DISCUSSION
De bevindingen suggereerden dat metforminegebruik bij patiënten met diabetes type 2 geassocieerd was met een significant lager risico op dementie, vooral wanneer het langer dan 2 jaar was gebruikt (tabel 2). De risicovermindering vertoonde een dosis-respons patroon en was consistent in gevoeligheidsanalyses (Tabel 3). Het lagere risico op dementie geassocieerd met metforminegebruik werd niet beïnvloed door het jaar van inschrijving (Tabel 4).
Hoewel de mechanismen van het verminderde risico op dementie geassocieerd met metforminegebruik niet volledig zijn onderzocht, zouden sommige biologische werkingen van metformine een dergelijk gunstig effect kunnen verklaren. Metformine remt gluconeogenese in de lever en verlaagt de bloedglucose door activering van de lever kinase B1 (LKB1)/AMPK-route door remming van het mitochondriale respiratoire-keten complex 1 . Studies suggereren dat activering van de AMPK-afhankelijke pathway in de hersenen neuroprotectieve effecten heeft. Insulineresistentie met verminderde insulinesignalering en verminderd glucosemetabolisme wordt waargenomen bij patiënten met dementie. Metformine verbetert de insulineresistentie door de expressie van de insulinereceptor te verhogen en de tyrosinekinaseactiviteit te verbeteren. Een proef met gerandomiseerde placebogecontroleerde cross-over toonde aan dat metformine meetbaar was in de cerebrospinale vloeistof met verbetering van de cognitieve functie . Verhoogde ontsteking en oxidatieve stress zijn kenmerkende pathofysiologische veranderingen in de hersenen van patiënten met dementie . Er zijn aanwijzingen dat metformine het cardiale en vasculaire systeem kan beschermen tegen oxidatieve stress en ontsteking via AMPK-afhankelijke en -onafhankelijke paden. In lijn met dergelijke bevindingen hebben dierstudies aangetoond dat behandeling met metformine de cognitieve functie bij ratten verbetert, met een significante vermindering van ontsteking en oxidatieve stress in de hersenen. Upregulatie van de mammalian target of rapamycin (mTOR) pathway is ook geïmpliceerd als een belangrijk pathologisch proces dat leidt tot de ziekte van Alzheimer. Metformine staat bekend om zijn remmende werking op mTOR via activering van LKB1/AMPK . Hoewel een vroege laboratoriumstudie suggereerde dat metformine de biogenese van amyloid-β in neuronale weefsels verhoogde, wat mogelijk schadelijk zou kunnen zijn voor neuronale cellen, toonde dezelfde studie aan dat metformine in combinatie met insuline de amyloid-β niveaus verminderde . Recentere studies suggereerden daarentegen dat metformine neuroprotectief was tegen amyloïd-β-geïnduceerde mitochondriale disfunctie in menselijke neuronale stamcellen via een AMPK-afhankelijk pad en dat metformine apoptose geïnduceerd door amyloïd-β verlichtte via onderdrukking van het c-Jun N-terminale proteïne kinases/mitogeen-geactiveerd proteïne kinase pad in cultuur hippocampale neuronen. AGE’s kunnen verantwoordelijk zijn voor dementie bij diabetespatiënten met een slechte glycemische controle. Metformine kan de vorming van AGE’s verminderen door de glycemische controle te verbeteren en bovendien is aangetoond dat metformine een averechts effect op AGE’s kan uitoefenen. Dysregulatie van het vetmetabolisme en dysbiose van de darmmicrobiota zijn ook genoemd als mogelijke verbanden tussen diabetes en dementie. Metformine kan insulineresistentie omkeren, de insulinesignalering verbeteren en lipidedysmetabolisme corrigeren. Recente studies suggereren ook dat metformine de samenstelling van de darmmicrobiota kan veranderen met een toename van Akkermansia-soorten die leidt tot verbetering van de insulineresistentie en vermindering van weefselontsteking . De United Kingdom Prospective Diabetes Study ondersteunde dat metformine een cardioprotectief effect zou kunnen hebben dat leidt tot minder atherosclerotische voorvallen bij obese patiënten met type 2 diabetes mellitus. Het is algemeen erkend dat atherosclerose een belangrijke rol speelt bij de ontwikkeling van vasculaire dementie. Daarom kan metformine ook het risico van dementie verminderen door zijn anti-atherogene werking op het vasculaire systeem. Alles bij elkaar genomen kan metformine zijn gunstige effect op dementie uitoefenen via ofwel vasculaire bescherming ofwel neuronale bescherming.
Het is interessant dat patiënten in het eerste tertiel van kortdurend metforminegebruik een significant hoger risico op dementie vertoonden in de gematchte cohortanalyse (tabel 2). Omdat obesitas een van de belangrijkste risicofactoren is voor een verhoogd risico op dementie en metformine sterk geïndiceerd is voor diabetespatiënten met obesitas, zou het verhoogde risico in het eerste tertiel kunnen zijn overgebracht van patiënten met obesitas die voor het eerst een metforminebehandeling kregen.
Farmaco-epidemiologische studies die klinische uitkomsten in verband met medicatie evalueren met behulp van administratieve databases, kunnen te lijden hebben onder methodologische beperkingen. Deze omvatten prevalente gebruikersvooringenomenheid, vooringenomenheid in de tijd en confounding door indicatie. In principe zijn deze potentiële beperkingen zorgvuldig aangepakt in de huidige studie.
Het probleem van prevalente gebruikersbias is vermeden door patiënten met nieuw gediagnosticeerde diabetes en nieuwe gebruikers van metformine in te schrijven. De potentiële effecten als gevolg van het gebruik van andere antidiabetica voordat metformine werd gestart, werden ook vermeden door alleen patiënten te includeren die ooit met metformine als eerste antidiabetica waren behandeld (figuur 1). Omdat het uitsluiten van deze patiënten een andere selectiebias zou kunnen introduceren, werden secundaire analyses uitgevoerd zonder deze patiënten uit te sluiten. De totale hazard ratio voor het niet-gematchte cohort was 0,508 (0,471-0,549), en de hazard ratio’s voor de respectieve tertielen van cumulatieve duur van metforminetherapie waren 0,894 (0,823-0,971), 0,511 (0,470-0,556) en 0,261 (0,239-0,285). Voor het gematchte cohort was de totale hazard ratio 0,661 (0,590-0,742) en de hazard ratio’s voor de respectieve tertielen waren 1,210 (1,037-1,411), 0,717 (0,610-0,842) en 0,312 (0,254-0,385). Daarom waren de resultaten van de studie robuust en zouden ze niet worden beïnvloed door de inclusie of exclusie van deze patiënten.
Onjuiste toewijzing van behandelingsstatus en follow-up tijd kan leiden tot onsterfelijke tijd bias door het opnemen van de zogenaamde onsterfelijke tijd (de follow-up periode gedurende welke de uitkomst niet kan plaatsvinden) in de berekening van de follow-up periode . In de huidige studie is het onwaarschijnlijk dat dubbelzinnige diagnoses van diabetes worden meegenomen door alleen diegenen in te schrijven die 2 of meer keer antidiabetica voorgeschreven hadden gekregen (figuur 1). De status van de behandeling was ook minder waarschijnlijk verkeerd geclassificeerd omdat de NHI een universeel gezondheidszorgsysteem is in Taiwan en alle informatie over recepten bewaard werd voor de hele periode sinds de invoering van de NHI. Daarom heeft de in de huidige studie gebruikte benadering verkeerde diagnoses van diabetes en verkeerde classificatie van de behandelingsstatus vermeden.
Daarnaast heeft de uitsluiting van patiënten met een follow-up periode van <180 dagen (figuur 1) de onjuiste toewijzing van follow-up tijd tijdens de initiële periode van “onsterfelijke tijd” vermeden. De onsterfelijke tijd tussen de diagnose van diabetes en het begin van het gebruik van antidiabetische geneesmiddelen werd in feite niet berekend in de persoonsjaren follow-up. Lévesque e.a. wezen op een andere potentiële bron van onsterfelijke tijd die kan worden ingevoerd tijdens de wachttijd tussen het voorschrijven en verstrekken van geneesmiddelen wanneer patiënten uit het ziekenhuis worden ontslagen. Het is vermeldenswaard dat dit in de huidige studie niet het geval zou zijn, omdat alle patiënten vanuit de poliklinieken werden ingeschreven. Zelfs als de patiënten in de ziekenhuizen werden opgenomen, zou deze onsterfelijke tijd zich niet voordoen in Taiwan omdat alle ontslagmedicijnen rechtstreeks van de ziekenhuizen kunnen worden verkregen wanneer de patiënten worden ontslagen.
Het is de moeite waard erop te wijzen dat onsterfelijke tijd zou kunnen worden ingevoerd wanneer de cumulatieve duur toeneemt omdat de patiënten lang genoeg geleefd moeten hebben zonder ontwikkeling van dementie tot het tijdstip van de cumulatieve duur. Lévesque et al. wezen erop dat er een “direct verband bestaat tussen de onsterfelijke duur en de grootte van de bias” . Daarom moet de grootte van de hazard ratio’s in het tweede en derde tertiel (tabel 2) voorzichtiger worden geïnterpreteerd en kon het dosis-respons effect in de huidige studie niet volledig worden opgehelderd.
Confounding door indicatie kon sterk worden verminderd door het aantonen van de gunstige effecten van metformine in zowel het niet-gematchte oorspronkelijke cohort als het PS-gematchte cohort (Tabel 2), door modellering met Cox regressie geïncorporeerd met IPTW (Tabel 2), en door het aantonen van een gebrek aan potentiële residuele confounding door het berekenen van de gestandaardiseerde verschillen en geen van de covariaten had een waarde >10% in het gematchte cohort (Tabel 1).
Kleine steekproefgroottes, prevalente bias bij de gebruiker, bias bij de onsterfelijke tijd, confounding door indicatie, gebrek aan dosis-respons analyse, en inadequate controlegroep zijn te zien in eerdere studies. De studie van Hsu et al. bijvoorbeeld, waarin het risico op dementie werd vergeleken in subgroepen van diabetespatiënten die alleen sulfonylureum, alleen metformine en sulfonylureum plus metformine gebruikten, met een groep diabetespatiënten die nooit antidiabetica gebruikten, bevatte mogelijk een ongeschikte controlegroep zonder gebruik van antidiabetica. Bovendien werden de bias van de prevalente gebruiker en de bias van de onsterfelijke tijd niet goed aangepakt. De studie van Cheng et al. omvatte zeer kleine aantallen nieuw beginnende diabetespatiënten die uitsluitend metformine (n=1033), sulfonylureas (n=796) of TZDs (n=28) hadden gebruikt en vergeleek gebruikers van sulfonylureas of TZDs met gebruikers van metformine. Deze studie heeft beperkingen wat betreft kleine steekproefgroottes, gebrek aan dosis-respons analyse en potentieel risico van vertekening door onervarenheid en verstoring door indicatie. Kuan et al. includeerden nieuw ontstane diabetespatiënten geïdentificeerd uit het cohort van de vrijgegeven LHID2000 database door het Bureau van NHI en definieerden gebruikers van metformine als elk gebruik van ten minste 90 dagen (n=4651) en niet-gebruikers als nooit gebruik van metformine (n=4651) tijdens het basisjaar 2000 . De LHID2000-databank werd gevormd door een cohort van 1 miljoen verzekerden die in het jaar 2000 tot de NHI zijn toegetreden en bevat geen personen die na het jaar 2000 zijn geboren of tot de NHI zijn toegetreden. Daarom was de contaminatie van het gebruik van andere antidiabetica voor gebruikers en niet-gebruikers van metformine op baseline onvermijdelijk tijdens de lange follow-up periode tot 31 december 2010. De gematchte case-controlstudie van Imfeld et al. omvatte 7086 incidente gevallen van de ziekte van Alzheimer gediagnosticeerd tussen 1998 en 2008 en een vergelijkbaar aantal controles zonder dementie en gematcht op leeftijd, geslacht, huisartsenpraktijk, kalendertijd en jaren van voorgeschiedenis in de UK General Practice Research Database . Vanwege de cross-sectionele aard van het case-control design konden alleen odds ratio’s worden geschat, en het was niet mogelijk om het potentiële risico van prevalente gebruikersbias, immortal time bias en confounding door indicatie in deze studie volledig uit te sluiten omdat deze niet goed waren onderzocht. De Singaporese studie van Ng et al. die een verbetering van de cognitieve functie bij gebruikers van metformine aantoonde, en de Australische klinische studie die een significant hoger risico op dementie in verband met metforminegebruik aantoonde, waren geen op een populatie gebaseerde studies. Bovendien werd in beide studies gebruik gemaakt van zeer kleine steekproeven en werd de cognitieve functie geëvalueerd in plaats van het risico op dementie. In vergelijking met eerdere studies heeft de huidige studie de gecombineerde kracht van het includeren van grote steekproeven van metforminegebruikers en patiënten met dementie, het aanpakken van de meeste methodologische beperkingen die geassocieerd worden met farmaco-epidemiologische studies en het onderzoeken van het potentiële effect van dosis-respons in een follow-up ontwerp. Bijkomende verdiensten van de studie zijn het gebruik van een landelijke databank die >99% van de bevolking bestrijkt. Daarom kunnen de bevindingen gemakkelijk worden gegeneraliseerd naar de gehele bevolking. Het gebruik van de medische dossiers verminderde de potentiële biases gerelateerd aan zelfrapportage aanzienlijk. Opsporingsbias te wijten aan verschillende socio-economische status was minder waarschijnlijk omdat de kostendeling voor geneesmiddelen laag is in de NHI van Taiwan en die altijd kan worden kwijtgescholden voor patiënten met bepaalde voorwaarden zoals gezinnen met een laag inkomen, veteranen of patiënten die een nieuw voorschrift krijgen voor een chronische ziekte.
De beperkingen van de studie kunnen een gebrek aan biochemische gegevens omvatten en een gebrek aan meetgegevens van sommige confounders zoals antropometrische factoren, roken, alcohol drinken, levensstijl, voedingsstatus, voedingspatroon, familiegeschiedenis en genetische parameters (zoals Apo E4 genotype). Bovendien beschikten we niet over de gegevens van AGEs voor analyses.
Samenvattend ondersteunt de huidige studie een gunstig effect van metformine op de preventie van dementie bij type 2 diabetespatiënten. De bevindingen geven aanleiding tot het uitvoeren van klinische trials om een dergelijk effect aan te tonen. Gezien het feit dat metformine veilig en goedkoop is en geen hypoglykemie zou veroorzaken wanneer het als monotherapie wordt gebruikt, is het nut ervan voor de preventie van dementie bij zowel diabetespatiënten als niet-diabetespatiënten het waard om grondig te worden onderzocht.