PMC

Coeliakie (CD) is een chronische auto-immuun darmziekte veroorzaakt door intolerantie voor gluten . De ziekte wordt gekenmerkt door een immuungemedieerde enteropathie, die gepaard gaat met maldigestie en malabsorptie van de meeste voedingsstoffen en vitaminen. De klinische presentaties van CD verschillen afhankelijk van de leeftijd van de patiënten. Kinderen jonger dan 2-3 jaar lijden in de meeste gevallen aan klassieke CD, terwijl oudere kinderen en volwassenen zich meestal presenteren met atypische vormen. Tot voor kort werd de definitieve diagnose van CD vastgesteld op basis van een dunne-darmbiopsie; in 2012 heeft de European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition (ESPGHAN) echter hun diagnostische richtlijnen voor CD bij kinderen herzien. Volgens de nieuwe aanbevelingen (tabel I) is de aanwezigheid van IgA anti-intestinale transglutaminase 2-antilichamen (TGA-IgA) de meest gevoelige serologische marker, en moet detectie van die specifieke antilichamen samen met bepaling van totaal IgA de eerste tests zijn wanneer CD wordt vermoed bij symptomatische kinderen.

Volgens de nieuwe aanbevelingen, is de diagnose CD zonder biopsie in bepaalde gevallen toegestaan. Een dergelijke diagnostische benadering betreft patiënten die zich presenteren met klinische CD-symptomen en strikt voldoen aan de volgende criteria: 1) TGA-IgA zijn sterk verhoogd (meer dan 10 maal de bovengrens van de normaalwaarden), 2) de positiviteit van antilichamen wordt geverifieerd door IgA anti-endomysial antilichamen (EMA) uit een bloedmonster dat apart van de initiële test is genomen, 3) positieve HLA-DQ2 of/en -DQ8 haplotypen worden bevestigd door genetische tests, en 4) de reactie op een glutenvrij dieet wordt waargenomen. Niettemin wordt in andere gevallen nog steeds de voorkeur gegeven aan histologische evaluatie van duodenale specimens met gebruikmaking van de gemodificeerde Marsh-Oberhuber classificatie, met inbegrip van patiënten met IgA-deficiëntie, bij wie alleen antilichamen van de IgG-klasse aanwezig zijn.

De histologische criteria omvatten het aantal intra-epitheliale lymfocyten (IEL) per 100 enterocyten in de dunne darm, de aanwezigheid van cryptehyperplasie en/of vlokvormige atrofie. Een verhoogd aantal IEL wordt beschouwd als het belangrijkste histologische kenmerk dat wijst op CD omdat atrofie van dunne darmslijmvlies met afwezigheid van normale darmvlokken kan voorkomen bij vele entiteiten zoals microvillus inclusion disease, auto-immune enteropathie, intolerantie voor voedsel (bv. koemelk, eieren of soja), en eosinofiele gastro-enteritis. Voorheen werd de diagnose CD gesteld op basis van de aanwezigheid van afgeplatte darmvlokken (graad 3 volgens de Marsh-Oberhuber schaal). De nieuwe criteria gaan ervan uit dat verkorte darmvlokken (graad 2) volstaan om CD te herkennen, en dat de ziekte moet worden vermoed bij symptomatische patiënten met een sterk verhoogd aantal IEL (> 30 per 100 enterocyten) . De nieuwe diagnostische criteria benadrukken het belang van TGA-IgA-bepaling met een ondersteunende rol van EMA. Niettemin zijn de huidige aanbevelingen niet altijd ingevoerd, wat kan leiden tot moeilijkheden tijdens het diagnostische proces.

Wij rapporteren een geval van een uitdagende diagnose van CD bij een adolescent meisje, bij wie EMA-onderzoek werd gedaan als de eerste serologische test.

Een 14-jarig meisje werd opgenomen in het regionale ziekenhuis vanwege chronische diarree die 5 weken aanhield. Het lichamelijk onderzoek bij opname toonde geen afwijkingen, afgezien van slecht ontwikkeld subcutaan weefsel – zowel de lichaamsmassa als de lengte op het 3e percentiel. De laboratoriumtesten toonden leucocytose en eosinofilie met een verhoogd IgE niveau. Om CD uit te sluiten, werden EMA’s gedaan, en deze waren negatief. De echografie toonde geen afwijkingen. Negatieve ontlastingkweken sloten gastro-intestinale infecties uit. Rekening houdend met de bovenstaande laboratoriumresultaten, werd een colonoscopie zonder gastroduodenoscopie uitgevoerd. Histologisch onderzoek toonde een chronische ontsteking in de dikke darm met polymorfe infiltraten, waarin eosinofielen overheersten. Het meisje, met een initiële ontslagdiagnose van colitis ulcerosa (UC), kreeg mesalazine en werd doorverwezen naar de afdeling Gastroenterologie, Hepatologie en Voedingsstoornissen van het Children’s Memorial Health Institute (CMHI) in Warschau om de diagnostische workup uit te breiden. Eerst werden volledige serologische tests volgens de ESPGHAN-richtlijnen voor de diagnose van CD uitgevoerd (TGA-IgA, totaal IgA, en EMA, die eerder negatief waren). Totaal IgA binnen de normale grenzen, verhoogd TGA-IgA (22 U/ml; normaal bereik tot 10 U/ml), en licht positief EMA in titer 1:5, maar negatief in titer 1:10, werden gevonden. Zowel gastroduodenoscopie als colonoscopie werden verricht. Histologisch onderzoek bracht pathologische veranderingen aan het licht die beperkt bleven tot de twaalfvingerige darm. Hoewel de darmvlokken normaal gevormd waren en er geen ontsteking was (figuur 1 A), was het aantal IEL verhoogd, variërend van 30 tot 50 lymfocyten per 100 enterocyten (figuur 1 B). Aldus werden de histologische veranderingen geclassificeerd als graad 1 volgens de gewijzigde Marsh-Oberhuber classificatie. Er waren geen afwijkingen in de dikke darm; daarom werd de diagnose UC uitgesloten en werd de behandeling met mesalazine gestaakt. Het gewone gluten-volle dieet werd bevolen, en 6 maanden later werd het meisje opnieuw opgenomen in het CMHI voor het uitvoeren van een controle-gastroduodenoscopie. Deze keer waren de histopathologische kenmerken expliciet indicatief voor CD en geclassificeerd als graad 3 C volgens de Marsh-Oberhuber classificatie. Zowel in de duodenale bol als in andere delen van het duodenum werden afgeplatte villi met significant verhoogd aantal IEL (50 lymfocyten per 100 enterocyten) en matige polymorfe infiltraten in de lamina propria waargenomen (figuur 2). Herhaalde serologische tests toonden een verhoogd niveau van TGA-IgA (16 U/ml) en negatief EMA in titer 1: 5. Uiteindelijk werd CD herkend. Een glutenvrij dieet en een follow-up bezoek aan de polikliniek gastro-enterologie werden bevolen. Momenteel gaat het goed met het meisje, de diarree is gestopt en haar voedingstoestand is verbeterd.

Wij rapporteren een geval van een 14-jarig adolescent meisje als voorbeeld van een inadequate benadering van de diagnostiek van CD. Hoewel de nieuwe ESPGHAN-richtlijnen twee jaar geleden werden opgesteld, bestaan er nog steeds problemen met de toepassing ervan. Onze patiënte werd opgenomen in het regionale ziekenhuis wegens chronische diarree, waar, om CD uit te sluiten, alleen EMA testen werden uitgevoerd. Als gevolg van negatieve serologische resultaten en verdenking van UC, werd alleen een colonoscopie uitgevoerd. In ons Instituut toonde een volledige serologische screening positieve TGA-IgA en negatieve EMA in titer 1:10 (wij weten niet welke EMA titer werd toegepast in het regionale ziekenhuis, maar vaak is de commercieel aanvaarde serumverdunning 1:10). Vele studies bevestigen dat TGA- IgA een hogere gevoeligheid heeft dan EMA. Bovendien zijn TGA-immunoassays gemakkelijker uit te voeren, minder subjectief, en beter te automatiseren dan EMA-immunoassays. Bijgevolg zullen anti-TGA-tests eerder worden aangeboden als eerstelijns screeningstests bij de evaluatie van CD, niet alleen bij pediatrische patiënten, maar ook bij volwassenen . Momenteel mag EMA alleen in geselecteerde gevallen worden gebruikt, wanneer de diagnose CD kan worden gesteld zonder biopsie van de dunne darm, d.w.z. bij kinderen en adolescenten met symptomen die op CD wijzen en met een hoge TGA-IgA-concentratie > 10 maal de bovennormale grens . In deze situatie moet de positieve antilichaamconcentratie worden geverifieerd door EMA van een bloedmonster dat bij een andere gelegenheid dan de oorspronkelijke test is genomen om vals-positieve serologieresultaten als gevolg van verkeerd gelabelde bloedmonsters of andere technische fouten te vermijden. Wanneer de diagnose CD moet worden gesteld zonder histologische analyse van duodenale specimens, moet bovendien moleculair onderzoek van HLA worden verricht om HLA-DQ2 en/of HLA-DQ8 haplotypen te bevestigen. Onze waarnemingen hebben uitgewezen dat in ongeveer 20-30% van de gevallen CD kan worden herkend zonder biopsie. Bovendien is de diagnose de laatste 2 jaar in ons Instituut bij steeds meer kinderen op deze wijze vastgesteld. In het beschreven meisje was echter een biopsie van de dunne darm noodzakelijk. De monsters van de twaalfvingerige darm, verkregen bij de eerste biopsie, toonden slechts een verhoogd aantal IEL, beperkt tot de twaalfvingerige darm. Aldus kon bij patiënte alleen de diagnose van het zogenaamde potentiële type CD (positieve specifieke coeliakie-antilichamen en graad 1 volgens de schaal van Marsh-Oberhuber) worden gesteld, maar tot dusver zijn er geen duidelijke aanbevelingen of in dergelijke gevallen een glutenvrij dieet moet worden ingevoerd. Aangezien onze patiënte reeds was behandeld met ontstekingsremmende medicatie wegens verdenking van colitis, en om het effect van een gewoon, glutenvrij dieet op de histologische kenmerken van het duodenum na te gaan, werd de endoscopie met biopsie 6 maanden later herhaald. Deze keer bevestigden de histologische veranderingen uiteindelijk de diagnose CD. Het is noodzakelijk te onderstrepen dat de histologische kenmerken bij CD fragmentarisch zijn en zich dynamisch ontwikkelen, afhankelijk van hetzij de dosis ingenomen gluten, hetzij de duur van de blootstelling aan gluten. Bovendien komen ze bij sommige patiënten alleen voor in de twaalfvingerige darm. Daarom moeten tijdens de bovenste endoscopie bij voorkeur weefselmonsters worden genomen van de bol (ten minste één monster) en van het tweede of derde deel van de twaalfvingerige darm (tezamen ten minste vier monsters). Ons geval toont aan dat de aanwezigheid van specifiek TGA vooraf kan gaan aan typische histologische veranderingen in de dunne darm, en dat de slijmvliesafwijkingen zich na verloop van tijd ontwikkelen wanneer een normaal-gluten dieet wordt toegepast. Bijgevolg moet bij patiënten met positieve specifieke TGA-IgA antilichamen en een gebrek aan specifieke histologische veranderingen, een vervolgbiopsie worden gedaan. Hoewel bij onze patiënt geen HLA-onderzoek werd verricht, zou bij dergelijke atypische patiënten toch een moleculaire test kunnen worden uitgevoerd, gezien de grote negatief voorspellende waarde daarvan (ongeveer 99% van de patiënten heeft een HLA-DQ2 en/of HLA-DQ8 haplotype). Interessant is dat de specimens genomen tijdens de tweede colonoscopie normale histologische kenmerken vertoonden, terwijl chronische ontsteking met polymorfe en eosinofiele infiltraten was aangetroffen in de dikke darm toen de colonoscopie was gedaan in het regionale ziekenhuis. Het is moeilijk dit fenomeen te verklaren. De hypothese dat het begin van CD werd geïnitieerd door inflammatoire/allergische reacties op andere antigenen dan gluten kan echter niet worden uitgesloten. Hoewel gluten de belangrijkste externe oorzaak van CD zijn, verklaart de inname ervan niet volledig de pathogenese van de ziekte. De ziekte kan zich op elk moment van het leven ontwikkelen, ongeacht de voeding – al dan niet met glutenproteïnen. Lahdenperä et al. hebben aangetoond dat een glutenvrij dieet, dat de mucosale laesies verbetert, de verhoogde activering van pro-inflammatoire mediatoren van CD niet corrigeert. Daarom wordt aangenomen dat andere omgevingsfactoren een rol spelen bij de initiatie en progressie van pathologische processen bij CD. Tenslotte moet worden onderstreept dat de hele familie van een persoon met CD onder medisch toezicht moet staan, omdat zij in een risicogroep voor de ontwikkeling van de ziekte vallen. Onze voorlopige studies toonden aan dat ongeveer 6% van de eerstegraads verwanten van CD-patiënten ongediagnosticeerde CD hebben. Helaas wordt CD screening voor naaste verwanten van een patiënt niet gedekt door de Poolse ziekteverzekering.

TGA-IgA antilichamen zijn gevoelige en specifieke markers van CD, en volgens ESPGHAN richtlijnen moet TGA-IgA worden opgespoord als de eerste serologische test wanneer CD wordt vermoed bij symptomatische patiënten met normale IgA niveaus.