Discussie
In deze studie wilden we de prevalentie van IF op hersen-MRI beschrijven bij gezonde deelnemers tussen 45 en 75 jaar uit een bevolkingsonderzoek, waarvan de meesten eerstegraads nakomelingen waren van patiënten met de ziekte van Alzheimer. De gevonden IF werden geclassificeerd op basis van hun MRI karakteristieken alleen en werden niet bevestigd door verdere studies. IF werden aangetroffen bij 27,0% van de deelnemers, wat vergelijkbaar is met studies met oudere deelnemers7 en hoger is dan de prevalentie die gewoonlijk gerapporteerd wordt in de meeste eerdere studies met vergelijkbare populaties.8 Niettemin melden sommige andere papers veel hogere prevalentiecijfers.9 Deze discrepanties kunnen grotendeels worden verklaard door de criteria voor het definiëren van een IF, technische kenmerken (type en kwaliteit van de MRI-sequenties en de training van de scanlezer)13,28-30 en de kenmerken van de geïncludeerde deelnemers (aanwezigheid van comorbiditeiten, selectie voor screening en etniciteit).28,29 In een retrospectieve studie met 1000 asymptomatische vrijwilligers werd bijvoorbeeld bij slechts 18% van hen een IF vastgesteld.7 In vergelijking met onze studie was het leeftijdsbereik van hun populatie (3-83 jaar) breder, met inbegrip van zeer jonge deelnemers die minder vatbaar zijn voor de aanwezige parenchymatrofie of vasculaire pathologie.
Over het geheel genomen vonden we een positieve correlatie tussen de prevalentie van IF en toenemende leeftijd, terwijl er geen seksespecifieke verschillen significant bleken. Naast de leeftijd van de deelnemers was de resolutie van de MRI’s die in eerdere studies werden gebruikt over het algemeen slechter, waardoor zij minder goed in staat waren microbloedingen of kleine cavernomen te detecteren. In het algemeen wordt een hogere prevalentie van IF gerapporteerd in studies waarin ten minste één hoge-resolutie sequentie wordt gebruikt.8,9,13,30-33 Een T2-gewogen GRE vergemakkelijkt de opsporing van bloedingen, microbloedingen in de hersenen en verkalkingen.34 Een T2-gewogen sequentie is vooral gevoelig voor het opsporen van infratentoriale hersenpathologie; daarentegen is FLAIR gewijd aan het opsporen van kleine vaataandoeningen.34 Anderzijds hebben wij geen gebruik gemaakt van contrastverrijkte MRI. De afwezigheid van contrast zou sommige kleine laesies onopgemerkt laten,6 en de prevalentie van IF onderschatten.13
Verschillen in de definitie van IF dragen ook bij tot de variatie in de gerapporteerde IF-prevalentie tussen eerdere studies in de literatuur. In de meeste van hen,8,13,28-30 was de classificatie van IF gebaseerd op eerdere richtlijnen,28 bestaande uit drie categorieën op basis van hun klinische relevantie. In ons geval kozen we ervoor om elke ontdekte structurele bevinding te categoriseren als een IF, ongeacht de klinische relevantie ervan. In dit opzicht hebben andere studies WMH niet opgenomen als een IF,13,28,29 die werden gerapporteerd als leeftijdsgerelateerde veranderingen. Wij beschouwden WMH met een Fazekas score ≥2 echter als IF, omdat ze door andere auteurs beschouwd worden als secundair aan kleine vaten pathologie.25-27,35 WMH hebben belangrijke klinische en risicofactor associaties, wat onderstreept dat ze niet genegeerd mogen worden als onvermijdelijke ‘stille’ gevolgen van de fysiologische veroudering van de hersenen.36 In onze studie vertoonde 7,8% van de deelnemers relevante WMH (Fazekas score ≥2) en hun prevalentie nam significant toe met het vorderen van de leeftijd. Deze resultaten bevestigen eerdere bevindingen waarbij een 10-voudige toename van de prevalentie van WMH werd gevonden bij deelnemers ouder dan 55 jaar, vooral bij degenen met risicofactoren voor kleine vaatziekten zoals hypertensie en diabetes.3 ,11 ,13 Niettemin is de prevalentie van WMH in onze studie lager dan in andere studies waarin IF bij gezonde personen werd geëvalueerd, waarschijnlijk omdat die oudere deelnemers includeerden.7 ,9 ,10 ,37
Asymptomatische lacunaire infarcten worden vaak gerapporteerd in beeldvormingsstudies bij oudere asymptomatische personen.34 Onze resultaten komen overeen met eerdere studies die rapporteerden dat lacunes veel voorkomen IF in de hersenen van personen in de 60, en dat zowel hun prevalentie als hun grootte toenam met de leeftijd.9 ,38 ,39
Wat betreft het verlies van hersenvolume, 7,0% van de deelnemers aan onze studie presenteerden zich met een verlies van hersenvolume dat groter was dan verwacht op grond van de leeftijd en de prevalentie nam significant toe met toenemende leeftijd. Eén studie met oudere deelnemers (73 jaar) toonde een iets hogere prevalentie van hersenvolumeverlies (18%) dan de onze.7 In dit verband moet worden opgemerkt dat de inclusiecriteria voor onze studie zeer strikt waren wat betreft de definitie van normale cognitie. Daarom kunnen deelnemers met subklinische cognitieve stoornissen zijn uitgesloten van de studie, wat resulteert in een lagere prevalentie van corticale atrofiëen. Over het algemeen wordt verlies van hersenvolume niet beschouwd als een IF, omdat het relatief normaal is bij ouderen.3,28,30 Wij beschouwden degenen met een groter verlies van hersenvolume dan verwacht op grond van leeftijd echter wel als een IF, omdat hun manifestatie de aanwezigheid van subklinische pathologie kan weerspiegelen. Het is immers bekend dat de snelheid van progressie van globale en regionale hersenatrofie geassocieerd is met toekomstige cognitieve achteruitgang en conversie naar dementie.40-42 Onverwacht vertoonden individuen zonder een familiegeschiedenis van AD een grotere prevalentie van abnormale hersenatrofie voor hun leeftijd. Dit verschil werd echter veroorzaakt door atrofiëen in de frontale kwab, en kan daarom niet worden toegeschreven aan vroege AD pathologie. In regio’s waarvan bekend is dat ze door AD worden aangetast, zoals de temporale en pariëtale cortex, werden geen verschillen in atrofiëring gevonden tussen deelnemers met en zonder een bekende geschiedenis van AD.
Wat betreft de geslachtsspecifieke verdeling van IF, werden statistisch significante verschillen tussen de geslachten gevonden in de prevalentie van verlies van hersenvolume die vaker voorkwam bij mannen, en neoplasieën die vaker voorkwamen bij vrouwen. Binnen deze laatste groep, en vergelijkbaar met eerdere werken,3 ,7-9 ,13 ,28 waren meningeomen de meest voorkomende neoplastische hersenbevinding (1,7%). De incidentie van meningeomen is ongeveer driemaal hoger bij vrouwen, met het grootste verschil tussen de leeftijd van 30 en 59 jaar.43 In onze studie kan de hogere prevalentie van meningeomen dan in een eerder gerapporteerde studie (0,9% in ref. 13) worden toegeschreven aan het gebruik van MRI’s met een hogere ruimtelijke resolutie. Asymptomatische meningiomen vereisen een nauwgezette klinische en radiologische follow-up om snel uitbreidende tumoren uit te sluiten.43
Onze steekproef werd geselecteerd door middel van een zeer nauwkeurig screeningsproces om ervoor te zorgen dat de geïncludeerde deelnemers klinisch en cognitief normaal waren. Niettemin, hoewel Chiari malformaties een exclusiecriterium vormden, vonden wij zes deelnemers die niet wisten dat zij deze bezaten. Een ander sterk punt van onze studie, dat kan leiden tot een hogere gerapporteerde prevalentie, is dat het MRI-protocol uniform was voor alle deelnemers en dat MRI-sequenties met hoge resolutie werden gebruikt. Bovendien werden alle beelden beoordeeld door dezelfde neuroradioloog, waardoor de homogeniteit van de lezingen en verslagen werd gemaximaliseerd. De ervaring van de lezer is immers een andere factor die een invloed heeft op de detectie van IF.13 ,29-34 ,44-46
De strikte rekruteringscriteria in de ALFA studie kunnen aan de basis liggen van de belangrijkste beperking van deze studie, in die zin dat de hier gerapporteerde resultaten misschien niet de prevalentie van IF in de algemene bevolking weergeven. Een groter percentage van onze vrijwilligers waren eerstegraads afstammelingen van patiënten met AD dan wat zou worden verwacht van de algemene bevolking. Daarom moeten onze prevalentieschattingen niet vanuit een epidemiologisch perspectief worden beschouwd, maar zijn ze van belang voor de opzet van AD-preventietrials. Een andere beperking is de operationalisering van de familieanamnese als verrijkingscriterium voor deze trials. Idealiter zou de familiegeschiedenis moeten worden ondersteund door klinische dossiers die moeilijk toegankelijk kunnen zijn. In ons cohort werd 53% van de gevallen met een positieve familieanamnese gestaafd door bevestigde medische dossiers. Bovendien is er een zekere willekeur bij het vaststellen van een afkapwaarde in de leeftijd van het begin van de AD in het indexgeval om een positieve familieanamnese te bepalen en de keuze van verschillende drempelwaarden kan de waargenomen prevalentieschattingen beïnvloeden. In het ALFA cohort is deze drempelwaarde vastgesteld op <75 jaar, gebaseerd op eerdere literatuur die stelt dat de leeftijd van het begin van de AD in het indexgeval beperkt moet worden omdat dementie die op zeer hoge leeftijd optreedt minder waarschijnlijk een sterke genetische component heeft.47,48 Deze grens van 75 jaar is gebruikt door ons en andere studies die meerdere vatbaarheidsloci combineren tot een globale genetische risicoscore om de voorspelling van individuen die het risico lopen AD te krijgen te verbeteren.49
Er is nog steeds een open debat over de bekendmaking van IF aan deelnemers die deelnemen aan beeldvormingsstudies, aangezien er nog steeds een gebrek aan bewijs is waarop de praktijk kan worden gebaseerd wat betreft de afweging van schade versus voordeel bij het vertellen van onderzoeksdeelnemers over bevindingen.5 In de bestaande literatuur is de bereidheid van deelnemers in medische en niet-medische settings om te worden geïnformeerd geëvalueerd. In dit verband verklaarde 90% van de 105 in 2005 in de VS ondervraagde deelnemers aan een onderzoek dat zij over elke IF wilden worden geïnformeerd, en 60% van hen gaf er de voorkeur aan dat dit door een arts van het onderzoeksteam werd gedaan.50 In elk geval is verder onderzoek nodig om de klinische en ethische implicaties van IF en de bekendmaking ervan beter te begrijpen, zodat een op bewijsmateriaal gebaseerd beleid voor het beheer ervan kan worden ontwikkeld. In onze studie werden de vrijwilligers geïnformeerd over ons beleid om niet-klinisch relevante bevindingen openbaar te maken en zij stemden daarmee in door het informed consent formulier van de studie te ondertekenen. Alle deelnemers ontvingen een radiologisch verslag van hun MRI (niet alleen die met een bevinding (klinisch relevant of niet), maar ook die met helemaal geen bevindingen). Een opgeleide arts legde de bevindingen aan de deelnemers uit om duidelijke informatie te geven over de klinische relevantie of het gebrek daaraan. Klinisch relevante bevindingen werden doorverwezen voor specialistische follow-up. Niet-klinisch relevante bevindingen werden ook gerapporteerd en vrijwilligers werden geholpen door een hulplijn als ze verdere vragen hadden of extra verduidelijking nodig hadden. Hoewel we de psychologische impact van het melden van niet-klinisch relevante bevindingen niet hebben gemeten, is het vermeldenswaard dat van de 65 gevallen geen van hen ooit gebruik heeft gemaakt van deze hulplijn. In het algemeen hebben we geen enkel geval waargenomen waarin de bekendmaking ongemak veroorzaakte: de deelnemers erkenden de informatie en ervoeren de feedback als positief. Toch zou het interessant zijn om de psychologische impact van het kennen van deze bevindingen op de levenskwaliteit van deze deelnemers te onderzoeken.
Concluderend beschrijven we hier dat hersen-MRI’s van gezonde deelnemers van middelbare leeftijd een relatief hoge prevalentie van IF (27,0%) laten zien, zelfs na uitsluiting van personen met subtiele cognitieve veranderingen. Over het geheel genomen werd een positieve correlatie gevonden tussen de prevalentie van IF en toenemende leeftijd en, binnen specifieke IF categorieën, namen relevante WMH, lacunes en hersenvolume verlies prevalentie significant toe met de leeftijd. Gezamenlijk werden er geen significante verschillen tussen de geslachten gevonden in de algemene prevalentie van IF. Echter, verlies van hersenvolume kwam vaker voor bij mannen en neoplasieën kwamen vaker voor bij vrouwen.
De belangrijkste beperking van deze studie zijn de bijzondere rekruteringscriteria in het ALFA project, wat tegen generalisatie van onze gegevens in de algemene bevolking pleit. Bovendien kan de moeilijkheid om een afkapwaarde vast te stellen voor de leeftijd van het begin van de ziekte bij het indexgeval van invloed zijn op de vraag of IF vaker voorkomt bij eerstegraads verwanten van patiënten met de ziekte van Alzheimer. Niettemin is het vermeldenswaard dat de meeste van onze deelnemers eerstegraads afstammelingen zijn van patiënten met AD, en daarom zijn de hier gepresenteerde resultaten van bijzonder belang voor nieuwe beeldvormingsstudies in het kader van AD-preventie bij cognitief gezonde deelnemers van middelbare leeftijd.