討論
本研究では、人口ベースの研究の45歳から75歳の健康な参加者、ほとんどがAD患者第一度子孫における脳MRIからのIFの有病を述べることを目的としている。 発見されたIFはMRIの特徴のみに基づいて分類され、さらなる研究によって確認されることはなかった。 IFは27.0％に認められ、これは高齢者を対象とした研究7と同様であり、類似の集団を対象とした過去の研究で一般的に報告されている有病率よりも高い8。しかしながら、他のいくつかの論文では、もっと高い有病率が報告されている9。 これらの相違は、IFを構成するものを定義する基準、技術的特徴（MRIシーケンスの種類と質、スキャンリーダーの訓練）13 ,28-30 及び対象となる被験者の特徴（併存疾患の有無、スクリーニングの選択、民族性）28 ,29 によってほとんど説明できる。例えば、1000人の無症状ボランティアを含む後ろ向き研究では、18％のみが IFを示した。 8361>
全体として、我々は、IFの有病率と年齢の増加との間に正の相関を見いだしたが、性差は有意に現われなかった。 参加者の年齢に加えて，先行研究で使用されたMRIの解像度は一般的に悪く，そのため微小出血や小さな海綿腫を検出する能力は低下していた。 一般に、少なくとも1つの高解像度シーケンスを用いた研究において、より高いIFの有病率が報告されている。8 ,9 ,13 ,30-33 T2強調GREは、出血、脳微小出血、石灰化の検出を容易にする34。 造影剤を使用しないため、小さな病変が発見されず、IFの有病率が過小評価されると考えられている13
IFの定義の違いも、文献上の先行研究間で報告されたIF有病率のばらつきの原因となっている。 ほとんどの研究において、IFの分類は、臨床的関連性の機能として3つのカテゴリーからなる過去のガイドライン28に基づいたものであった。 我々の場合、発見された構造的所見は臨床的意義に関係なく、すべてIFと分類することにした。 この点に関して、他の研究では、加齢に伴う変化として報告されたWMHをIFに含めなかった13 ,28 ,29 がある。 しかし、Fazekasスコア≧2のWMHは、他の著者によって小血管の病理に続発するとみなされているため、我々はIFとみなした25-27 ,35 WMHは、重要な臨床および危険因子と関連があり、脳の生理的加齢による不可避の「沈黙の」結果として無視できないことを強調している36。 これらの結果は、55歳以上の高齢者、特に高血圧や糖尿病のような小血管疾患の危険因子を持つ高齢者において、WMHの有病率が10倍増加した過去の知見を確認するものである3 ,11 ,13 とはいえ、我々の研究におけるWMHの有病率は、健康人を対象としたIFを評価した他の研究より低く、それらは高齢者を対象としていたことが最も考えられる7 ,9 ,10 ,37＜8361＞
脳容積損失に関しては、我々の研究参加者の7.0％が年齢によって予想されるよりも大きな脳容積損失を呈し、その有病率は年齢の増加とともに有意に増加した。 高齢者（73歳）を対象としたある研究では，脳容積減少の有病率は我々の研究よりもわずかに高かった（18％）7。この点に関して，我々の研究の対象基準は，正常認知の定義において非常に厳格であることに留意する必要がある。 そのため、潜在的な認知機能障害を持つ参加者は研究から除外され、その結果、皮質萎縮の有病率が低くなった可能性がある。 一般に、脳容積減少は高齢者では比較的正常であるため、IFとはみなされない。3 ,28 ,30 しかし、年齢によって予想される脳容積減少よりも大きい脳容積減少を示す者は、その症状が潜在的病理の存在を反映していると考えられるため、IFと見なした。 実際、全脳萎縮や局所脳萎縮の進行速度は、将来の認知機能低下や認知症への転換と関連することが知られている40-42。予想外に、ADの家族歴のない人は、年齢に対してより多くの異常脳萎縮の有病率を示した。 しかし、この差は前頭葉の萎縮に起因するものであり、ADの初期病理に起因するものではありません。 8361>
IFの性別分布に関しては、男性に多い脳体積減少の有病率と女性に多い新生物の有病率に統計的に有意な男女間の差が認められた。 後者では、過去の研究結果と同様に、3 ,7-9 ,13 ,28 の髄膜腫が最も一般的な脳腫瘍性所見であった（1.7％）。 髄膜腫の発生率は女性で約3倍高く、30～59歳の間で最も大きな差が観察されると報告されている43。我々の研究では、以前に報告された研究（文献13の0.9％）よりも高い髄膜腫の有病率は、高い空間分解能のMRIの使用に起因すると考えられる。 無症状の髄膜腫は、急速に拡大する腫瘍を除外するために、綿密な臨床的および放射線学的フォローアップが必要である43
我々のサンプルは、参加者が臨床的にも認知的にも正常であることを確実にするために非常に正確なスクリーニングプロセスを通じて選択された。 それにもかかわらず、キアリ奇形が除外基準となっているにもかかわらず、キアリ奇形を保有していることに気づいていない参加者が6名見つかった。 本研究のもう一つの長所は、有病率がより高く報告されていることにつながるかもしれないが、MRIプロトコルがすべての参加者に対して統一されており、高解像度MRIシーケンスが使用されていることである。 さらに、すべての画像は同じ神経放射線科医によってレビューされたため、読影と報告の均質性が最大化された。 実際、読影医の経験もIFの検出に影響を与える要因の一つである。13 ,29-34 ,44-46
ALFA研究における厳しい採用基準が、ここで報告した結果が一般集団におけるIFの有病率を反映していない可能性があるという、本研究の主な制限の背景にあるかもしれない。 本研究のボランティアのうち，AD患者の第一度近親者の子孫は，一般集団から予想されるよりも高い割合であった。 したがって、この有病率の推定値は、疫学的な観点から評価されるべきではなく、ADの予防試験のデザインに役立つものである。 もう一つの限界は、これらの試験の充実した基準として家族歴の状態を運用したことである。 理想的には、家族歴は、入手が困難である可能性のある臨床記録によって裏付けられている必要がある。 我々のコホートでは、家族歴が陽性であった症例の53％が、確認された医療記録によって裏付けられていた。 その上、家族歴陽性の状態を判断するために、指標となる症例のAD発症年齢でカットオフ値を設定することには一定の恣意性があり、異なる閾値を選択すると、観察された有病率推定値に影響を与える可能性がある。 ALFAコホートでは、この閾値を＜3841＞75歳に固定した。これは、超高齢で発症する認知症は強い遺伝的要素を持つ可能性が低いため、指標となる症例のAD発症年齢を制限する必要があるとする過去の文献に基づいている47 ,48 この75歳の制限は、AD発症リスクのある個人の予測を改善するために複数の感受性遺伝子座を組み合わせてグローバル遺伝子リスクスコアとした我々や他の研究によって用いられてきた49。
結論として、我々は健康な中年者の脳MRIで、微妙な認知機能変化を持つ人を除いても、比較的高いIFの有病率（27.0％）を示すことを報告する。 全体として，IFの有病率と年齢上昇の間に正の相関が認められ，特定のIFカテゴリー内では，関連するWMH，ラクーン，脳容積減少の有病率は年齢とともに有意に上昇した。 また、IFの一般的な有病率に男女間の有意差は認められなかった。 しかし，脳容積減少は男性に多く，新生物は女性に多かった
本研究の主な限界は，ALFAプロジェクトにおける特殊な募集基準であり，本研究のデータを一般集団に一般化することには反対である。 さらに，指標となる症例のAD発症年齢のカットオフ値を設定することが困難であったことは，AD患者の第一度近親者にIFがより多く見られるかどうかに影響を与える可能性がある。 とはいえ、今回の参加者のほとんどがAD患者の第一度近親者であることは言及に値する。したがって、今回発表した結果は、認知的に健康な中年参加者におけるAD予防の文脈での新規画像研究に特に関連性がある。