I vettori virali hanno popolazioni di cellule ospiti naturali che infettano con maggiore efficienza. I retrovirus hanno una gamma limitata di cellule ospiti naturali, e anche se gli adenovirus e i virus adeno-associati sono in grado di infettare una gamma relativamente più ampia di cellule in modo efficiente, alcuni tipi di cellule sono refrattari all’infezione anche da questi virus. L’attaccamento e l’ingresso in una cellula suscettibile è mediato dall’involucro proteico sulla superficie di un virus.
I retrovirus e i virus adeno-associati hanno una singola proteina che riveste la loro membrana, mentre gli adenovirus sono rivestiti sia da una proteina dell’involucro che da fibre che si estendono dalla superficie del virus. Le proteine dell’involucro di ognuno di questi virus si legano a molecole della superficie cellulare come il solfato di eparina, che li localizza sulla superficie del potenziale ospite, così come con il recettore proteico specifico che induce cambiamenti strutturali che favoriscono l’ingresso nella proteina virale, o localizza il virus negli endosomi dove l’acidificazione del lume (anatomia) induce questo ripiegamento del mantello virale. In entrambi i casi, l’ingresso nelle potenziali cellule ospiti richiede un’interazione favorevole tra una proteina sulla superficie del virus e una proteina sulla superficie della cellula.
Ai fini della terapia genica, si potrebbe voler limitare o espandere la gamma di cellule suscettibili di trasduzione da un vettore di terapia genica. A questo scopo, sono stati sviluppati molti vettori in cui le proteine endogene dell’involucro virale sono state sostituite da proteine dell’involucro di altri virus o da proteine chimeriche. Tali chimere sarebbero costituite da quelle parti della proteina virale necessarie per l’incorporazione nel virione, nonché da sequenze destinate a interagire con specifiche proteine della cellula ospite. I virus in cui le proteine dell’involucro sono state sostituite come descritto sono indicati come virus pseudotipati.
Per esempio, il vettore retrovirale più popolare per l’uso in esperimenti di terapia genica è stato il lentivirus Simian immunodeficiency virus rivestito con le proteine dell’involucro, la proteina G, dal virus Stomatitus vescicolare. Questo vettore è indicato come VSV G-pseudotyped lentivirus, e infetta un insieme quasi universale di cellule. Questo tropismo è caratteristico della proteina G del VSV con cui questo vettore è rivestito.
Sono stati fatti molti tentativi per limitare il tropismo dei vettori virali a una o poche popolazioni di cellule ospiti. Questo progresso permetterebbe la somministrazione sistemica di una quantità relativamente piccola di vettore. Il potenziale di modifica delle cellule fuori bersaglio sarebbe limitato, così come molte preoccupazioni da parte della comunità medica. La maggior parte dei tentativi di limitare il tropismo hanno usato proteine chimeriche dell’involucro con frammenti di anticorpi. Questi vettori mostrano una grande promessa per lo sviluppo di terapie geniche “magic bullet”.