US Pharm. 2014;39(8):42-46.
ABSZTRAKT: Az Egyesült Államokban a 18 és 59 év közötti nők mintegy 43%-a tapasztal szexuális diszfunkciót. A hipoaktív szexuális vágyzavart (HSDD) a szexuális fantáziák és a szexuális aktivitás iránti vágy hiánya jellemzi. A férfiak szexuális diszfunkcióját széles körben kutatták, de kevesebb bizonyíték van a nők HSDD kezelésével kapcsolatban, különösen az androgénterápia alkalmazása tekintetében. Nők számára nincs FDA által jóváhagyott tesztoszteron kezelés, annak ellenére, hogy 4 millió receptet írtak ki a HSDD-re off-label módon. Ez rávilágít arra, hogy több kutatásra van szükség a biztonságosság, a hatékonyság, a mellékhatások és az átvitel kérdéseivel kapcsolatban.
2011-ben az FDA reproduktív és urológiai gyógyszerekkel foglalkozó tanácsadó bizottsága megállapította, hogy a hipoaktív szexuális vágyzavar (HSDD) jelentős orvosi állapot a nők számára. A HSDD-t, amelyet a szexuális diszfunkció egyik formájának tekintenek, a szexuális fantáziák és a szexuális aktivitás iránti vágy hiánya jellemzi a klinikus megítélése szerint. 1999-ben arról számoltak be, hogy a 18 és 59 év közötti amerikai nők 43%-a szenved szexuális diszfunkcióban.1 A HSDD-t nőknél nem lehet a keringő nemi hormonok, például a tesztoszteron szintjének felmérésével diagnosztizálni; az alacsony tesztoszteronszintű nők egy része nem tapasztal vágyproblémákat, és a legtöbb HSDD-s nő tesztoszteronszintje normális. A férfiak szexuális diszfunkcióját széles körben kutatták, de a nők HSDD-jének kezelésével kapcsolatban kevesebb bizonyíték áll rendelkezésre, különösen az androgénterápia alkalmazása tekintetében. A HSDD-ben szerepet játszó tényezők összetettsége és annak a tudatosságnak a hiánya, hogy a szorongással járó alacsony vágy egy orvosi állapot, lassította a kifejezetten nők számára kifejlesztett gyógyszerek fejlesztését.
A férfiaknál és a nőknél egyaránt a tesztoszteron tekinthető a szexuális vágy alapjául szolgáló fő hormonnak. Egészséges nőknél a szabad tesztoszteronszintet összefüggésbe hozták a szexuális vággyal, az antiandrogén terápiát pedig a szexuális vágy elvesztésével.2 Az USA-ban 1964 óta forgalmazzák az orális észterezett ösztrogének és metil-tesztoszteron kombinációit, köztük az Estratest és az Estratest HS (félerős) készítményeket. Ezek a termékek a menopauzával összefüggő mérsékelt vagy súlyos vazomotoros tünetek kezelésére szolgálnak olyan női betegeknél, akiknek a tüneteit az ösztrogének önmagukban nem enyhítették. Jelenleg nincsenek az FDA által engedélyezett tesztoszteron tabletták, tapaszok vagy gélek a nők szexuális diszfunkciójának kezelésére.
A transzdermális tesztoszteron gélek 2000-ben kerültek forgalomba az USA-ban. Az Egyesült Államokban két gélt engedélyeztek férfiak számára: AndroGel és Testim (1%). Ezek a helyileg alkalmazott termékek a tesztoszteronpótló terápia kedvező és népszerű módját jelentik. A tesztoszteron gélek szokásos kezdő adagja férfiaknál napi 50-60 mg. Az amerikai orvosok által 2009-ben a tesztoszteron felírására vonatkozó felmérés adataiból kiderült, hogy körülbelül 4 millió receptet írtak fel nők számára az ösztrogén/androgén szájon át szedhető gyógyszerekre, összetett tesztoszteronra vagy férfiaknál történő alkalmazásra engedélyezett márkás tesztoszteronra off-label módon3. Mivel a kereskedelmi forgalomban kapható dózisok túl erősek a nők számára, a női betegeket általában napi 0,5-2 mg-os dózisú tesztoszteron-keverékkel kezelik.
A másodlagos HSDD-ben szenvedő posztmenopauzális nők esetében az androgének, a tesztoszteron tapaszok vagy az ösztrogén és metil-tesztoszteron kombinációja mérsékelten előnyösnek bizonyult.4 A gyártók megpróbálták elérni, hogy az FDA két tesztoszteron-terméket engedélyezzen HSDD kezelésére; mindkettőt azonban elutasították. Az első termék, az Intrinsa – a Procter & Gamble által kifejlesztett 300 mcg/24 órás tesztoszteron tapasz – a III. fázisú vizsgálatokat követően a hosszú távú biztonsági problémák miatt nem kapta meg az engedélyt.5 A terméket azonban az Európai Gyógyszerügynökség engedélyezte a HSDD kezelésére olyan nők esetében, akik kétoldali oophorektómián és méheltávolításon (azaz sebészileg kiváltott menopauzán) estek át, és egyidejűleg ösztrogénterápiában részesülnek. A második termék, a LibiGel egy 1%-os tesztoszteron hidroalkoholos gél volt, amelyet borsónyi mennyiségben alkalmaztak egy kis bőrfelületre a felkaron. A naponta egyszer alkalmazott LibiGel a posztmenopauzában lévő nők szérum szabad tesztoszteron szintjét a fiatalabb, premenopauzában lévő nők tesztoszteron szintjére emelte.6 Az FDA befejezte a BioSante Pharmaceuticals LibiGel vizsgálatát a vizsgálati adatok első elemzése alapján, amely a másodlagos végpontok tekintetében nem mutatott szignifikáns különbségeket a kezelés és a placebo karok között.7
Testoszterontermelés és -anyagcsere nőknél
A nők számára a tesztoszteron fontos, mivel az ösztradioltermelés egyik fő prekurzora. A menopauza előtti nőknél a keringő tesztoszteronszint körülbelül 10-szer nagyobb, mint az ösztradiolszint.2 A nőknél a tesztoszteron normál tartománya 15-70 ng/dl, és mire a nők elérik a 40-es éveiket, a vérük tesztoszteronszintje körülbelül feleannyira csökken, mint a 20-as éveikben.2
A keringő tesztoszteron körülbelül egyharmada közvetlenül a petefészekből származik; a fennmaradó kétharmad a petefészekből és a mellékveséből származó prekurzorok perifériás átalakulásából származik. Mivel a keringő tesztoszteron nagyjából 50%-át a petefészkek adják, a kétoldali oophorektómia jelentősen csökkenti a tesztoszteronszintet.8,9 Ezzel szemben a spontán menopauza nem jár a keringő tesztoszteronszint jelentős változásával. Úgy tűnik, hogy a menopauza utáni petefészek egész életen át termel tesztoszteront, bár nem minden vizsgálatban van egyetértés.8,9
A nők tesztoszteronszintjének csökkenéséhez számos tényező vezethet. Összefoglalást lásd az 1. TÁBLÁZATban.10
A tesztoszteron használatának előnyei és hátrányai nőknél
A posztmenopauzában lévő nőknél alkalmazott exogén tesztoszteronterápia több randomizált, kontrollált vizsgálata a szexuális vágy, a szexuális érzékenység és a szexuális aktivitás gyakoriságának javulását javasolta.11-14 Az egyik vizsgálatban szereplő, a nemkívánatos eseményekre vonatkozó adatokat nem tartalmazó, egy bizonyos tesztoszteron-alone kar kivételével ezek a vizsgálatok a tesztoszteront vagy ösztrogénterápiával, vagy – az ép méhvel rendelkező nők esetében – ösztrogén-progesztin terápiával kombinálták.11-15 A nők tesztoszteronterápiájának rövid távú hatékonyságára vonatkozó megállapítások ellenére azonban hiányoznak a hosszú távú vizsgálatok biztonságosságának áttekintései.
A tesztoszteronterápia lehetséges előnyös hatásai, például a csonttörési kockázat csökkentése és a kognitív funkciók javítása, további kutatásokat igényelnek. Nehéz megmondani, hogy melyik beadási mód az előnyösebb; a transzdermális alkalmazásnak azonban számos előnye van más beadási formákkal szemben. A tesztoszteron szájon át történő bevételekor a májban kiterjedt first-pass metabolizmus zajlik, ami a helyi alkalmazással megelőzhető. Az IM injekciók invazívak, de a helyi gélek fájdalommentesek és könnyen alkalmazhatók. Az injekciókhoz csúcsok és mélypontok társulnak, míg a helyi módszer állandó marad. A tapaszok esetében a gyógyszer expozíciója korlátozott, de ez a módozat gyakran társul az alkalmazás helyén fellépő reakciókkal, és a tapasz látható a bőrön.16
A nők tesztoszteronkezelésének korlátai közé tartoznak a különféle mellékhatások, ellenjavallatok és a hosszú távú alkalmazással kapcsolatos aggályok. Ezek a tényezők késleltették a HSDD és más női rendellenességek, köztük a primer petefészek-elégtelenség (POI) hatékony és biztonságos kezelési lehetőségének kifejlesztését. A POI egy olyan rendellenesség, amelyet meddőség, depresszió, a csontritkulás és a szív- és érrendszeri betegségek fokozott kockázata kísér. A normális petefészekfunkcióval rendelkező nőkhöz képest a POI-ban szenvedőknél csökkent a petefészek ösztradiol- és progeszterontermelése, és csökkent a keringő androgénszint.17 A tesztoszterontermelés elégtelen ebben a rendellenességben, ezért a tesztoszteronterápia ésszerű módszer lenne a keringő tesztoszteronszint normális tartományba történő visszaállítására.
Noha a vizsgálatok kimutatták a tesztoszteron alkalmazásának előnyeit, a nőknél történő alkalmazásnak ellenjavallatai vannak. Azoknak a nőknek, akik teherbe eshetnek, kerülniük kell a tesztoszteronterápiát, mert a terhesség alatti alkalmazása a női magzatban a férfi vonások kialakulásának kockázatát veti fel. A tesztoszteronterápia szintén kerülendő azoknál a nőknél, akiknek mell- vagy méhrákjuk van vagy volt, magas a koleszterinszintjük vagy szívbetegségük, illetve májbetegségük van vagy volt.2
A kombinált ösztrogén- és tesztoszteronkészítmények kezelésével végzett vizsgálatban nem gyakori mellékhatásként alopecia, akne és hirsutizmus jelentkezett, bár ezek a mellékhatások az adagolás és az időtartam függvényei.15 Néhány kontrollált vizsgálatban a mély hang, a zsíros bőr, az akne és a férfias hajhullás alacsony előfordulási arányát találták. A normálisnál nagyobb tesztoszteronadagolás esetén előfordulhat virilizáció, de ez ritka és visszafordítható.18 A tesztoszteron legalacsonyabb hatásos adagját használó nőknél nem mutattak ki mellékhatásokat vagy nemkívánatos eseményeket. A megnövelt dózisok elkerülhetetlenül a fent említett mellékhatásokhoz, valamint fokozott szőrnövekedéshez vezetnek.11-15
Testoszteron-transzfer
A transzferencia a tesztoszteron közvetlen vagy közvetett elmozdulása a beteg bőréről valakihez vagy valami máshoz. A transzferencia kérdéseit alaposan tanulmányozták férfiaknál, ami ahhoz vezetett, hogy az FDA fekete dobozos figyelmeztetést adott ki a tesztoszteronkészítményekre a lokális adagolási formákból eredő virilizáció veszélyével kapcsolatban.19,20 Ezzel szemben a transzferenciát nem vizsgálták alaposan nőknél. A partnerekre, családtagokra, barátokra, gyermekekre vagy állatokra való átvitel problémát jelenthet. Férfiaknál vannak dokumentált esetek az átvitelről, de nincsenek olyan tanulmányok, amelyek a tesztoszteronkezelés alatt álló nők átvitelét dokumentálták volna.
Az átvitel megelőzése érdekében a legjobb, ha minden érintkezést elkerülünk, amíg a gyógyszer vagy teljesen fel nem szívódik, vagy le nem mosódik. A felszívódáshoz szükséges idő termékenként változik; azonban minden termékhez tartozik egy gyógyszerelési útmutató, amelyet használat előtt teljes egészében el kell olvasni. Ha a másik személlyel vagy állattal való bőr-bőr érintkezés nem kerülhető el, az alkalmazás helyének ruhával való letakarása csökkenti az átvitel kockázatát. Ha véletlen érintkezés történik, azonnal mossa le az érintett területeket szappannal és vízzel. Fontos megjegyezni, hogy a bőrrel való érintkezés nem az átvitel kizárólagos módja. Óvatosnak kell lenni a közösen használt élettelen tárgyak, valamint a bútorokon, lepedőkön és ruházaton lévő maradványok tekintetében. A legfontosabb megelőzési módszerek közé tartozik a kézmosás közvetlenül az alkalmazás után, a gyógyszer alkalmazása csak a megjelölt területekre, a terület ruhával való letakarása, miután megszáradt, a terület megtisztítása az ágyneműn való alvás előtt, és az alkalmazás helyével érintkező összes szövet mosása.21
A gyógyszerészek számára fontos, hogy tájékoztassák a betegeket valamennyi gyógyszerük biztonságos tárolásáról, és felvilágosítsák őket az átvitel jeleiről és tüneteiről. A megnagyobbodott nemi szervek, a szeméremszőrzet korai kialakulása, a fokozott erekció vagy libidó és az agresszív viselkedés a korai pubertás és a véletlen expozíció jelei és tünetei. A nőknél megváltozik a testszőrzet vagy észrevehetően megnő a pattanások száma, amelyek szintén az expozíció jelei és tünetei. Ilyen esetekben a tesztoszteronkészítményt abba kell hagyni, és fel kell venni a kapcsolatot az elsődleges egészségügyi szolgáltatóval.21
Következtetés
A tesztoszteronkészítmények 1990-es évekbeli megjelenése és a transzdermális gélek 2000-es megjelenése óta számos engedélyezett termék van forgalomban a férfiak tesztoszteronpótló terápiájára, de nők számára jelenleg nincs FDA által jóváhagyott termék. Bár az androgénhiány a férfiaknál többféle betegség klinikai tünete, az androgént tekintik a férfiaknál és a nőknél egyaránt a szexuális vágy alapjául szolgáló elsődleges hormonnak. A tesztoszteron az ösztrogénnel és a progeszteronnal együtt elemi szerepet játszik a nők fokozott libidójának kialakulásában.
A csökkent libidó gyakori panasz a nők körében, és számos szexuális diszfunkciós zavar, például a HSDD vezető oka. A jóváhagyott kezelések hiányával, valamint magával a betegségállapotokkal kapcsolatos ismeretek és klinikai kutatások hiányával párosulva a női betegek ellátásában nagy űr tátong. A tesztoszteron nyilvánvaló előnyei ellenére bizonyos női populációkban ellenjavallt. Ezenkívül a meg nem erősített dózisok számos nem kívánt potenciális mellékhatáshoz vezetnek, és az átviteli problémák még mindig problémát jelentenek. Az átvitel megelőzésére a férfiakhoz hasonlóan lehet intézkedéseket tenni, és alapvető fontosságú, hogy a tesztoszteronterápiában részesülő nők megfelelő és szükséges tanácsadásban részesüljenek.
A nőknél alkalmazott androgénterápia fontos téma, és az elmúlt néhány évben több csoport is elismerte ezt.22 Még az FDA jóváhagyásának hiányában is nyilvánvaló, hogy a tesztoszteronterápia bizonyos női populációkban felhasználható; azonban a téma minden vonatkozására kiterjedt klinikai kutatásra van szükség ahhoz, hogy a megfelelő indikációkra, adagokra és biztonságosságra vonatkozó irányelveket lehessen megfogalmazni. Javasoljuk, hogy az orvostársadalom mélyebben foglalkozzon nemcsak az androgénterápiával, hanem az azt igénylő állapotokkal is. A normális laboratóriumi értékekre vonatkozó további információk, valamint a tesztoszteronterápia biztonságosságának és hatékonyságának értékelése a nők valamennyi populációjában nagymértékben javítja tudásbázisunkat.
1. Guay A, Davis SR. Tesztoszteron elégtelenség nőknél: tény vagy fikció? World J Urol. 2002;20:106-110.
2. Davis SR, Davison SL. A nők tesztoszteronterápiájának jelenlegi perspektívái. Menopausal Med. 2012;20:S1-S4.
3. Snabes MC, Milling WM, Simes SM. Az FDA által jóváhagyott tesztoszteron nélkül a hipoaktív szexuális vágyzavarban szenvedő nők kezelésére a szolgáltatók az off-label felírásra támaszkodnak. J Sex Med. 2011;8:185. Absztrakt 18A.
4. Bloch M, Meiboom H, Zaig I, et al. A dehidroepiandroszteron alkalmazása a hipoaktív szexuális vágyzavar kezelésében: jelentés a nemi különbségekről. Eur Neuropsychopharmacol. 2013;23(8):910-918.
5. FDA. FDA Intrinsa tanácsadó bizottság háttérdokumentumának áttekintése. December 4, 2004. www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/04/briefing/2004-4082b1_02_a-fda-intrinsa-overview.htm. Hozzáférés 2014. július 17.
6. White WB, Grady D, Giudice LC, et al. A LibiGel (tesztoszteron gél) kardiovaszkuláris biztonsági vizsgálata emelkedett kardiovaszkuláris kockázatú és hipoaktív szexuális vágy zavarral küzdő posztmenopauzális nőknél. Am Heart J. 2012;163:27-32.
7. Kingsberg SA. A hipoaktív szexuális vágyzavar nyilvántartás a hipoaktív szexuális vágyzavarban szenvedő nők természetes lefolyásának és kimenetelének jellemzésére. Menopauza. 2012;19:379-381.
8. Seidman SN, Rabkin JG. Tesztoszteronpótló terápia hipogonadális férfiaknál SSRI-refrakter depresszióban szenvedő férfiaknál. J Affect Disord. 1998;48:157-161.
9. Judd HL, Lucas WE, Yen SS. Az oophorektómia hatása a keringő tesztoszteron- és androsztenedionszintre endometriumrákos betegeknél. Am J Obstet Gynecol. 1974;118:793-798.
10. Észak-amerikai Menopauza Társaság. A tesztoszteronterápia szerepe a posztmenopauzában lévő nőknél: Az Észak-Amerikai Menopauza Társaság állásfoglalása. Menopauza. 2005;12:496-511.
11. Laughlin GA, Barrett-Connor E, Kritz-Silverstein D, von Mühlen D. Hysterectomy, oophorectomy, and endogenous sex hormon levels in older women: the Rancho Bernardo Study. J Clin Endocrinol Metab. 2000:85:645-651.
12. Burger HG, Hailes J, Nelson J, Menelaus M. Az ösztradiol és tesztoszteron kombinált implantátumainak hatása a libidóra posztmenopauzában lévő nőkben. Br Med J (Clin Res Ed). 1987;294:936-937.
13. Davis SR, McCloud P, Strauss BJ, Burger H. A tesztoszteron fokozza az ösztradiol hatását a posztmenopauzás csontsűrűségre és a szexualitásra. Maturitas. 1995;21:227-236.
14. Sarrel P, Dobay B, Wiita B. Ösztrogén és ösztrogén-androgén pótlás csak ösztrogén terápiával elégedetlen posztmenopauzás nőknél: szexuális viselkedés és neuroendokrin válaszok. J Reprod Med. 1998;43:847-856.
15. Lobo RA, Rosen RC, Yang HM, et al. Az orális észterezett ösztrogének összehasonlító hatása metil-tesztoszteronnal és anélkül az endokrin profilokra és a szexuális funkció dimenzióira posztmenopauzában lévő, hipoaktív szexuális vágyban szenvedő nőknél. Fertil Steril. 2003;79:1341-1352.
16. Sherwin BB, Gelfand MM, Brender W. Az androgén fokozza a szexuális motivációt a nőknél: prospektív, keresztirányú vizsgálat a nemi szteroidok adagolásáról sebészeti menopauzában. Psychosom Med. 1985;47:339-351.
17. de Ronde W. Hyperandrogenizmus helyi tesztoszteron gél átadása után: esetjelentés és a publikált és nem publikált tanulmányok áttekintése. Hum Reprod. 2009;24:425-428.
18. Guerrieri GM, Martinez P, Klug SP, et al. A fiziológiás tesztoszteronterápia hatása az életminőségre, az önértékelésre és a hangulatra primer petefészek-elégtelenségben szenvedő nőknél. Menopauza. January 27, 2014 .
19. FDA. Levél a Solvay Pharmaceuticals, Inc. részére az AndroGel biztonsági címkézési módosításairól és kockázatértékelési és kockázatcsökkentési stratégiáiról. 2009. május 7.
20. FDA. Levél az Auxilium Pharmaceuticals, Inc. részére a Testim biztonsági címkézésének módosításáról és a kockázatértékelési és kockázatcsökkentési stratégiákról. május 7., 2009.
21. FDA. Gyógyszerkalauz: Tesztoszteron gél CIII. www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/UCM403065.pdf. Hozzáférés 2014. július 17.
22. Wierman ME, Basson R, Davis SR, et al. Androgénterápia nőknél: az Endokrin Társaság klinikai gyakorlati útmutatója. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:3697-3710.