Mécanismes de la myopathie induite par les statines

L’avènement des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, ou statines, dans les années 1980, en tant qu’agents très efficaces pour la réduction du cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL-C), a révolutionné le traitement de l’hypercholestérolémie, un facteur de risque établi depuis longtemps de maladie coronarienne prématurée. En effet, une récente méta-analyse prospective des données provenant de plus de 90 000 participants à 14 essais cliniques randomisés a révélé qu’une réduction de 1 mmol/L (40 mg/dL) du taux de LDL-C induite par les statines et maintenue pendant 5 ans peut produire une réduction proportionnelle des événements vasculaires majeurs d’environ 23 %.1 Des réductions plus importantes du LDL-C, qui peuvent être obtenues par un traitement intensif par statine comme le montrent les récents essais Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 (PROVE IT-TIMI 22), Treating to New Targets (TNT) et Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering (REVERSAL) impliquant l’utilisation de l’atorvastatine (80 mg/j), produisent des réductions plus importantes du risque de maladie vasculaire.2-Il est important de noter que les réductions de risque sont proportionnelles à la réduction absolue du LDL-C1 et que, de plus, le bénéfice clinique peut être apparent avec un traitement intensif par statine dès 30 jours après son instauration chez les patients atteints de syndrome coronarien aigu, avec une diminution significative de la morbi-mortalité cardiovasculaire5.

Les statines présentent non seulement un rapport bénéfice/risque remarquablement élevé, mais sont également caractérisées par un profil de sécurité avec une excellente tolérance.6,7 Néanmoins, les statines peuvent exercer des effets toxiques sur les muscles squelettiques qui sont généralement appelés myopathie, et dont l’incidence globale est typiquement <0,1% des patients recevant une monothérapie par statine.6 Bien que la myopathie puisse se référer à n’importe quelle maladie musculaire, le récent avis clinique sur l’utilisation et la sécurité des statines a différencié la myalgie comme une douleur ou une faiblesse musculaire en l’absence d’élévation de la créatine kinase (CK), et la myosite comme des symptômes musculaires indésirables associés à des niveaux accrus de CK.7 La rhabdomyolyse est une forme grave de myosite impliquant une myoglobulinurie, qui peut engendrer une insuffisance rénale aiguë. Bien que la rhabdomyolyse associée au traitement par statine soit très rare (moins d’un cas mortel pour 5 millions de patients), les douleurs et faiblesses musculaires sont néanmoins plus fréquentes et peuvent affecter 7 % des patients sous monothérapie par statine, la myalgie contribuant jusqu’à 25 % de tous les effets indésirables associés à l’utilisation des statines8. Les effets de ces effets secondaires musculaires subcliniques ne doivent cependant pas être sous-estimés, car ils réduisent l’observance du patient avec un éventuel arrêt du traitement, limitent l’activité physique, réduisent la qualité de vie et, surtout, peuvent finalement priver le patient dyslipidémique à haut risque CV du bénéfice clinique du traitement par statine. Ces symptômes musculaires deviennent particulièrement pertinents dans le contexte des récents essais cliniques qui ont validé la réduction optimisée de la morbi-mortalité CV par l’utilisation d’un traitement par statine à haute dose, et en particulier parce que l’augmentation de la dose de statine est étroitement associée à un risque accru d’effets secondaires musculaires.6,8 Malgré l’utilisation répandue de la thérapie par statine dans le monde entier, le(s) mécanisme(s) sous-jacent(s) à la myopathie induite par les statines restent controversés et mal compris.9 C’est dans ce contexte qu’Urso et ses collègues, dans ce numéro d’Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, en se concentrant sur la capacité des statines à modifier la réponse musculaire au stress de l’exercice et en appliquant la technologie de pointe des puces à ADN aux tissus de biopsies musculaires provenant de volontaires sains, nous fournissent le nouveau concept selon lequel une dégradation accrue des protéines via la voie de l’ubiquitine protéasome pourrait représenter un mécanisme clé sous-jacent à la myalgie due aux statines.10

Le protocole expérimental mérite une attention particulière. Les profils génétiques dans le muscle squelettique (vastus lateralis) de jeunes volontaires masculins normolipidémiques (n=8) randomisés pour un traitement par placebo ou par atorvastatine à forte dose (80 mg/j) pendant 4 semaines ont été comparés sur une puce à ADN représentant 14 500 gènes bien caractérisés. Un programme d’exercices excentriques des jambes a été superposé à ce protocole au départ et après le traitement ou le placebo ; des biopsies musculaires bilatérales ont été obtenues 8 heures après l’exercice au départ et après 4 semaines, une jambe ayant été exercée, l’autre jambe non exercée servant de contrôle. De cette façon, un total de 4 biopsies a été obtenu pour chaque sujet, avec des biopsies non exercées et exercées à la base et après le traitement ou le placebo ; chaque patient a agi comme son propre contrôle, limitant ainsi la variabilité interindividuelle. Tous les sujets étaient exempts de symptômes musculaires et présentaient des taux de CK normaux tout au long du protocole.

Sur la base spécifique de la comparaison des profils génétiques dans les jambes non exercées au départ et après 4 semaines, l’expression de seulement 2 gènes a été significativement modifiée, ce qui conforte l’hypothèse des auteurs selon laquelle une faible variabilité physiologique de l’expression génique se produit avec le temps et entre les jambes. En comparant les jambes exercées aux jambes non exercées, de nombreux gènes (80) ont été exprimés de manière différentielle entre les jambes et étaient principalement impliqués dans le cycle cellulaire et la croissance, la transduction du signal, la transcription et le métabolisme des protéines. Le traitement par statine sans exercice n’était associé qu’à 5 gènes exprimés de manière différentielle, dont 2 étaient la calmoduline et une protéine suppresseur de tumeur avec une activité d’enzyme conjuguée à l’ubiquitine ; en revanche, l’exercice excentrique de dégradation musculaire plus statine multipliait ce profil d’expression par 11. Une fois regroupés en catégories fonctionnelles, les effets les plus marqués de la statine sur l’expression des gènes ont été observés sur la transcription et la dégradation des protéines par la voie du protéasome d’ubiquitine (UP) (augmentations de 14 % à 23 % et de 8 % à 18 %, respectivement). Les profils d’expression de 4 gènes dans cette dernière voie (FBX32, FBX03, RNF128 et UBE2M) ont ensuite été explorés par un test QRT-PCR des niveaux d’ARNm des tissus, avec confirmation de l’augmentation de FBX03 (E3 ligase), RNF128 et UBE2ML (enzyme conjuguant E2). De manière significative, des augmentations des ARNm des composants de la voie UP dans le muscle squelettique humain après un exercice excentrique en l’absence de traitement par statine ont été rapportées précédemment.11,12 Comment le traitement par statine a-t-il alors un impact sur les altérations du renouvellement des protéines dans le muscle squelettique stimulé par un exercice excentrique avec des dommages myofibrillaires ?

Dans les cellules de mammifères, la voie protéolytique dépendante de l’ubiquitine-protéasome catalyse la dégradation sélective des protéines anormales et de courte durée de vie (par exemple, oncoprotéines, suppresseurs de tumeurs, facteurs de transcription, régulateurs du cycle cellulaire).13 Dans le muscle squelettique, cette voie est également responsable de la dégradation des protéines myofibrillaires de longue durée de vie, y compris l’actine et la myosine14. Cette voie comporte deux étapes majeures. Tout d’abord, les substrats sont polyubiquitinés au cours d’un processus étroitement contrôlé par les enzymes d’ubiquination.13 La polyubiquitination nécessite l’implication séquentielle de l’enzyme activatrice d’ubiquitine (E1), de l’enzyme conjuguée à l’ubiquitine (E2) et enfin de l’ubiquitine-protéine ligase (E3) qui reconnaissent les substrats du système d’ubiquitine et leur conjuguent l’ubiquitine. Ces ubiquitine ligases forment une famille de protéines exceptionnellement grande, avec >500 E3 ligases distinctes chez les espèces de mammifères. Dans une deuxième étape, les substrats polyubiquitinés sont reconnus et dégradés de manière sélective par le protéasome 26S.14

En vertu de la régulation des niveaux de protéines intracellulaires, la protéolyse (dégradation) dépendante de l’ubiquitine est le médiateur d’une grande variété de fonctions cellulaires et métacellulaires (organismes), y compris la croissance, la division, la différenciation, la transduction du signal, la réponse au stress, la mort cellulaire programmée, l’embryogenèse, l’immunité et les activités du système nerveux. En effet, il est maintenant clair que la dégradation des protéines rivalise, et dépasse fréquemment, la régulation classique de la masse protéique par la transcription et la traduction en termes d’importance.14

Contrairement à la voie UP, la régulation à la hausse des gènes du catabolisme protéique, qui ciblent généralement les structures musculaires complexes, augmente le clivage des grandes protéines structurelles dont la dégradation peut être achevée par le système UP. Pour expliquer les changements dans la machinerie de dégradation des protéines potentialisés par le stress musculaire superposé à un traitement par statine, les auteurs proposent l’hypothèse que l’insertion d’une statine dans la membrane cellulaire du myocyte peut induire un certain degré d’instabilité lorsqu’elle est soumise à un stress excentrique, déclenchant l’activation de cascades protéolytiques intracellulaires.15 Une telle hypothèse est cohérente avec l’élévation observée dans une série de gènes impliqués dans le catabolisme des protéines, en plus de ceux du système UP. Dans quelle mesure cette instabilité de la membrane cellulaire peut être liée (1) à l’indice de lipophilie des statines, (2) à la dose de statine, (3) à la demi-vie plasmatique et aux caractéristiques pharmacocinétiques des statines, et (4) à l’exposition cumulative du tissu musculaire aux statines individuelles et à leurs métabolites, reste indéterminée.

Les élégantes études d’Urso et al10 ne permettent pas d’évaluer la possibilité que des mécanismes en plus de la voie UP puissent contribuer aux effets des statines sur le métabolisme du muscle squelettique. En effet, le petit nombre de sujets et la grande rigueur appliquée aux changements dans l’expression des gènes peuvent avoir affaibli le potentiel de détection de la modulation des voies biologiques clés. C’est le cas des gènes codant pour les protéines mitochondriales, car 4 gènes ont été régulés à la baisse dans une fourchette de 1,1 à 1,4 fois, ne répondant pas au critère de rigueur d’un changement de 1,5 fois avec P<0,005. De même, des effets mineurs de l’association statine et exercice ont été observés pour les gènes du métabolisme du cholestérol (par exemple, une régulation négative de 1,25 fois du gène du récepteur des LDL). Ces résultats ne sont pas incompatibles avec les données de la littérature concernant l’effet d’un traitement par statine à forte dose sur le métabolisme du cholestérol et de l’ubiquinone dans le muscle squelettique humain et sur la fonction mitochondriale. Ainsi, les données de Paiva et al16 indiquent que les statines modifient le métabolisme des stérols dans le muscle squelettique, ce qui se traduit par une diminution marquée (jusqu’à 66 %) du rapport lathostérol/cholestérol, un marqueur de la cholestérogenèse, mais aussi, occasionnellement, par une réduction des niveaux d’ubiquinone dans le muscle. De plus, l’accumulation de gouttelettes lipidiques dans les biopsies musculaires de patients présentant des symptômes musculaires indique une augmentation de la teneur en stérols et en lipides sous traitement par statines17. De plus, l’interprétation des analyses de la fonction mitochondriale suggère qu’une diminution du nombre ou du volume des mitochondries, ou les deux, se produit, ce qui en soi peut expliquer la myalgie induite par les statines sans élévation du CK16 ; une telle pathologie peut précéder une symptomatologie musculaire plus sévère.

Tout en mettant en évidence la modulation des gènes de la voie UP comme cibles clés du stress de l’exercice et des dommages musculaires associés au traitement par statine, les études d’Urso et al10 servent à souligner une fois de plus notre compréhension partielle des mécanismes qui sous-tendent la myotoxicité potentielle des statines, en particulier à haute dose18,19 (Figure). En effet, étant donné que les ubiquitine ligases telles que FBX03 montrent une haute spécificité de substrat pour la dégradation concertée des protéines par la voie UP, il est particulièrement intéressant de déterminer sa ou ses cibles protéiques ; de cette façon, l’interface interactive entre les dommages musculaires induits par l’exercice et le traitement par statines peut être identifiée.

Enfin, il convient de souligner que de nouvelles initiatives de recherche sont requises de manière urgente dans cet important domaine thérapeutique ; ces efforts devraient se concentrer sur l’impact des statines sur la fonction et la biogenèse mitochondriales, sur la stabilité membranaire, sur le métabolisme des lipides et des stérols, sur le renouvellement des protéines, sur le renouvellement cellulaire et sur les cascades de signalisation dans le tissu musculaire.

Notes de bas de page

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