Mechanisms of Statin-Induced Myopathy

A HMG-CoA reduktáz gátlók, vagy sztatinok megjelenése az 1980-as években, mint az alacsony sűrűségű lipoprotein-koleszterin (LDL-C) csökkentésére szolgáló, igen hatékony szerek forradalmasították a hiperkoleszterinémia, a korai koszorúér-betegség régóta ismert kockázati tényezőjének kezelését. Valóban, 14 randomizált klinikai vizsgálat több mint 90 000 résztvevőjének adatainak nemrégiben végzett prospektív metaanalízise kimutatta, hogy a sztatinok által közvetített, 5 évig tartó 1 mmol/l (40 mg/dl) LDL-C-csökkenés a súlyos érrendszeri események mintegy 23%-os arányos csökkenését eredményezheti.1 Az LDL-C nagyobb mértékű csökkenése, amely intenzív statinterápiával érhető el, amint azt a közelmúltban végzett Pravastatin vagy Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 (PROVE IT-TIMI 22), Treating to New Targets (TNT) és Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering (REVERSAL) vizsgálatokban, amelyekben atorvastatint (80 mg/d) alkalmaztak, az érbetegségek kockázatának nagyobb mértékű csökkenését eredményezik.2-4 Fontos, hogy a kockázatcsökkenés arányos az LDL-C1 abszolút csökkenésével, továbbá az intenzív statinkezelés klinikai előnye már 30 nappal a kezelés megkezdése után nyilvánvalóvá válhat akut koronária szindrómás betegeknél, a kardiovaszkuláris morbi-mortalitás jelentős csökkenésével5.

See page 2560

A sztatinok nemcsak figyelemre méltóan magas haszon/kockázat arányt mutatnak, hanem ugyanígy kiváló tolerálhatóságú biztonsági profil jellemzi őket.6,7 Mindazonáltal a sztatinok toxikus hatást gyakorolhatnak a vázizomzatra, amit általában myopathiának neveznek, és amelynek általános előfordulási aránya jellemzően <0,1% a sztatin monoterápiában részesülő betegeknél.6 Bár a myopathia bármilyen izombetegségre utalhat, a sztatinok használatáról és biztonságosságáról szóló, nemrégiben kiadott klinikai tanácsadás megkülönböztette a myalgiát, mint izomfájdalmat vagy -gyengeséget, a kreatin-kináz (CK) emelkedésének hiányában, és a myositist, mint a CK-szint emelkedésével járó káros izomtüneteket.7 A rabdomiolízis a myositisz súlyos formája, amely myoglobulinuriával jár, és akut veseelégtelenséget okozhat. Bár a statinkezeléssel összefüggő rabdomiolízis nagyon ritka (5 millió betegre kevesebb mint egy halálos kimenetelű eset jut), ennek ellenére az izomfájdalom és -gyengeség gyakoribb, és a statin-monoterápiában részesülő betegek 7%-át érintheti, a myalgia pedig a statinok alkalmazásával összefüggő összes mellékhatás 25%-át teszi ki.8 Nem szabad azonban alábecsülni ezeknek a szubklinikai izommellékhatásoknak a hatását, mivel csökkentik a betegek compliance-ét a terápia esetleges megszakításával, korlátozzák a fizikai aktivitást, csökkentik az életminőséget, és ami a legfontosabb, végső soron megfoszthatják a magas CV kockázatú diszlipidémiás beteget a statinkezelés klinikai előnyeitől. Az ilyen izomtünetek különösen fontosak a közelmúltban végzett klinikai vizsgálatok összefüggésében, amelyek igazolták a CV morbi-halálozás optimalizált csökkentését nagy dózisú sztatinterápia alkalmazásával, és különösen mivel a sztatinadagolás növelése szorosan összefügg az izommellékhatások fokozott kockázatával.6,8 A sztatinterápia világszerte széles körű alkalmazása ellenére a sztatinok okozta myopathia hátterében álló mechanizmus(ok) továbbra is ellentmondásosak és kevéssé ismertek.9 Ebben a forgatókönyvben Urso és munkatársai az Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology e számában a sztatinok azon képességére összpontosítva, hogy módosítják az izomzat terhelésre adott válaszát, és a legmodernebb microarray technológiát alkalmazva egészséges önkéntesekből származó izombiopsziás szövetekre, azt az újszerű elképzelést nyújtják számunkra, hogy a fokozott fehérjebontás az ubikvitin proteaszóma útvonalon keresztül a sztatin okozta myalgia hátterében álló kulcsmechanizmus lehet.10

A kísérleti protokoll külön figyelmet érdemel. Fiatal, normolipidémiás férfi önkéntesek (n=8) vázizomzatának (vastus lateralis) génprofiljait, akiket 4 héten keresztül placebo- vagy nagy dózisú atorvasztatin (80 mg/d) kezelésre randomizáltak, 14 500 jól jellemzett gént reprezentáló microarray-n hasonlították össze. Erre a protokollra egy excentrikus lábgyakorlat-programot helyeztek rá a kiinduláskor és a kezelés, illetve a placebo után; a kiinduláskor és 4 hét után 8 órával az edzés után kétoldali izombiopsziát vettek, az egyik lábat edzették, a másik, edzetlen láb pedig kontrollként szolgált. Ily módon minden alanyból összesen 4 biopsziát vettek, mind az edzetlen, mind az edzett biopsziát az alaphelyzetben és a kezelést vagy placebót követően; minden beteg a saját kontrolljaként működött, így korlátozva az egyének közötti variabilitást. Minden alany mentes volt az izomtünetektől, és a protokoll során végig normális CK-szintet mutatott.

A nem edzett lábak génprofiljainak összehasonlítása alapján a kiindulási és a 4 hetes vizsgálat során mindössze 2 gén expressziója változott szignifikánsan, ami alátámasztja a szerzők hipotézisét, miszerint a génexpresszióban alacsony fiziológiai variabilitás következett be az idő múlásával és a lábak között. Az edzett és nem edzett lábak összehasonlításakor számos gén (80) fejeződött ki differenciálisan a lábak között, amelyek elsősorban a sejtciklusban és -növekedésben, a jelátvitelben, a transzkripcióban és a fehérje-anyagcserében játszottak szerepet. Az edzés nélküli statinkezelés csak 5 differenciálisan expresszált génhez társult, amelyek közül 2 kalmodulin és egy ubikvitinkonjugáló enzimaktivitással rendelkező tumorszuppresszor fehérje volt; ezzel szemben az excentrikus izomkárosító edzés plusz statin 11-szeresére növelte ezt az expressziós profilt. Funkcionális kategóriákba csoportosítva a sztatin génexpresszióra gyakorolt legmarkánsabb hatása a transzkripcióra és az ubikvitin proteaszóma (UP) útvonalon keresztül történő fehérjebontásra volt megfigyelhető (14-23%-os, illetve 8-18%-os növekedés). Ez utóbbi útvonal 4 génjének (FBX32, FBX03, RNF128 és UBE2M) expressziós mintázatát ezután a szöveti mRNS-szintek QRT-PCR vizsgálatával vizsgáltuk, megerősítve az FBX03 (E3-ligáz), RNF128 és UBE2ML (E2-konjugáló enzim) felszabályozását. Jelentős, hogy korábban már beszámoltak az UP-útvonal komponenseinek mRNS-ének növekedéséről humán vázizomzatban excentrikus edzést követően statinkezelés nélkül.11,12 Hogyan hat tehát a sztatinkezelés a vázizomzat fehérjeforgalmának változásaira a myofibrilláris károsodással járó excentrikus edzés által stimulált vázizomzatban ?

Az emlőssejtekben az ubikvitin-proteaszóma-függő proteolitikus útvonal katalizálja a kóros és rövid életű fehérjék (pl. onkoproteinek, tumorszupresszorok, transzkripciós faktorok, sejtciklus-szabályozók) szelektív lebontását.13 A vázizomzatban ez az útvonal felelős a hosszú életű myofibrilláris fehérjék, köztük az aktin és a miozin lebontásáért is.14 Ennek az útvonalnak 2 fő lépése van. Először is, a szubsztrátok poliubikvitinálódnak egy olyan folyamat során, amelyet az ubikvitináló enzimek szigorúan szabályoznak.13 A poliubikvitinációhoz az ubikvitin aktiváló enzim (E1), az ubikvitin konjugáló enzim (E2) és végül az ubikvitin-protein ligáz (E3) egymást követő részvételére van szükség, amelyek felismerik az ubikvitin-rendszer szubsztrátjait és konjugálják hozzájuk az ubikvitint. Ezek az ubikvitin ligázok egy kivételesen nagy fehérjecsaládot alkotnak, az emlős fajokban >500 különböző E3 ligáz található. Egy második lépésben a poliubikvitinált szubsztrátokat a 26S proteaszóma szelektíven felismeri és lebontja.14

Az intracelluláris fehérjék szintjének szabályozásán keresztül az ubikvitin-függő proteolízis (lebontás) számos sejtes és metacelluláris (szervezeti) funkciót közvetít, beleértve a sejtnövekedést, osztódást, differenciálódást, jelátvitelt, stresszválaszt, programozott sejthalált, embriogenezist, immunitást és az idegrendszer tevékenységét. Valóban, mára világossá vált, hogy a fehérjék lebontása jelentőségében vetekszik, és gyakran felülmúlja a fehérjék tömegének klasszikus, transzkripció és transzláció általi szabályozását.14

Az UP útvonallal ellentétben a fehérje katabolizmus génjeinek upregulációja, amelyek jellemzően komplex izomszerkezeteket céloznak meg, fokozza a nagy strukturális fehérjék hasadását, amelyek lebontását az UP rendszer befejezheti. A fehérjék lebontó gépezetében bekövetkező, a sztatinkezelés hátterével szuperponált izomstressz által potencírozott változások magyarázatára a szerzők azt a hipotézist javasolják, hogy a sztatin bejuttatása a miocita sejtmembránjába bizonyos fokú instabilitást idézhet elő, amikor excentrikus terhelésnek teszik ki, ami az intracelluláris proteolitikus kaszkádok aktiválását váltja ki.15 Ez a hipotézis összhangban van az UP rendszer génjei mellett a fehérjekatabolizmusban szerepet játszó gének egy sor más génben megfigyelt emelkedéssel is. Hogy az ilyen sejtmembrán-instabilitás milyen mértékben függhet össze (1) a sztatin lipofilitási indexével, (2) a sztatin dózisával, (3) a sztatin plazma felezési idejével és farmakokinetikai jellemzőivel, valamint (4) az izomszövet egyes sztatinoknak és metabolitjaiknak való kumulatív expozíciójával, egyelőre meghatározatlan.

A fehérjeforgalomban szerepet játszó gének expressziós profiljának megváltozásán kívül az apoptotikus (4-szeres) és a gyulladásos gének expressziójának jelentős csökkenését, valamint a transzkripciós gének növekedését egyaránt kiváltotta a sztatinkezelés az izomkárosodás hátterében. Ezek az eredmények felvetik annak lehetőségét, hogy a sztatin és az edzés együttesen mérsékli a programozott izomsejtpusztulást a csak edzéssel szemben, és ezáltal fokozza a sejtjavító folyamatokat, miközben egyidejűleg elnyomja a gyulladásos válasz génjeit, ami potenciálisan szinergikus védőhatás.

Az Urso és munkatársai10 elegáns vizsgálatai nem teszik lehetővé annak értékelését, hogy a sztatinok vázizomanyagcserére gyakorolt hatásaihoz az UP útvonalon kívül más mechanizmusok is hozzájárulhatnak. Valójában az alanyok kis száma és a génexpresszió változásaira alkalmazott nagyfokú szigor alulmúlhatta a kulcsfontosságú biológiai útvonalak modulációjának kimutatására vonatkozó lehetőségeket. Ez a helyzet a mitokondriális fehérjéket kódoló gének esetében, mivel 4 gén 1,1- és 1,4-szeres közötti mértékben szabályozódott le, és P<0,005 értékkel nem teljesítette az 1,5-szeres változásra vonatkozó szigorúsági kritériumot. Hasonlóképpen, a sztatin plusz testmozgás kisebb hatását figyelték meg a koleszterin-anyagcsere génjei esetében (pl. az LDL-receptor gén 1,25-szörös leregulációja). Ezek az eredmények nem állnak ellentmondásban az irodalmi adatokkal, amelyek a nagy dózisú sztatin-terápia hatására vonatkoznak a humán vázizomzat koleszterin- és ubikinon-anyagcseréjére és a mitokondriális funkcióra. Így Paiva és munkatársai16 adatai arra utalnak, hogy a sztatinok megváltoztatják a vázizomzat szterolanyagcseréjét, ami a lathoszterol:koleszterin arány – a koleszterinszint-jelző – jelentős (akár 66%-os) csökkenésében, de esetenként az izom ubikinonszintjének csökkenésében is kimutatható. Ezenkívül az izomtüneteket mutató betegek izombiopsziáiban a lipidcseppek felhalmozódása mind a szterol-, mind a lipidtartalom növekedésére utal a sztatinkezelés hatására17. Továbbá a mitokondriális funkciót vizsgáló vizsgálatok értelmezése arra utal, hogy a mitokondriumok száma vagy térfogata, vagy mindkettő csökken, ami önmagában magyarázatot adhat a statinok által kiváltott, CK-emelkedés nélküli myalgia kialakulására16; ez a patológia megelőzheti a súlyosabb izomtüneteket.

Az UP-útvonal génjeinek modulációját, mint a statinkezeléssel járó terheléses stressz és izomkárosodás kulcsfontosságú célpontjait kiemelve Urso és munkatársai10 vizsgálatai ismét hangsúlyozzák, hogy részben értjük a statinok potenciális myotoxicitásának hátterében álló mechanizmusokat, különösen nagy dózisban18,19 (ábra). Valóban, mivel az olyan ubikvitin ligázok, mint az FBX03, nagy szubsztrátspecificitást mutatnak az UP-útvonal általi összehangolt fehérjebontáshoz, különösen érdekes a fehérje célpontja(i) meghatározása; ily módon azonosítható a terhelés okozta izomkárosodás és a sztatinkezelés közötti interaktív kapcsolódási pont.

A vázizomzat reakciói a sztatin-monoterápiára. A sztatinok nyugalmi és terheléses stresszhelyzetben is hatást gyakorolnak a vázizomzat génexpressziójára. Ilyen körülmények között a fehérjebontás UP útvonalának komponens génjei expressziójának aktiválódása következik be. Ha az izmokat károsító excentrikus edzés statinkezeléssel párhuzamosan történik, ez az aktiváció mind az ubikvitin-konjugáló enzimeket (E2), mind az ubikvitin ligázokat (E3), és különösen az FBX03 gént célozza. A myofibrilláris károsodással összefüggő UP-útvonal génjeinek expressziójának felpregulációja kedvez az izomfehérjék fokozott lebomlásának, ami fokozott fehérjeforgalommal jár. A sztatinok vázizomsejtekre gyakorolt hatása a sztatinmolekulának a sejtmembránba való beépülésén keresztül történhet, ami viszont erősítheti a membrán instabilitását terheléses stressz esetén. A vázizomzat sztatinoknak és metabolitjaiknak való kitettsége ugyanúgy magában foglalja az izomanyagcserére gyakorolt, a testmozgástól független hatásokat. Ezek a hatások nemcsak a sztatin-membrán kölcsönhatásokból eredhetnek, hanem a koleszterinszintézis gátlásából is, az olyan köztitermékek, mint az ubikinon/ubikinol koncentrációjának csökkenésével. Ezenkívül jól dokumentált az intracelluláris lipid- és szterinfelhalmozódás az izomszövetben. Végül a mitokondriumok számának vagy térfogatának, vagy mindkettőnek a csökkenése a szívizomsejtekben bizonyított, ami közvetlen kapcsolatot jelent az izomgyengeséggel CK-emelkedés hiányában. Ily módon a myopathia potenciálódhat.

Végezetül hangsúlyozni kell, hogy ezen a fontos terápiás területen sürgősen új kutatási kezdeményezésekre van szükség; ezeknek az erőfeszítéseknek a sztatinok mitokondriális funkcióra és biogenezisre, a membránstabilitásra, a lipid- és szterinanyagcserére, a fehérjeforgalomra, a sejtforgalomra és a jelátviteli kaszkádokra gyakorolt hatására kell összpontosítaniuk az izomszövetben.

A kézirat és az ábra elkészítéséért köszönettel tartozunk Mme Françoise Berneau-nak.

Lábjegyzetek

Korrespondencia: M. John Chapman, PhD, DSc, Dyslipidemia and Atherosclerosis Research Unit, INSERM U.551, Hôpital de la Pitié, 83, Blvd de l’Hôpital, 75651 Paris Cedex 13, Franciaország. E-mail
  • 1 Baigent C, Keech A, Kearney PM, Blackwell L, Buck G, Pollicino C, Kirby A, Sourjina T, Peto R, Collins R, Simes R. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators. A koleszterinszint-csökkentő kezelés hatékonysága és biztonságossága: 14 randomizált statinkísérlet 90 056 résztvevőjének adatainak prospektív metaanalízise. Lancet. 2005; 366: 1267-1278.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 2 Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, Rader DJ, Rouleau JL, Belder R, Joyal SV, Hill KA, Pfeffer MA, Skene AM. A Pravastatin vagy Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction Investigators számára. Intenzív versus mérsékelt lipidcsökkentés sztatinokkal akut coronaria-szindrómák után. N Engl J Med. 2004; 350: 1495-1504.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 3 LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, Shear C, Barter P, Fruchart JC, Gotto AM, Greten H, Kastelein JJ, Shepherd J, Wenger NK. Treating to New Targets (TNT) Investigators. Intenzív lipidcsökkentés atorvastatinnal stabil koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél. N Engl J Med. 2005; 352: 1425-1435.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 4 Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P, Brown BG, Ganz P, Vogel RA, Crowe T, Howard G, Cooper CJ, Brodie B, Grines CL, DeMaria AN. A REVERSAL vizsgálók részéről. Az intenzív, összehasonlítva a mérsékelt lipidcsökkentő kezelés hatása a koszorúér-atheroszklerózis progressziójára: randomizált, kontrollált vizsgálat. J Am Med Assoc. 2004; 291: 1071-1080.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 5 Ray KK, Cannon CP. Korai szöveti előny intenzív sztatinkezeléssel: lehet, hogy a pleiotróp hatások ? Am J Cardiol. 2005; 96: 54F-60FCrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 6 Ballantyne CM, Corsini A, Davidson MH, Holdaas H, Jacobson TA, Leitersdorf E, Marz W, Reckless JP, Stein EA. A myopathia kockázata statinterápia mellett magas kockázatú betegeknél. Arch Intern Med. 2003; 163: 553-564.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 7 Pasternak RC, Smith SC Jr, Bairey-Merz CN, Grundy SM, Cleeman JI, Lenfant C; American College of Cardiology; American Heart Association; National Heart, Lung and Blood Institute. ACC/AHA/NHLBI klinikai tanácsadás a sztatinok használatáról és biztonságosságáról. J Am Coll Cardiol. 2002; 40: 567-572.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 8 Ucar M, Mjorndal T, Dahlqvist R. HMG-CoA reduktáz gátlók és myotoxicitás. Gyógyszerbiztonság. 2000; 22: 441-457.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 9 Tobert JA. Lovastatin és azon túl: a HMGCoA reduktáz gátlók története. Nature Reviews Drug Discovery. 2005; 4: 45-55.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 10 Urso ML, Clarkson PM, Hittel D, Hoffman EP, Thompson PD. Az ubikvitin proteaszóma útvonal génexpressziójának változása a vázizomzatban testmozgás és sztatinok hatására. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005; 25; 2560-2566.LinkGoogle Scholar
  • 11 Willoughby DS, Taylor M, Taylor L. Glucocorticoid receptor és ubikvitin expresszió ismételt excentrikus edzés után. Med Sci Sports Exerc. 2003; 35: 2023-2031.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 12 Jones SW, Hill RJ, Krasney PA, O’Conner B, Peirce N, Greenhaff PL. A használaton kívüli atrófia és az edzésrehabilitáció emberben mélyen befolyásolja a vázizomzat tömegének szabályozásával kapcsolatos gének kifejeződését. FASEB J. 2004; 18 (9): 1025-7.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 13 Glickman MH, Ciechanover A. The ubiquitin-proteasome proteolytic pathway: destruction for the sake of construction. Physiological Reviews. 2002; 82: 373-428.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 14 Varshavsky A. Regulated protein degradation. Trends Biochem Sci. 2005; 30: 283-286.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 15 Mason RP, Walter MF, Day CA, Jacob RF. A 3-hidroxi-3-metilglutaril koenzim a reduktáz gátlók intermolekuláris különbségei hozzájárulnak a különböző farmakológiai és pleiotróp hatásokhoz. Am J Cardiol. 2005; 96 (5A): 11F-23FCrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 16 Paiva H, Thelen KM, Van Coster R, Smet J, De Paepe B, Mattila KM, Laasko J, Lehtimaki T, Von Bergmann K., Lutjohann D, Laaksonen R. High dose statins and skeletal muscle metabolism in humans : a randomized, controlled trial. Clin Pharmacol Ther. 2005; 78: 60-68.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 17 Phillips PS, Haas RH, Bannykh S, Hathaway S, Gray NL, Kimura BJ, Vladutiu GD, England JD. Statin-asszociált myopathia normális kreatin-kináz-szinttel. Ann Intern Med. 2002; 137: 581-585.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 18 de Lemos JA, Blazing MA, Wiviott SD, Lewis EF, Fox KA, White HD, Rouleau JL, Pedersen TR, Gardner LH, Mukherjee R, Ramsey KE, Palmisano J, Bilheimer DW, Pfeffer MA, Califf RM, Braunwald E; A to Z Investigators. Korai intenzív vs. késleltetett konzervatív Simvastatin-stratégia akut coronaria-szindrómás betegeknél: Az A-tól Z-ig tartó vizsgálat Z fázisa. JAMA. 2004; 292: 1307-1316.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 19 Waters DD. A nagy dózisú atorvastatin-terápia biztonságossága. Am J Cardiol. 2005; 96: 69F-75FCrossrefMedlineGoogle Scholar

Vélemény, hozzászólás?

Az e-mail-címet nem tesszük közzé.