Sisäpolitiikassa presidentti Roosevelt oli yksi aikansa näkyvimmistä edistysmielisistä. Monet hänen sisäpolitiikkansa liittyivät suurteollisuuden ja korruption torjuntaan pyrkien auttamaan tavallista ihmistä. Hän tarjosi amerikkalaisille SquareDealia, jonka avulla he voisivat parantaa elintasoaan ja valvoa enemmän suuria hallitsevia yrityksiä tai trusteja. Trustit, jotka olivat teknisesti laittomia vuoden 1890 Shermanin lain nojalla, pyrkivät yhdistämään liike-elämän etuja luodakseen monopolin tietyille tuotteille ja eliminoidakseen kilpailun. Monet yritykset hyökkäsivät Rooseveltia vastaan sosialistina, mutta hän kiisti kiihkeästi nämä syytökset ja kumosi marxilaisuuden periaatteet. Todellisuudessa Roosevelt ei halveksinut suuryrityksiä, ja hän itse asiassa ymmärsi, että trustit olivat epäsuorasti nostaneet lähes kaikkien amerikkalaisten elintasoa 1800-luvun jälkipuoliskolla. Roosevelt ei kuitenkaan pitänyt trustien vallasta ja siitä, että amerikkalaisilla ei ollut juurikaan valtaa niihin.Toisaalta hän kuitenkin pelkäsi myös, että työläisille annettaisiin liikaa valtaa. Hänen Square Deal -politiikkansa pyrki löytämään tasapainon näiden kahden välille.
Rooseveltin ensimmäinen suuri sisäpoliittinen koettelemus presidenttinä tuli, kun 140 000 kaivostyöläistä Itä-Pennsylvanian osavaltiossa ryhtyi lakkoon vuoden 1902 hiililakossa. Hiili oli elintärkeä energianlähde lähes kaikille amerikkalaisille tuona aikana, ja kansakunta joutui paniikkiin lakon aikana.John Mitchellin edustamina kaivostyöläiset perustivat United MineWorkers Unionin vaatien korkeampia palkkoja ja parempia työoloja. Philadelphia and Reading Railroad Companyn johtaja ja kaivoksen omistaja George Baer ei suostunut lakkolaisten vaatimuksiin. Mitchell lähestyi Rooseveltia ja pyysi häntä perustamaan riippumattoman välimieslautakunnan. Baer – ja ironisesti myös kaivostyöläiset itse – kieltäytyivät välimiesmenettelystä. Roosevelt suunnitteli republikaanien ja Yhdysvaltain kansalaisten painostuksen alaisena eikä edes harkinnut toimiensa laillisuutta, että hän korvaisi lakkoilijat voimakeinoin kymmenellätuhannella armeijan joukolla ja aloittaisi hiilen louhinnan uudelleen, jos ratkaisuun ei päästäisi. Onneksi sotaministeri Elihu Root pystyi estämään katastrofin. Yhteistyössä pankkiiri J.P. Morganin kanssa Root onnistui vakuuttamaan kaivostyöläiset hyväksymään riippumattoman välimiesmenettelyn. Roosevelt sai Amerikan kansan hyväksynnän tavalle, jolla hän hoiti tilanteen.
Vuonna 1902 presidentti Roosevelt järkytti myös Wall Streetin rahoittajia päätöksellään hyväksyä hallituksen kanne Northern Securitiesia, suurta ja äskettäin fuusioitunutta länsimaista rautatieyhtiötä vastaan Shermanin kartellilain rikkomisesta. J.P.Morgan, rahoittaja, joka oli järjestänyt fuusion ja jolla oli huomattavia summia rahaa sijoitettuna Northern Securitiesiin, piti Rooseveltin päätöstä henkilökohtaisena loukkauksena. Monet konservatiiviset republikaanit kongressissa ja Wall Streetin pankkiirit hyökkäsivät presidenttiä ja oikeusministeri Philander Knoxia vastaan päätöksen vuoksi. Toisaalta Yhdysvaltain kansa rakasti Rooseveltia hänen rohkeudestaan trustien edessä.Varmistaakseen hallituksen voiton Roosevelt nimitti myös OliverWendell Holmesin nuoremman tuomari Horace Grayn tilalle korkeimpaan oikeuteen. Massachusettsin korkeimman oikeuden ylituomarina Holmes oli äänestänyt teollisuutta ja rautateitä vastaan vastaavissa oikeudenkäynneissä, mikä teki hänestä Rooseveltin näkökulmasta täydellisen valinnan. Lopulta Yhdysvaltain hallitus voitti kanteen, Northern Securities hajotettiin pienemmiksi yhtiöiksi, ja presidentti Roosevelt tuli tunnetuksi ”Trustbusterina”.
Koska Sherman Act -lakia ei ollut koskaan ennen tätä ajankohtaa todella pantu täytäntöön, Northern Securitiesin hajottaminen avasi portin kanteille, joita nostettiin muita suuria trusteja vastaan. Kuuluisa näistä oli Rooseveltin Standard Oil Trustin ”murskaaminen”. Muckraker Ida Tarbellin McClure-lehdessä julkaistussa teoksessa Historyof Standard Oil esiteltiin yksityiskohtaisesti Rockefellerin öljykoneen liiketoimintatavat. Tarbell syytti Standard Oilia siitä, että se oli myöntänyt asiakkailleen yhteensä miljoonan dollarin suuruisia alennuksia kilpailun eliminoimiseksi. Vuonna 1906 Roosevelt laati Hepburnin lakiehdotuksen, joka hyväksyttiin kongressissa ja jolla pyrittiin uudistamaan hinnoittelua ja kieltämään liialliset alennukset, joiden tarkoituksena oli estää kilpailijoiden pääsy markkinoille. Lakiehdotuksessa säädettiin myös, että kaikki osavaltioiden välisessä kaupassa toimivat yritykset olivat liittovaltion hallituksen valvonnassa. Lakiehdotus vahingoitti Standard Oilin lisäksi myös voimakkaita alennuksia myöntäviä rautateitä. Kaiken kaikkiaan Roosevelt nosti oikeudenkäyntejä neljääkymmentäkolmea muuta trustia vastaan presidenttikautensa aikana.
Vuonna 1907 Yhdysvallat ajautui taloudellisiin vaikeuksiin, kun New Yorkissa toimiva Knickerbocker Trust Company ajautui konkurssiin, mikä johti siihen, että monet muutkin pankit joutuivat konkurssiin.Konservatiiviset republikaanit syyttivät Rooseveltia taloudellisesta ahdinkotilanteesta väittäen, että Rooseveltin toimet olivat horjuttaneet vakautta ja murskanneet kuluttajien luottamuksen. Roosevelt vastasi, että ongelmien aiheuttajana oli plutokratia. Vaikka sitä oli tuolloin mahdotonta havaita, myös muu maailma kärsi, eikä vuoden 1907 paniikki johtunut Rooseveltin politiikasta eikä plutokraattien liiketoimintatavoista. Kun suuri välitysliike Moore and Schley melkein romahti, J.P. Morgan tapasi jälleen kerran presidentin. Moorella ja Schleylla oli viiden miljoonan dollarin arvosta Tennessee Coal and Iron Companyn osakkeita, joita se ei pystynyt muuttamaan käteiseksi maksaakseen sijoittajilleen. Morgan ehdotti, että vakavarainen U.S. Steel Company ostaisi Tennessee Coal and Iron Companyn, vahvistaisi sen osakkeet ja vakauttaisi siten Moore and Schleyn. Tämä suunnitelma toimisi niin kauan kuin Roosevelt hyväksyisi fuusion ja lupaisi olla julistamatta sitä Shermanin lain vastaiseksi. Roosevelt suostui, U.S. Steel osti Tennessee Coal and Ironin, minkä seurauksena osakemarkkinat eivät romahtaneet. Yhdessä Roosevelt ja Morgan onnistuivat välttämään laajalle levinneen taloudellisen laman.
Upton Sinclairin vuonna 1906 ilmestynyt romaani The Jungle (Viidakko), jossa kuvattiin graafisesti Chicagon telakoiden ja lihapakkausteollisuuden hirvittäviä työoloja, kannusti Rooseveltia tekemään muita uudistuksia. Presidenttiä inhotti erityisesti Sinclairin ilmeisesti tosiasioihin perustuva kertomus koneistajasta, joka putosi lihamyllyyn ja tuli sieltä ulos myytäväksi ja syötäväksi tarkoitettuna lihakonservina. Roosevelt vaati välittömiä toimia ja järjesti tutkimuksen Chicagon ja muiden kaupunkien pakkaamoissa. Raportin yksityiskohdista kävi ilmi, että ne eivät olleet kaukana Sinclairin fiktiivisestä kertomuksesta.Yleisön raivostunut huuto toimista johti nopeasti lihantarkastuslakiin ja myöhemmin elintarvike- ja lääkeviraston perustamiseen.
Toinen tärkeä osa Rooseveltin sisäpolitiikkaa oli luonnonsuojelu, joka oli seurausta Rooseveltin suuresta rakkaudesta luonnossa liikkumiseen.Kierrettyään maata useilla kampanjamatkoilla, muun muassa Kaliforniassa, Tyynenmeren luoteisosissa ja lounaisosissa, presidentti päätti suojella mahdollisimman paljon maata.Rooseveltin ajatus luonnonsuojelusta oli uraauurtava – tuohon aikaan ajatus maan säilyttämisestä ei tarkoittanut ensisijaisesti suojelua vaan ainoastaan maan säästämistä tulevien sukupolvien myöhempää käyttöä varten.Tästä syystä suurin osa suojellusta maasta oli tuolloin metsää, joka tuotti arvokasta puutavaraa. Roosevelt osti virkakautensa aikana 150 hehtaaria maata suojeltavaksi. Roosevelt teki myös yhteistyötä monien aikansa tunnettujen luonnonsuojelijoiden, kuten Gifford Pinchotin ja John Muirin, kanssa ja perusti heidän kanssaan monia luonnonsuojelualueita. Kansallinen metsäpalvelu perustettiin, ja eri puolille Yhdysvaltoja perustettiin lisää kansallispuistoja virkistys- ja suojelutarkoituksiin. Monet kongressin jäsenet ja länsimaiden uudisasukkaat, joilla oli suunnitelmia varattujen alueiden käytöstä, vastustivat näitä toimia. Uudisasukkaat olivat kuitenkin tyytyväisiä vuoden 1902 reklamaatiolakiin, jolla varattiin rahaa aiemmin kuivien ja elinkelvottomien maa-alueiden kasteluun.