US Pharm. 2014;39(8):42-46.
ABSTRACT: Noin 43 % 18-59-vuotiaista yhdysvaltalaisista naisista kokee seksuaalisia toimintahäiriöitä. Hypoaktiiviselle seksuaalisen halun häiriölle (HSDD) on ominaista seksuaalisten fantasioiden ja seksuaalisen halun puuttuminen. Miesten seksuaalista toimintahäiriötä on tutkittu laajasti, mutta naisten HSDD:n hoidosta, erityisesti androgeenihoidon käytöstä, on vähemmän näyttöä. Naisille ei ole FDA:n hyväksymiä testosteronihoitoja, vaikka HSDD:n hoitoon on kirjoitettu 4 miljoonaa lääkemääräystä. Tämä korostaa tarvetta lisätutkimuksiin turvallisuudesta, tehosta, haittavaikutuksista ja siirtokysymyksistä.
FDA:n lisääntymis- ja urologisten lääkkeiden neuvoa-antava komitea totesi vuonna 2011, että hypoaktiivinen seksuaalisen halun häiriö (HSDD) on merkittävä lääketieteellinen tila naisille. HSDD:lle, jota pidetään eräänlaisena seksuaalisen toimintahäiriön muotona, on ominaista seksuaalisten fantasioiden ja seksuaalisen toiminnan halun puuttuminen lääkärin arvion mukaan. Vuonna 1999 raportoitiin, että seksuaalisesta toimintahäiriöstä kärsivien 18-59-vuotiaiden yhdysvaltalaisten naisten osuus oli 43 prosenttia.1 Naisten HSDD:tä ei voida diagnosoida arvioimalla verenkierrossa olevien sukupuolihormonien, kuten testosteronin, tasoa; joillakin naisilla, joilla on matala testosteronitaso, ei esiinny haluttomuushäiriöitä, ja suurimmalla osalla HSDD:tä sairastavista naisista testosteronitaso on normaali. Miesten seksuaalihäiriöitä on tutkittu laajasti, mutta naisten HSDD:n hoidosta on vähemmän näyttöä, erityisesti androgeenihoidon käytöstä. HSDD:hen liittyvien tekijöiden monimutkaisuus ja tietämättömyys siitä, että ahdistukseen liittyvä alhainen halukkuus on lääketieteellinen tila, ovat hidastaneet erityisesti naisille suunniteltujen lääkkeiden kehittämistä.
Testosteronia pidetään tärkeimpänä seksuaalisen halukkuuden taustalla olevana hormonina sekä miehillä että naisilla. Terveillä naisilla vapaat testosteronitasot on yhdistetty seksuaaliseen halukkuuteen, ja antiandrogeenihoito on yhdistetty seksuaalisen halukkuuden vähenemiseen.2 Suun kautta otettavien esteröityjen estrogeenien ja metyylitestosteronin yhdistelmiä, mukaan lukien Estratest ja Estratest HS (puolitehoinen), on pidetty kaupan Yhdysvalloissa vuodesta 1964 lähtien. Nämä valmisteet on tarkoitettu vaihdevuosiin liittyvien keskivaikeiden tai vaikeiden vasomotoristen oireiden hoitoon naispotilailla, joiden oireita pelkät estrogeenit eivät ole lievittäneet. FDA ei ole tällä hetkellä hyväksynyt testosteronipillereitä, -laastareita tai -geelejä naisten seksuaalisten toimintahäiriöiden hoitoon.
Transdermaaliset testosteronigeelit otettiin käyttöön Yhdysvalloissa vuonna 2000. Yhdysvalloissa on hyväksytty kaksi geeliä miehille: AndroGel ja Testim (1 %). Nämä paikallisesti käytettävät tuotteet ovat suotuisa ja suosittu testosteronikorvaushoitomuoto. Testosteronigeelien tavanomainen aloitusannos miehillä on 50-60 mg päivässä. Yhdysvaltalaisten lääkäreiden testosteronin määräämisestä vuonna 2009 tehdyssä tutkimuksessa havaittiin, että noin 4 miljoonaa reseptiä estrogeenin/androgeenin suun kautta otettavista lääkkeistä, testosteronivalmisteista tai miesten käyttöön hyväksytyistä testosteronimerkkivalmisteista oli kirjoitettu naisille off-label -lääkkeitä varten.3 Koska kaupallisesti saatavilla olevat annokset ovat liian voimakkaita naisille, naispotilaita hoidetaan tyypillisesti testosteroniseoksella, jonka annos on 0,5-2 mg päivässä.
Sekundaarista HSDD:tä sairastaville postmenopausaalisille naisille androgeenien, testosteronilaastareiden tai estrogeenin ja metyylitestosteronin yhdistelmän annostelusta raportoitiin olevan kohtalaista hyötyä.4 Valmistajat ovat yrittäneet saada FDA:n hyväksyntää kahdelle testosteronivalmisteelle HSDD:tä varten; molempien hyväksyntä kuitenkin evättiin. Ensimmäinen tuote, Intrinsa – Procter & Gamblen kehittämä 300 mcg/24 tunnin testosteronilaastari – ei saanut hyväksyntää vaiheen III tutkimusten jälkeen pitkäaikaisten turvallisuusongelmien vuoksi.5 Euroopan lääkevirasto on kuitenkin myöntänyt tuotteelle luvan HSDD:n hoitoon naisille, joille on tehty molemminpuolinen oophorektomia ja hysterektomia (eli kirurgisesti aikaansaatu vaihdevuosioire) ja jotka saavat samanaikaisesti estrogeenihoitoa. Toinen tuote, LibiGel, oli 1-prosenttista testosteronia sisältävä hydroalkoholigeeli, jota levitettiin herneen kokoinen määrä pienelle ihoalueelle olkavarteen. Kerran päivässä annosteltuna LibiGel nosti seerumin vapaan testosteronin pitoisuudet postmenopausaalisilla naisilla nuorempien, premenopausaalisten naisten testosteronipitoisuuksiin.6 FDA lopetti BioSante Pharmaceuticalsin LibiGel-tutkimukset perustuen tutkimustulosten alustavaan analyysiin, joka osoitti, että hoidon ja lumelääkkeen välillä ei ollut merkitseviä eroja toissijaisten päätetapahtumien osalta.7
Testosteronin tuotanto ja aineenvaihdunta naisilla
Testosteroni on tärkeää naisille, koska se on estradiolin tuotannon tärkeä esiaste. Premenopausaalisilla naisilla verenkierrossa oleva testosteronipitoisuus on noin 10-kertainen estradiolipitoisuuteen verrattuna.2 Testosteronin normaali vaihteluväli naisilla on 15-70 ng/dl, ja nelikymppisiksi tultaessa naisten testosteronipitoisuus veressä on noin puolet pienempi kuin 20-vuotiaana.2
Noin kolmannes kiertävästä testosteronista on peräisin suoraan munasarjoista; loput kaksi kolmasosaa on peräisin munasarjoista ja lisämunuaisesta peräisin olevien esiasteiden perifeerisestä muuntumisesta. Koska munasarjat tuottavat noin 50 prosenttia kiertävästä testosteronista, molemminpuolinen ooporektomia alentaa testosteronipitoisuuksia merkittävästi.8,9 Sen sijaan spontaaniin vaihdevuosiin ei liity merkittävää muutosta kiertävässä testosteronipitoisuudessa. Postmenopausaalinen munasarja näyttää tuottavan testosteronia koko eliniän ajan, vaikka kaikki tutkimukset eivät olekaan asiasta yhtä mieltä.8,9
Naisilla useat tekijät voivat johtaa testosteronipitoisuuden alenemiseen. Katso yhteenveto TAULUKOSTA 1.10
Testosteronin käytön edut ja haitat naisilla
Monissa satunnaistetuissa, kontrolloiduissa tutkimuksissa, jotka koskivat postmenopausaalisten naisten eksogeenista testosteronihoitoa, on saatu viitteitä siitä, että seksuaalinen halukkuus, seksuaalinen reagointikyky ja seksuaalisen aktiivisuuden esiintymistiheys ovat parantuneet.11-14 Lukuun ottamatta tiettyä testosteroni-yksin-haaraa yhdessä tutkimuksessa, johon ei sisältynyt tietoja haittatapahtumista, näissä tutkimuksissa testosteroni yhdistettiin joko estrogeenihoitoon tai, naisilla, joilla on ehjä kohtu, estrogeeni-progestiinihoitoon.11-15 Vaikka testosteronihoidon lyhytaikaisesta tehosta naisilla on havaintoja, pitkäaikaistutkimusten turvallisuuskatsaukset puuttuvat.
Testosteronihoidon mahdolliset hyödylliset vaikutukset, kuten murtumariskin pieneneminen ja kognitiivisten toimintojen paraneminen, vaativat lisätutkimuksia. On vaikea tietää, mikä antotapa on edullisempi; transdermaalisella annostelulla on kuitenkin useita etuja muihin antotapoihin verrattuna. Kun testosteronia otetaan suun kautta, maksassa tapahtuu laajamittaista ensikierron metaboliaa, joka estetään paikallisesti annosteltaessa. IM-injektiot ovat invasiivisia, mutta paikallisesti käytettävät geelit ovat kivuttomia ja helppoja levittää. Injektioihin liittyy piikkejä ja laskusuhdanteita, kun taas paikallinen menetelmä pysyy tasaisena. Laastareilla lääkkeelle altistutaan rajoitetusti, mutta tähän menetelmään liittyy usein levityskohdan reaktioita, ja laastari näkyy iholla.16
Naisten testosteronihoidon rajoituksiin kuuluvat erilaiset haittavaikutukset, vasta-aiheet ja huoli pitkäaikaiskäytöstä. Nämä tekijät ovat viivästyttäneet tehokkaan ja turvallisen hoitovaihtoehdon kehittämistä HSDD:hen ja muihin naisten häiriöihin, mukaan lukien primaarinen munasarjojen vajaatoiminta (POI). POI on häiriö, johon liittyy hedelmättömyyttä, masennusta, lisääntynyttä osteoporoosiriskiä ja sydän- ja verisuonitauteja. Verrattuna naisiin, joilla on normaali munasarjojen toiminta, POI:ta sairastavilla naisilla munasarjojen estradioli- ja progesteronituotanto on vähentynyt ja kiertävien androgeenien pitoisuudet ovat alentuneet.17 Testosteronituotanto on tässä häiriössä riittämätöntä, joten testosteronihoito olisi järkevä menetelmä palauttaa kiertävät testosteronitasot normaalille tasolle.
Vaikka tutkimukset ovatkin osoittaneet testosteronin käytöstä saatavia hyötyjä, testosteronin käytölle naisilla on kuitenkin vasta-aiheita. Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, tulisi välttää testosteronihoitoa, koska sen käyttö raskauden aikana aiheuttaa riskin miespuolisten piirteiden kehittymisestä naarassikiölle. Testosteronihoitoa tulisi välttää myös naisilla, joilla on tai on ollut rinta- tai kohtusyöpä, joilla on korkea kolesteroli tai sydänsairaus tai joilla on maksasairaus.2
Tutkimuksessa, jossa hoidossa käytettiin yhdistettyjä estrogeeni- ja testosteronivalmisteita, havaittiin harvinaisia haittavaikutuksia, kuten hiustenlähtöä, aknea ja hirsutismia, joskin nämä haittavaikutukset ovat riippuvaisia annostuksesta ja hoidon kestosta.15 Muutamissa kontrolloiduissa tutkimuksissa havaittiin alhaisia esiintyvyyslukuja: syvästä äänensävyyn perustuvaa ääntelyä, rasvoittuvaa ihonväriä, aknea ja miehistä hiustenlähtötapausta. Virilisaatiota voi esiintyä normaalia suuremmilla testosteroniannoksilla, mutta se on harvinaista ja palautuvaa.18 Pienintä tehokasta testosteroniannosta käyttävillä naisilla ei ole todettu esiintyvän sivuvaikutuksia tai haittavaikutuksia. Suuremmat annokset johtavat väistämättä edellä mainittuihin haittavaikutuksiin sekä lisääntyneeseen karvankasvuun.11-15
Testosteronin siirtyminen
Testosteronin siirtyminen on testosteronin suoraa tai epäsuoraa siirtymistä potilaan iholta johonkin tai johonkin muuhun. Siirtymäkysymyksiä on tutkittu laajasti miehillä, mikä johti siihen, että FDA antoi testosteronivalmisteille mustan laatikon varoituksen, joka koski paikallisesti käytettävien annostelumuotojen aiheuttamaa virilisaation uhkaa.19,20 Sitä vastoin siirtymistä ei ole tutkittu perusteellisesti naisilla. Siirtyminen kumppaneihin, perheenjäseniin, ystäviin, lapsiin tai eläimiin voi olla ongelma. Miehillä on dokumentoituja tapauksia siirtymisestä, mutta testosteronihoitoa saavien naisten siirtymisestä ei ole dokumentoituja tutkimuksia.
Välttääkseen siirtymistä on parasta välttää kaikkea kosketusta, kunnes lääke on joko imeytynyt kokonaan tai pesty puhtaaksi. Imeytymiseen tarvittava aika vaihtelee valmistekohtaisesti; jokaisella valmisteella on kuitenkin mukana lääkitysopas, joka on luettava kokonaan ennen käyttöä. Jos ihokosketusta toisen henkilön tai eläimen kanssa ei voida välttää, levityskohdan peittäminen vaatteilla vähentää siirtymisriskiä. Jos vahingossa tapahtuva kosketus tapahtuu, pese vaikutusalueet välittömästi saippualla ja vedellä. On tärkeää huomata, että ihokosketus ei ole ainoa siirtymismenetelmä. Varovaisuutta on noudatettava yhteisten elottomien esineiden sekä huonekaluissa, lakanoissa ja vaatteissa olevien jäämien suhteen. Tärkeimpiä ennaltaehkäisymenetelmiä ovat käsien pesu heti levittämisen jälkeen, lääkkeen levittäminen vain ilmoitetuille alueille, alueen peittäminen vaatteilla sen kuivuttua, alueen puhdistaminen ennen vuodevaatteiden päällä nukkumista ja kaikkien levityskohdan kanssa kosketuksiin joutuneiden kankaiden peseminen.21
Apteekkien on tärkeää opastaa potilaita kaikkien lääkkeidensä turvallisesta säilytyksestä ja valistaa heitä siirtymisen merkeistä ja oireista. Suurentuneet sukupuolielimet, häpykarvoituksen varhainen kehittyminen, lisääntynyt erektio tai libido ja aggressiivinen käyttäytyminen ovat varhaisen murrosiän ja tahattoman altistumisen merkkejä ja oireita. Naisille kehittyy muutoksia kehon karvoituksessa tai aknen huomattava lisääntyminen, jotka ovat myös altistumisen merkkejä ja oireita. Tällaisissa tapauksissa testosteronivalmiste on lopetettava ja otettava yhteys perusterveydenhuollon tarjoajaan.21
Johtopäätös
Testosteronivalmisteiden 1990-luvulla tapahtuneen ja transdermaalisten geelien vuonna 2000 tapahtuneen markkinoille tulon jälkeen markkinoilla on ollut useita hyväksyttyjä valmisteita testosteronikorvaushoitoa varten miehille, mutta tällä hetkellä FDA:n hyväksymiä valmisteita naisille ei ole olemassa. Vaikka androgeenin vajaatoiminta on kliininen oire useista sairaustiloista miehillä, androgeenin katsotaan olevan ensisijainen hormoni, joka on seksuaalisen halun taustalla sekä miehillä että naisilla. Testosteroni on yhdessä estrogeenin ja progesteronin kanssa olennainen tekijä naisten lisääntyneen libidon kehittymisessä.
Libidon aleneminen on yleinen vaiva naisilla, ja se on johtava syy useisiin seksuaalihäiriöihin, kuten HSDD:hen. Yhdessä hyväksyttyjen hoitojen vähäisyyden ja itse tautitiloja koskevan tiedon ja kliinisen tutkimuksen puutteen kanssa naispotilaiden hoitoon on jäänyt suuri aukko. Testosteronin ilmeisistä hyödyistä huolimatta se on vasta-aiheinen tietyissä naispopulaatioissa. Lisäksi vahvistamattomat annokset johtavat moniin ei-toivottuihin mahdollisiin haittavaikutuksiin, ja siirtokysymykset ovat edelleen ongelma. Siirtymisen estämiseksi voidaan ryhtyä toimenpiteisiin, kuten miesten kohdalla, ja on ratkaisevan tärkeää, että testosteronihoitoa saavat naiset saavat asianmukaista ja tarpeellista neuvontaa.
Androgeenihoito naisilla on tärkeä aihe, ja useat ryhmät ovat tunnustaneet sen sellaiseksi viime vuosina.22 Vaikka FDA:n hyväksyntää ei olekaan saatu, on ilmeistä, että testosteronihoidolla on jonkin verran käyttöä tietyissä naispopulaatioissa; tarvitaan kuitenkin laajaa kliinistä tutkimusta aiheesta kaikilta osin asianmukaisia käyttöaiheita, annostuksia ja turvallisuutta koskevien ohjeiden laatimiseksi. On suositeltavaa, että lääketieteellinen yhteisö perehtyy syvällisemmin sekä androgeenihoitoon että sitä edellyttäviin olosuhteisiin. Lisätiedot normaaleista laboratorioarvoista ja arviot testosteronihoidon turvallisuudesta ja tehosta kaikissa naispopulaatioissa parantavat tietopohjaamme huomattavasti.
1. Guay A, Davis SR. Testosteronin vajaatoiminta naisilla: faktaa vai fiktiota? World J Urol. 2002;20:106-110.
2. Davis SR, Davison SL. Nykynäkemyksiä naisten testosteronihoidosta. Menopausal Med. 2012;20:S1-S4.
3. Snabes MC, Milling WM, Simes SM. Ilman FDA-hyväksyttyä testosteronia hypoaktiivista seksuaalisen halun häiriötä sairastavien naisten hoitoon palveluntarjoajat luottavat off-label-määräyksiin. J Sex Med. 2011;8:185. Abstract 18A.
4. Bloch M, Meiboom H, Zaig I, et al. Dehydroepiandrosteronin käyttö hypoaktiivisen seksuaalisen halun häiriön hoidossa: raportti sukupuolieroista. Eur Neuropsychopharmacol. 2013;23(8):910-918.
5. FDA. FDA:n Intrinsa-neuvoa-antavan komitean tausta-asiakirjan yleiskatsaus. 4. joulukuuta 2004. www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/04/briefing/2004-4082b1_02_a-fda-intrinsa-overview.htm. Accessed July 17, 2014.
6. White WB, Grady D, Giudice LC, et al. LibiGelin (testosteronigeeli) kardiovaskulaarinen turvallisuustutkimus postmenopausaalisilla naisilla, joilla on kohonnut kardiovaskulaarinen riski ja hypoaktiivinen seksuaalisen halun häiriö. Am Heart J. 2012;163:27-32.
7. Kingsberg SA. Hypoaktiivisen seksuaalisen halun häiriön rekisteri hypoaktiivista seksuaalisen halun häiriötä sairastavien naisten luonnollisen historian ja tulosten kuvaamiseksi. Menopause. 2012;19:379-381.
8. Seidman SN, Rabkin JG. Testosteronikorvaushoito hypogonaalisille miehille, joilla on SSRI-refraktäärinen masennus. J Affect Disord. 1998;48:157-161.
9. Judd HL, Lucas WE, Yen SS. Ooforektomian vaikutus testosteroni- ja androstenedionipitoisuuksiin endometriumsyöpää sairastavilla potilailla. Am J Obstet Gynecol. 1974;118:793-798.
10. North American Menopause Society. Testosteronihoidon rooli postmenopausaalisilla naisilla: The North American Menopause Societyn kannanotto. Menopause. 2005;12:496-511.
11. Laughlin GA, Barrett-Connor E, Kritz-Silverstein D, von Mühlen D. Hysterectomy, oophorectomy, and endogenous sex hormone levels in older women: the Rancho Bernardo Study. J Clin Endocrinol Metab. 2000:85:645-651.
12. Burger HG, Hailes J, Nelson J, Menelaus M. Estradiolin ja testosteronin yhdistettyjen implanttien vaikutus libidoon postmenopausaalisilla naisilla. Br Med J (Clin Res Ed). 1987;294:936-937.
13. Davis SR, McCloud P, Strauss BJ, Burger H. Testosteroni tehostaa estradiolin vaikutuksia postmenopausaaliseen luuntiheyteen ja seksuaalisuuteen. Maturitas. 1995;21:227-236.
14. Sarrel P, Dobay B, Wiita B. Estrogeeni- ja estrogeeni-androgeenikorvaus pelkkään estrogeenihoitoon tyytymättömillä postmenopausaalisilla naisilla: seksuaalinen käyttäytyminen ja neuroendokriiniset vasteet. J Reprod Med. 1998;43:847-856.
15. Lobo RA, Rosen RC, Yang HM, et al. Suun kautta otettavien esteröityjen estrogeenien vertailevat vaikutukset metyylitestosteronin kanssa ja ilman metyylitestosteronia endokriinisiin profiileihin ja seksuaalisen toiminnan ulottuvuuksiin postmenopausaalisilla naisilla, joilla on hypoaktiivinen seksuaalinen halu. Fertil Steril. 2003;79:1341-1352.
16. Sherwin BB, Gelfand MM, Brender W. Androgeeni lisää seksuaalista motivaatiota naisilla: prospektiivinen, ristikkäistutkimus sukupuolisteroidien antamisesta kirurgisen vaihdevuosien aikana. Psychosom Med. 1985;47:339-351.
17. de Ronde W. Hyperandrogenismi ajankohtaisen testosteronigeelin siirron jälkeen: tapausselostus ja katsaus julkaistuihin ja julkaisemattomiin tutkimuksiin. Hum Reprod. 2009;24:425-428.
18. Guerrieri GM, Martinez P, Klug SP, et al. Fysiologisen testosteronihoidon vaikutukset elämänlaatuun, itsetuntoon ja mielialaan naisilla, joilla on primaarinen munasarjojen vajaatoiminta. Menopause. January 27, 2014 .
19. FDA. Kirje Solvay Pharmaceuticals, Inc:lle koskien AndroGelin turvallisuusmerkintöjen muutoksia ja riskien arviointi- ja lieventämisstrategioita. 7. toukokuuta 2009.
20. FDA. Kirje Auxilium Pharmaceuticals, Inc:lle Testimin turvallisuusmerkintöjen muutoksista ja riskien arviointi- ja lieventämisstrategioista. 7. toukokuuta 2009.
21. FDA. Lääkeopas: Testosteronigeeli CIII. www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/UCM403065.pdf. Viitattu 17. heinäkuuta 2014.
22. Wierman ME, Basson R, Davis SR, et al. Androgeenihoito naisilla: Endocrine Society Clinical Practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:3697-3710.