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La enfermedad celíaca (EC) es una enfermedad intestinal crónica autoinmune causada por la intolerancia al gluten . Se caracteriza por una enteropatía inmunomediada, asociada a una mala digestión y malabsorción de la mayoría de los nutrientes y vitaminas. Las presentaciones clínicas de la EC difieren según la edad de los pacientes. Los niños menores de 2-3 años padecen en la mayoría de los casos la EC clásica, mientras que los niños mayores y los adultos suelen presentar formas atípicas . Hasta hace poco, el diagnóstico firme de la EC se establecía sobre la base de una biopsia del intestino delgado; sin embargo, en 2012 la Sociedad Europea de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica (ESPGHAN) reeditó sus directrices de diagnóstico de la EC en niños . Según las nuevas recomendaciones (Tabla I), la presencia de anticuerpos IgA anti-transglutaminasa intestinal 2 (TGA-IgA) es el marcador serológico más sensible, y la detección de esos anticuerpos específicos junto con la determinación de IgA total deben ser las primeras pruebas cuando se sospecha de EC en niños sintomáticos.

Según las nuevas recomendaciones, se permite el diagnóstico de EC sin biopsia en determinados casos . Este enfoque diagnóstico se refiere a los pacientes que presentan síntomas clínicos de EC y cumplen estrictamente los siguientes criterios 1) los TGA-IgA están muy elevados (más de 10 veces el límite superior de los valores normales), 2) la positividad de los anticuerpos se verifica mediante anticuerpos antiendomisio IgA (EMA) a partir de una muestra de sangre tomada por separado de la prueba inicial, 3) los haplotipos HLA-DQ2 o/y -DQ8 positivos se confirman mediante pruebas genéticas, y 4) se observa la respuesta a una dieta sin gluten. No obstante, se sigue prefiriendo la evaluación histológica de las muestras duodenales con el uso de la clasificación Marsh-Oberhuber modificada en otros casos, incluidos los pacientes con deficiencia de IgA, en los que sólo están presentes los anticuerpos de la clase IgG.

Los criterios histológicos incluyen el número de linfocitos intraepiteliales (LIE) por cada 100 enterocitos en el intestino delgado, la presencia de hiperplasia de las criptas y/o atrofia de las vellosidades. El aumento del número de LIE se considera en realidad la característica histológica más importante indicativa de EC porque la atrofia de la mucosa del intestino delgado con ausencia de vellosidades intestinales normales puede darse en muchas entidades como la enfermedad de inclusión de microvellosidades, la enteropatía autoinmune, la intolerancia a los alimentos (por ejemplo, leche de vaca, huevos o soja) y la gastroenteritis eosinofílica . Anteriormente, la EC se diagnosticaba por la presencia de vellosidades duodenales aplanadas (grado 3 según la escala de Marsh-Oberhuber). Los nuevos criterios asumen que las vellosidades acortadas (grado 2) son suficientes para reconocer la EC, y la enfermedad debe sospecharse en pacientes sintomáticos con un número significativamente aumentado de IEL (> 30 por 100 enterocitos) . Los nuevos criterios diagnósticos destacan la importancia de la determinación de TGA-IgA con un papel de apoyo de la EMA. No obstante, las recomendaciones actuales no siempre se han implantado, lo que podría dar lugar a dificultades durante el proceso diagnóstico.

Informamos de un caso de diagnóstico difícil de EC en una niña adolescente, en la que se realizó el examen de EMA como primera prueba serológica.

Una niña de 14 años ingresó en el hospital regional debido a una diarrea crónica que persistía desde hacía 5 semanas. La exploración física al ingreso no reveló ninguna anomalía, aparte del escaso desarrollo del tejido subcutáneo: tanto la masa corporal como la estatura en el percentil 3. Las pruebas de laboratorio mostraron leucocitosis y eosinofilia con aumento del nivel de IgE. Para excluir la EC, se hicieron EMAs, que fueron negativos. La ecografía no mostró anomalías. Los coprocultivos negativos excluyeron las infecciones gastrointestinales. Teniendo en cuenta los resultados de laboratorio anteriores, se realizó una colonoscopia sin gastroduodenoscopia. El examen histológico mostró una inflamación crónica en el intestino grueso con infiltrados polimórficos, en los que predominaban los eosinófilos. La niña, con un diagnóstico inicial al alta de colitis ulcerosa (CU), recibió mesalazina y fue remitida al Departamento de Gastroenterología, Hepatología y Trastornos de la Alimentación del Children’s Memorial Health Institute (CMHI) de Varsovia para ampliar el estudio diagnóstico. En un primer momento se realizaron pruebas serológicas completas según las directrices de la ESPGHAN para el diagnóstico de la EC (TGA-IgA, IgA total y EMA, que anteriormente eran negativas). Se encontró IgA total dentro de los límites normales, aumento de TGA-IgA (22 U/ml; rango normal hasta 10 U/ml), y EMA ligeramente positivo en el título 1: 5, pero negativo en el título 1: 10. Se realizaron una gastroduodenoscopia y una colonoscopia. El examen histológico reveló cambios patológicos restringidos al duodeno. Aunque las vellosidades duodenales estaban formadas normalmente con ausencia de inflamación (Figura 1 A), el número de IEL estaba aumentado, variando de 30 a 50 linfocitos por cada 100 enterocitos (Figura 1 B). Así, los cambios histológicos se clasificaron como de grado 1 según la clasificación Marsh-Oberhuber modificada. No había anomalías en el intestino grueso, por lo que se excluyó el diagnóstico de CU y se suspendió el tratamiento con mesalazina. Se ordenó la dieta ordinaria sin gluten, y 6 meses después la niña volvió a ingresar en el CMHI para realizar una gastroduodenoscopia de control. Esta vez las características histopatológicas fueron explícitamente indicativas de EC y se clasificaron como grado 3 C según la clasificación de Marsh-Oberhuber. Tanto en el bulbo duodenal como en otras partes del duodeno se observaron vellosidades aplanadas con un número significativamente aumentado de LIE (50 linfocitos por 100 enterocitos) y moderados infiltrados polimórficos en la lámina propia (Figura 2). Las pruebas serológicas repetidas mostraron un nivel aumentado de TGA-IgA (16 U/ml) y EMA negativo en el título 1: 5. Finalmente, se reconoció la EC. Se ordenó una dieta sin gluten y una visita de seguimiento en la consulta externa de gastroenterología. En la actualidad, la niña se encuentra bien, la diarrea ha cesado y su estado nutricional ha mejorado.

Reportamos un caso de una adolescente de 14 años como ejemplo de una aproximación inadecuada al diagnóstico de la EC. Aunque las nuevas directrices de la ESPGHAN se establecieron hace dos años, siguen existiendo problemas en su aplicación. Nuestra paciente ingresó en el hospital comarcal por una diarrea crónica, donde, para excluir la EC, sólo se realizaron pruebas de EMA. Como consecuencia de los resultados serológicos negativos y la sospecha de CU, sólo se realizó la colonoscopia. En nuestro Instituto el cribado serológico completo mostró TGA-IgA positiva y EMA negativa en el título 1: 10 (no sabemos qué título de EMA se aplicó en el hospital regional, pero a menudo la dilución de suero comercialmente aceptada es 1: 10). Muchos estudios confirman que la TGA- IgA presenta una mayor sensibilidad que la EMA . Además, los inmunoensayos TGA son más fáciles de realizar, menos subjetivos y más susceptibles de ser automatizados que los inmunoensayos EMA. Por lo tanto, es más probable que las pruebas anti-TGA se ofrezcan como ensayos de cribado de primera línea en la evaluación de la EC, no sólo en pacientes pediátricos, sino también en adultos . En la actualidad, la EMA debe utilizarse sólo en casos seleccionados, cuando el diagnóstico de EC puede hacerse sin biopsia del intestino delgado, es decir, en niños y adolescentes con síntomas sugestivos de EC y con una concentración elevada de TGA-IgA > 10 veces el límite superior normal . En esta situación, la positividad de los anticuerpos debe verificarse mediante EMA a partir de una muestra de sangre extraída en una ocasión distinta de la prueba inicial para evitar resultados serológicos falsos positivos debido a un etiquetado incorrecto de las muestras de sangre u otros errores técnicos. Además, cuando se quiera establecer el diagnóstico de EC sin un análisis histológico de las muestras duodenales, debe realizarse un examen molecular de HLA para confirmar los haplotipos HLA-DQ2 y/o HLA-DQ8. Nuestras observaciones han revelado que en aproximadamente el 20-30% de los casos, la EC puede reconocerse sin biopsia. Además, durante los últimos 2 años, cada vez más niños han tenido su diagnóstico establecido de esta manera en nuestro Instituto. Sin embargo, en la niña descrita fue necesaria la biopsia del intestino delgado. Las muestras duodenales obtenidas en la primera biopsia sólo mostraron un aumento del número de IEL limitado al duodeno. Así, la paciente sólo pudo ser diagnosticada con el llamado tipo potencial de EC (anticuerpos celíacos específicos positivos y grado 1 según la escala de Marsh-Oberhuber), pero hasta ahora no hay recomendaciones claras sobre si debe introducirse una dieta sin gluten en estos casos. Como nuestra paciente ya había sido tratada con medicamentos antiinflamatorios debido a la sospecha de colitis, y con el fin de verificar el efecto de una dieta ordinaria sin gluten sobre las características histológicas del duodeno, se repitió la endoscopia con biopsia 6 meses después. Esta vez, los cambios histológicos confirmaron finalmente el diagnóstico de EC. Es necesario subrayar que las características histológicas en la EC son irregulares y se desarrollan dinámicamente dependiendo de la dosis de gluten ingerida o de la duración de la exposición al gluten. Además, en algunos pacientes sólo aparecen en el bulbo duodenal. Por ello, durante la endoscopia superior se deben tomar preferentemente muestras de tejido del bulbo (al menos una muestra) y de la segunda o tercera porción del duodeno (en total, al menos cuatro muestras) . Nuestro caso muestra que la presencia de TGA específica puede preceder a los cambios histológicos típicos del intestino delgado, y que las anomalías de la mucosa se desarrollan con el tiempo cuando se aplica una dieta normal de gluten. Por lo tanto, en los pacientes con anticuerpos TGA-IgA específicos positivos y ausencia de cambios histológicos específicos, debe realizarse una biopsia de seguimiento. Aunque en nuestro paciente no se realizó el examen de HLA, en estos pacientes atípicos se podría realizar la prueba molecular debido a su gran valor predictivo negativo (alrededor del 99% de los pacientes tienen el haplotipo HLA-DQ2 y/o HLA-DQ8) . Curiosamente, las muestras tomadas durante la segunda colonoscopia presentaban características histológicas normales, mientras que en el intestino grueso se había encontrado una inflamación crónica con infiltrados polimórficos y eosinófilos cuando se había realizado la colonoscopia en el hospital regional. Es difícil explicar este fenómeno. Sin embargo, no se puede excluir la hipótesis de que la aparición de la EC se iniciara por reacciones inflamatorias/alérgicas a antígenos distintos del gluten. Aunque el gluten es el principal desencadenante externo de la EC, su ingesta no explica totalmente la patogénesis de la enfermedad. La enfermedad puede desarrollarse en cualquier momento de la vida, independientemente de la dieta, incluya o no proteínas del gluten. Lahdenperä et al. han demostrado que una dieta sin gluten, que mejora las lesiones de la mucosa, no corrige la mayor activación de mediadores proinflamatorios de la EC . Por lo tanto, se cree que otros factores ambientales están implicados en el inicio y la progresión de los procesos patológicos en la EC. Por último, hay que subrayar que toda la familia de una persona con EC debe estar bajo vigilancia médica debido a que entran en un grupo de alto riesgo para el desarrollo de la enfermedad . Nuestros estudios preliminares mostraron que alrededor del 6% de los familiares de primer grado de los pacientes con EC tienen EC sin diagnosticar. Desgraciadamente, el servicio de seguros de salud polaco no cubre el cribado de la EC para los familiares cercanos de un paciente.

Los anticuerpos TGA-IgA son marcadores sensibles y específicos de la EC, y según las directrices de la ESPGHAN, la TGA-IgA debe detectarse como primera prueba serológica cuando se sospecha de la EC en pacientes sintomáticos con niveles normales de IgA.

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