Behandlinger af neuropatiske smerter

Introduktion

Neuropatiske smerter (NP) er blevet defineret af International Association for the Study of Pain (IASP) som “smerte forårsaget af en læsion eller sygdom i det somatosensoriske nervesystem
“. NP er en almindelig tilstand, der skyldes forskellige ætiologier, og som kan kategoriseres i enten perifere eller centrale NP-syndromer. Central NP er resultatet af en central læsion eller sygdom som f.eks. slagtilfælde, multipel sklerose eller rygmarvsskade
, mens perifer NP opstår som følge af dysfunktion eller skade på perifere nerver
.

Data har vist, at 8 % af den almindelige befolkning i Storbritannien oplever smerter af neuropatisk oprindelse
. I Frankrig er 7 % af den almindelige befolkning ramt af NP
. En undersøgelse i Canada rapporterede, at 17,9 % af den almindelige befolkning rapporterede om kroniske smerter med neuropatiske symptomer
; en nyere canadisk undersøgelse har dog rapporteret om lavere procentsatser

. En undersøgelse i USA (USA) viste, at prævalensprocenterne for NP bestemt ved enten klinisk undersøgelse eller selvrapportering var henholdsvis 9,8 % og 12,4 %. Det er vanskeligt at opnå et nøjagtigt skøn på grund af epidemiologiske undersøgelser, der anvender forskellige vurderingsmetoder og forskellige definitioner af NP
. En nylig systematisk gennemgang af epidemiologiske NP-undersøgelser i hele verden foretaget af van Hecke et al. tyder på, at prævalensen sandsynligvis ligger mellem 6,9 % og 10 % i den almindelige befolkning
.

NP kan påvirke patientens livskvalitet negativt,,,
. Patienter, der lider af kronisk NP, har højere grader af angst- og depressionsscore samt søvnforstyrrelser sammenlignet med patienter med ikke-neuropatiske kroniske smerter og patienter uden kroniske smerter,
. En undersøgelse af Smith et al. beskrev, at tilstedeværelsen af NP var forbundet med dårligere helbred og funktion
.

Informationer om de almindelige typer af perifere NP og deres farmakologiske behandlinger præsenteres. Desuden fremhæves og sammenlignes anbefalingerne fra forskellige organisationer for at give sundhedspersonalet et globalt perspektiv på behandlingen af NP.

Kilder og udvælgelseskriterier

Informationer til denne narrative gennemgang blev indsamlet på baggrund af en litteratursøgning på følgende områder: evidensbaserede retningslinjer for behandling af NP, Cochrane-reviews og metaanalyser af brugen af forskellige klasser af medicin, der anvendes til behandling af NP. Der blev også søgt i følgende databaser efter relevante oplysninger: Embase (januar 1990-maj 2017), PubMed/Medline (januar 1990-maj 2017) og Cochrane Database of Systematic Reviews (januar 2009-august 2017). Nøglebegreber, der blev anvendt til søgning i disse databaser, omfatter “neuropatiske smerter” og “neuropati”. Referencerne i de hentede artikler blev scannet for yderligere relevante undersøgelser.

Symptomer, vurdering og diagnose

Perifer NP er resultatet af skade på nervefibre på grund af forskellige ætiologier, herunder toksisk, traumatisk, iskæmisk, metabolisk, infektiøs eller komprimerende skade
. Positive symptomer er typisk ændrede eller smertefulde fornemmelser som f.eks. prikken, prikken eller smerter, der beskrives som skydende, stikkende, brændende eller som en elektrisk stødfornemmelse
. Negative symptomer beskrives som formindskede fornemmelser på grund af tab af sensorisk funktion
. Patienterne kan også opleve allodyni (smerte forårsaget af en stimulus, der normalt ikke forårsager smerte), hyperalgesi (øget smerte fra en stimulus, der normalt fremkalder smerte) og anaesthesia dolorosa (smerte i et område, der er bedøvet eller følelsesløst),
.

Diagnosen af NP er primært baseret på patientens historie og fysisk undersøgelse. Special Interest Group on Neuropathic Pain (NeuPSIG) har for nylig opdateret et klassificeringssystem, der skal hjælpe med at bestemme graden af sikkerhed for, at smerten er neuropatisk af natur og ikke relateret til andre årsager
. Graderingssystemet gør det muligt at kategorisere patienterne i “mulig”, “sandsynlig” og “sikker” NP.

For at patienterne kan klassificeres på det mulige niveau, skal smertefordelingen være i overensstemmelse med den formodede læsion eller sygdom, og patientens historie skal vurderes og associeres med NP ved hjælp af validerede screeningsredskaber (tabel 1),,,,,,
. Det næste niveau af sandsynlig NP opnås gennem klinisk undersøgelse, især med fokus på negative sensoriske tegn
. “Bestemt” NP kræver en objektiv diagnostisk test for at bekræfte en læsion eller sygdom, der påvirker det somatosensoriske nervesystem
. Hvis en patient er klassificeret med sandsynlig eller sikker NP, bør man overveje farmakologisk behandling ved hjælp af kliniske retningslinjer
.

Tabel 1: Screenings- og vurderingsredskaber til at hjælpe med at skelne neuropatiske smerter (NP) fra ikke-NP
Redskab	Komponenter	Yderligere oplysninger
Leeds Assessment of Neuropathic Symptoms and Signs (LANSS)	Patientens symptomer selvvurdering Fysisk undersøgelse tegn målt af sundhedspersonale	Oversat og valideret på flere sprog Ikke kvantitativ S-LANSS (selvrapporteret LANSS-test) er en modificeret version, der giver patienten mulighed for at foretage fysisk undersøgelse
Neuropathic Pain Questionnaire (NPQ)	Selv-rapporteret vurdering	Oversat og valideret på flere sprog Eneste værktøj til at indarbejde symptomer relateret til vejrændringer Ikke kvantitativt NPQ-SF er et kort-formularversion
	Douleur Neuropathique 4 Questions (DN4)	Symptomer og tegn ved fysisk undersøgelse	Translated and validated på flere sprog Ikke kvantitativ En af de få, der inddrager kløe
SmerteDETECT	Patientens symptomer selvvurdering	Oversat og valideret på flere sprog Indbefatter udstråling af smerte i vurderingen Ikke kvantitativ Ikke så prædiktiv for NP i visse smertetilstande
ID Pain	Patient symptom self-vurdering	Oversat og valideret på flere sprog Fåes gratis til brug Kort og let at bruge Ikke kvantitativ
Standardiseret evaluering of Pain (StEP)	Symptomer og tegn ved fysisk undersøgelse	Højeste nøjagtighed ved diagnosticering af lænderygsmerter sammenlignet med andre i dette skema Ikke kvantitativ Kan udfyldes på 10-15 minutter

Fælles neuropatiske smertetilstande

NP har flere ætiologier. Nogle af de mere almindelige underliggende tilstande, der er forbundet med NP, omfatter diabetisk perifer neuropati, HIV-associeret neuropati, kemoterapi-induceret perifer neuropati (CIPN), postherpetisk neuralgi (PHN) og trigeminusneuralgi
. Selv om ætiologierne kan variere, kan de tegn og symptomer på NP, som patienterne oplever, være ens
.

Diabetisk perifer neuropati

Diabetisk perifer neuropati er en tilstand, som rammer mange patienter med diabetes. I Det Forenede Kongerige var den årlige incidensrate pr. 10.000 indbyggere for smertefuld diabetisk neuropati 3,1
. Diabetisk neuropati genkendes hos patienter med diabetes ved tilstedeværelsen af symptomer på perifer nervedysfunktion, efter at andre årsager er blevet udelukket
. Symptomerne på denne type neuropati omfatter følelsesløshed, prikken, dårlig balance og smerter, der beskrives som brændende, elektrisk stød og/eller stikkende
. Selv om den nøjagtige mekanisme er ukendt, men man mener, at denne type NP er resultatet af oxidativt og inflammatorisk stress forårsaget af metabolisk dysfunktion, som i sidste ende skader nervecellerne
. Diabetisk neuropati spiller en stor rolle i forbindelse med fodsår, udvikling af Charcot-neuroarthropati, fald og frakturer
.

HIV-associeret sensorisk perifer neuropati

HIV-associeret sensorisk perifer neuropati (HIV-SN) anses for at være den mest udbredte neurologiske komplikation i forbindelse med HIV-infektion
. Denne type neuropati viser sig som en distal polyneuropati i et symmetrisk mønster, der forekommer hos patienter med både behandlede og ubehandlede hiv-infektioner. HIV-SN kan være resultatet af skade på nerven af selve HIV-virussen, eller den kan være forårsaget af medicininduceret mitokondriel dysfunktion af nervecellerne
. Risikofaktorer, der er forbundet med udvikling af HIV-SN, omfatter eksponering for neurotoksiske antiretrovirale lægemidler, stigende alder, underernæring, etnicitet, stigende højde, visse genetiske faktorer og komorbide tilstande som diabetes
.

Kemoterapi-induceret perifer neuropati

CIPN er den mest almindelige neurologiske komplikation i forbindelse med kræftbehandling
. Det er en dosisafhængig bivirkning, der er forbundet med kemoterapimidler som f.eks. platinapiller, vincaalkaloider, bortezomib og taxaner
. Disse midler forårsager sensoriske nerveskader i dorsalrodsganglionen
. Patienter med CIPN beskriver spektret af smerte og følelsesløshed som symmetrisk og distalt med en “handske og strømpe”-fordeling. Symptomerne kan blive progressivt værre, efterhånden som kemoterapien fortsættes,
. I mange tilfælde forbedres CIPN, når behandlingen ophører; med cisplatin og oxaliplatin kan den dog fortsætte, selv efter at lægemidlerne er ophørt
.

Postherpetisk neuralgi

PHN er en type NP, der udvikles, når herpes zoster-virus reaktiveres. Viruset forbliver latent i dorsalrodsganglionet, indtil patientens immunkompetence begynder at falde på grund af stigende alder, HIV-infektion, kræft eller immunosuppressiv behandling, hvorefter viruset kan reaktiveres
. Virussen kan påvirke nerverne gennem sensibilisering (hyperexcitabilitet) og deafferentation (sensorisk nervedød eller beskadigelse)
. Smerten er typisk fordelt ensidigt langs rygmarvsdermatomer eller den oftalmiske gren af trigeminusnerven
. Den årlige incidens pr. 10.000 indbyggere for post-herpetisk neuralgi var 3,4 i Storbritannien
.

Trigeminusneuralgi

Trigeminusneuralgi er den hyppigste kranienervesygdom
. I Det Forenede Kongerige er incidensen af trigeminusneuralgi rapporteret til 28 pr. 100.000 personårs observation
. Patienter med trigeminusneuralgi oplever ansigtssmerter, der er begrænset til områder, der er forbundet med en eller flere grene af trigeminusnerven
. De symptomer, som patienterne oplever, er et resultat af kompression af denne nerve af kar eller tumorer. Denne type smerter kan også være forårsaget af demyelinisering hos patienter med multipel sklerose. Smerteanfaldene begynder pludseligt og varer fra nogle sekunder til et par minutter. Smerterne er normalt ensidige og beskrives som skarpe, skydende, choklignende, brændende og uudholdelige
. Disse anfald er normalt ledsaget af ufrivillige spasmer eller sammentrækninger af ansigtsmusklerne
. Trigeminal neuralgi udløses normalt af ikke-smertefuld fysisk stimulering af et specifikt område, der er placeret tæt på smerten
.

Aktuelle behandlingsmuligheder

Patienter med NP reagerer typisk ikke på traditionelle smertestillende midler (paracetamol, NSAID) eller svage opioider, fordi disse ikke fokuserer på behandling af de typer symptomer, der er forbundet med NP
. Mange patienter opnår ikke tilfredsstillende smertelindring selv med evidensbaseret behandling eller tåler ikke effektive doser på grund af bivirkninger,
. I denne artikel gives en kort beskrivelse af virkningsmekanismen (MOA) for hver enkelt lægemiddelklasse sammen med oplysninger om dosering i Storbritannien. Detaljerede beskrivelser af MOA er blevet rapporteret i andre undersøgelser,
. Ud over doseringsoplysninger præsenteres bivirkninger og forsigtighedsregler/kontraindikationer for lægemidler, der anvendes til behandling af NP, i tabel 2,,,,,,,,,,,
.

Tabel 2. Doser og bivirkninger af udvalgte lægemidler, der anvendes til behandling af neuropatiske smerter (NP) hos voksne
Medicin	Dosering		Almindelig(e) bivirkning(er)	Større bivirkninger	Kontraindikationer/forsigtighedsregler (uden for større bivirkning)	Andet
	Initial	Effektiv
Calciumkanal α2-delta-ligander
Pregabalin	150 mg/dag, gives i enten to eller tre delte doser Dosis kan øges til 300 mg/dag efter et interval på tre til syv dage		300-600 mg/dag	Somnolens, perifere ødemer, vægtøgning	Angioødem, hepatotoksicitet, rhabdomyolyse, selvmordstanker og -adfærd, kramper ved hurtigt ophør, trombocytopeni	Forsigtighed hos ældre patienter, der er kardiovaskulært svækkede. Rapporter efter markedsføringen om kongestiv hjertesvigt. CNS-depression (forsigtighed ved aktiviteter, der kræver mental årvågenhed, og ældre med risiko for fald)	Bivirkninger kan være mere alvorlige hos ældre patienter, lavere startdoser og mere gradvis titrering anbefales. Dosis justeres ved nedsat nyrefunktion
Gabapentin	Dag 1 – 300 mg en gang dagligt Dag 2 – 300 mg to gange dagligt Dag 3 – 300 mg tre gange dagligt		900-3,600 mg/dag	Sedation, perifert ødem, vægtøgning	Medicinsk udslæt med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS), selvmordstanker og selvmordsadfærd, kramper ved hurtig seponering	CNS-depression (forsigtighed ved aktiviteter, der kræver mental årvågenhed og ældre med risiko for fald)
Antidepressiva – TCA
	Amitriptylin	10-25mg/dag Dosis kan øges med 10-25mg hver tredje til syvende dag efter tolerance	25-75mg/dag Doser over 100mg bør anvendes med forsigtighed	Somnolens, antikolinergiske virkninger (e.g. xerostomi, urinretention, forstoppelse, sløret syn, mydriasis), træthed, vægtøgning	Kardielle abnormiteter, forværring af hjertesvigt, QT-forlængelse, slagtilfælde, kramper, hepatotoksicitet, knoglemarvssuppression, selvmordstanker og -adfærd, mani eller hypomani hos patienter med bipolar lidelse, neuroleptisk syndrom, serotoninsyndrom, alvorlig hyponatriæmi, skrøbelige knoglefrakturer	Kontraindiceret hos patienter med nyligt myokardieinfarkt eller hjerterytmeforstyrrelser eller alvorlig leversygdom Forsigtighed hos patienter med tilstande, der ville blive forværret af antikolinergiske virkninger Du må ikke anvendes samtidig med eller inden for 14 dage efter ophør af en MAOI	Initiér dosis ved sengetid Doserne kan tages én gang eller opdeles i to doser. En enkelt dosis over 75 mg anbefales ikke Risiko for ophørssyndrom ved pludseligt ophør
Nortriptylin * **	25 mg/dag og derefter gradvis justering niveauer til terapeutisk fordel	75-100mg/dag Fabrikanten anbefaler ikke >150mg/dag
Desipramin * **	25mg ved sengetid, derefter øges i trin på 25 mg dagligt hver tredje til syvende dag til ønsket virkning	Maksimal dosis 150 mg/dagligt
Antidepressivt middel – SNRI
Duloxetin,	20-30mg/dag eller 60mg/dag titrere op til 60mg to gange om dagen	60-120mg/dag i opdelte doser,	Nausea, døsighed, svimmelhed, obstipation, dyspepsi, diarré, xerostomi, anoreksi	Stevens-Johnson syndrom, hepatotoksicitet, hypertensiv krise, gastrointestinal blødning, delirium, myokardieinfarkt, hjertearytmier, glaukom, selvmordstanker og selvmordsadfærd, mani eller hypomani hos patienter med bipolar lidelse, kramper, alvorlig hyponatriæmi, skrøbelige knoglebrud, neuroleptisk syndrom, serotoninsyndrom	Kontraindiceret hos patienter med leversygdom, der resulterer i nedsat leverfunktion, alvorlig nedsat nyrefunktion (CrCL <30mL/min) og ukontrolleret hypertension Då ikke anvendes samtidig med eller inden for 14 dage efter ophør af et MAOI	Dose-justeres ved nedsat nyre- og leverfunktion Kan sænke krampetærskel – gradvis nedtrapning anbefales Dosisjusteres ved nedsat nyre- og leverfunktion Risiko for ophørssyndrom ved pludseligt seponering – nedtrapning gradvist over to uger
Venlafaxin * **	37.5 mg eller 75 mg hver dag. Øg med 75 mg ugentligt indtil ønsket virkning (max dosis på 225 mg/dag)	75-225 mg/dag	Nausea, døsighed, svimmelhed, forstoppelse, dyspepsi, diarré, xerostomi, anoreksi
Lokal/lokal behandling
Lidocain 5% plaster ***	Et til tre plastre i op til 12 timer påført på det smertefulde område i et 24-timers periode	Et til tre plastre i op til 12 timer påført på det smertefulde område i en 24-timers periode	Lokalt erytem, udslæt, kløe på påføringsstedet		Anvend ikke på slimhinder Anvend kun på intakt hud Anvendes med forsigtighed hos patienter med alvorlig hjerte-, nyre- og/eller leverinsufficiens	Ingen mere end tre plastre ad gangen. Der skal være 12 timers mellemrum mellem påføringerne
Capsaicin 8%	Et til fire plastre påføres på det smertefulde område, gentag hver tredje måned	Et til fire plastre påføres på det smertefulde område, gentages hver tredje måned	Smerter, erytem, kløe, ødem, blærer, tørhed på applikationsstedet	Tursivet stigning i blodtrykket kan forekomme under og efter behandlingen	Anvendes kun på intakt hud	Anvendelse foretages af en sundhedsperson. 30 minutters påføring på fødderne; 60 minutter på resten af kroppen; undgå ansigtet
Botulinumtoksin type A * **	Doseringen skal individualiseres efter respons. Må gentages hver tredje måned		Smerter på injektionsstedet		Kontraindiceret ved kendt risiko for overfølsomhed eller tilstedeværelse af infektion på injektionsstedet
Opioider
Tramadol, * **	50 mg/dagligt; øges ugentligt med 50 mg/dag	50-100 mg fire gange dagligt eller 100-400 mg dagligt (kontrolleret frigivelse)	Døsighed, kvalme, opkastning, forstoppelse, svimmelhed, svimmelhed, hovedpine	Konfusion, kramper, hjerterytmeforstyrrelser, hypertension, Stevens-Johnsons syndrom		Risiko for afledning, misbrug, afhængighed, misbrug Gør ikke brug hos personer med en fortid med stofmisbrug
Tapentadol *		Forlænget frigivelse: 50 mg, to gange dagligt; kan øges med 50 mg/døgn hver tredje dag til et interval på 100-250 mg to gange dagligt	Afgivelse med forlænget frigivelse 50 mg, to gange dagligt Afgivelse med forlænget frigivelse: 50 mg, to gange dagligt Afgivelse med forlænget frigivelse: 100-250 mg, to gange dagligt	Dovenskab, kvalme Kvalme, forstoppelse, svimmelhed	Respirationsdepression, serotoninsyndrom Kramper, hypertension, neonatalt opioidafvænningssyndrom		Da må ikke anvendes til patienter med GI-obstruktion Forsigtig: Samtidig brug sammen med benzodiazepiner eller andre CNS-depressiva Undgå indtagelse sammen med alkohol
*Ikke indiceret til behandling af NP i Storbritannien. **Anvendelse er ikke i øjeblikket omfattet af den mærkning, der er godkendt af den amerikanske lægemiddelstyrelse (FDA). ***Kun indiceret i UK til postherpetisk neuralgi.

Calciumkanal α2 -δunderenhedsligander

Pregabalin og gabapentin binder begge til calciumkanal α2 -δunderenheden, hvilket resulterer i nedsat central sensitisering og nociceptiv transmission,
. Virkningsevnen er hurtigere for prægabalin, og på grund af et snævrere doseringsområde kræver det mindre titrering
. Pregabalin er typisk ikke effektivt ved startdosis på 150 mg/dag, fordelt enten to eller tre gange dagligt, så det kan titreres op til 300 mg/dag efter en til to uger
. En passende forsøgsvarighed med henblik på at vurdere effektiviteten er fire uger
. Pregabalin kan øges til 600 mg/dag, hvis patienten tåler 300 mg/dag, men oplever vedvarende smerter, selv om den større dosis ikke nødvendigvis er mere effektiv
.

Gabapentin startes med en dosis på 300 mg på første dag og titreres op til en samlet daglig dosis på 1.800-3.600 mg. Dosis kan øges i intervaller på 300 mg/dag hver anden til tredje dag. Titreringshastigheden bør ikke overstige en samlet daglig dosis på 1.800 mg/dag ved udgangen af uge 1, 2.400 mg/dag ved udgangen af uge 2 og 3.600 mg/dag ved udgangen af uge 3
. Ækvivalente doser givet tre gange om dagen er optimalt, men en højere dosis kan gives ved sengetid for at begrænse sedation om dagen
. Et passende forsøg med gabapentin er mellem 5 og 10 uger med mindst 2 ugers behandling ved den maksimalt tolererede dosis
. En form for gabapentin med forlænget frigivelse, gabapentin enacarbil, er også blevet anvendt til behandling af NP; den kan dog ikke ordineres på NHS i Det Forenede Kongerige.

En systematisk gennemgang og metaanalyse af Finnerup et al. fandt, at det nødvendige antal til behandling (NNT) for 50 % smertelindring hos patienter, der brugte pregabalin og gabapentin, var henholdsvis 7,7 og 7,2
. Pregabalin og gabapentin tolereres normalt godt
, men almindelige bivirkninger omfattede somnolens, svimmelhed, ataksi og træthed
. Bivirkninger, såsom perifere ødemer og vægtøgning, kan begrænse deres anvendelse. Begge er forbundet med en risiko for øget selvmordstanker eller selvmordsadfærd, og begge bør dosisjusteres til patienter med nedsat nyrefunktion
. Ældre patienter kan være mere modtagelige for bivirkninger af begge lægemidler, og derfor anbefales lavere startdoser og en langsommere titrering
.

Antidepressiva

Tricykliske antidepressiva (TCA’er), såsom amitriptylin, nortriptylin og desipramin, opnår deres virkning ved at hæmme genoptagelse af noradrenalin i de spinale dorsalsynapser og har sekundær aktivitet på natriumkanaler
. På grund af de færre bivirkninger foretrækkes nortriptylin og desipramin til ældre patienter eller til patienter, der sandsynligvis vil opleve bivirkninger
, men ingen af dem anbefales dog til brug i Det Forenede Kongerige. Bivirkninger er de største begrænsninger ved denne klasse af lægemidler og omfatter somnolens og antikolinergiske virkninger. Der er også bekymring for, at TCA’er kan forårsage mulig kardiotoksicitet, og der bør derfor udvises forsigtighed hos patienter med kendt eller formodet hjertesygdom,
. TCA’er bør påbegyndes i lave doser (10 mg til 25 mg/dag), ved sengetid og kan titreres op til 75 mg/dag
. Patienterne vil normalt se den smertestillende effekt efter to til fire ugers behandling
.

I gennemgangen og metaanalysen af Finnerup et al. fandt Finnerup et al. at kvaliteten af evidensen for effektiviteten af amitriptylin i NP var moderat
. NNT for amitriptylin blev rapporteret som 3,6
. Et Cochrane-review i 2015 af Moore et al. kunne ikke levere uvildig evidens af god kvalitet til støtte for brugen af amitriptylin til behandling af NP. Gennemgangen fandt ikke manglende effekt, men man var bekymret for, at der kunne være tale om en overvurdering af behandlingseffekten. Det blev understreget, at amitriptylin fortsat bør anvendes som en del af behandlingen af NP, men kun et mindretal af personer vil opleve god smertelindring
.

Serotonin-norepinephrin-genoptagelseshæmmere (SNRI) virker ved at blokere de presynaptiske serotonin- og noradrenalin-transporterproteiner, hvilket hæmmer genoptagelsen af disse neurotransmittere. Duloxetin hæmmer neurotransmitterne lige meget, mens venlafaxin kun hæmmer serotonin ved doser på mindre end 150 mg/dag, men hæmmer både serotonin og noradrenalin ved højere doser. Den kombinerede NNT for begge SNRI’er blev rapporteret som 6,4 (kvaliteten af evidensen var høj)
. Begge lægemidler er forbundet med stigende blodtryk og hjerteledningsanomalier, så de bør anvendes med forsigtighed hos patienter med hjertesygdomme,
. Duloxetin doseres normalt med 60-120 mg, men forekomsten af kvalme, den mest almindelige bivirkning, kan reduceres, hvis patienterne starter med 30 mg/dag,
.

En af duloxetins bivirkninger, anoreksi, kan medføre vægttab, som kan være fordelagtigt i visse populationer. Ældre patienter kan opleve mere alvorlige bivirkninger, så det anbefales at starte med en lav dosis og titrere langsomt
. Ved smertefuld diabetisk neuropati havde duloxetin et højere evidensniveau for smertelindring sammenlignet med venlafaxin
. Venlafaxin doseres mellem 150 og 225 mg/dag og kan sænke anfaldstærsklen,
. Et passende forsøg med venlafaxin er fire til seks uger
. Ved ophør med enten duloxetin eller venlafaxin bør doserne nedtrappes gradvist for at forhindre abstinenssymptomer
.

Opioid- eller opioidlignende lægemidler

Overordnet set anbefales disse lægemidler ikke som førstevalgsterapi på grund af bekymring for afledning, misbrug, opioid-associeret overdosis, morbiditet og død,,,,
. Disse lægemidler bør undgås hos personer med et misbrug af stoffer i fortiden
. Tramadol og tapentadol diskuteres mere specifikt i nyere retningslinjer
, men andre midler, der er evalueret, omfatter oxycodon og morfin. Tramadol, et centralt virkende analgetikum, har en svag mu-opioidreceptor-agonist-aktivitet og hæmmer noradrenalin- og serotonin-genoptagelse,
.Tramadol blev fundet effektivt (NNT: 4,7), men kvaliteten af evidensen er moderat
. Tramadol er begrænset af sit misbrugspotentiale som nævnt ovenfor, selv om risikoen er lavere sammenlignet med andre opioider
.

Tapentadol er et andet centralt virkende opioidanalgetikum, der er en mu-opioidagonist, men som også hæmmer noradrenalin-genoptagelse
. Finnerup et al. fastslog, at tapentadols effektivitet var ukonklusiv på grund af både negative og positive fund med potentielle bias
. Misbrugspotentialet for tapentadol kan svare til andre opioider, selv om risikoen for afhængighed på grund af det lave forbrug sammenlignet med andre opioider i øjeblikket er ukendt. På nuværende tidspunkt er tapentadol ikke en anbefalet behandling af NP i Det Forenede Kongerige.

Cochrane-reviews har rapporteret evidens af lav eller meget lav kvalitet i forbindelse med brugen af stærke opioider til behandling af NP. En gennemgang fra 2016 af Gaskell et al. rapporterede, at tre ud af fem undersøgelser viste en 30 % reduktion i smerte, og ingen undersøgelse rapporterede en 50 % reduktion i smerte med oxycodon
. Yderligere Cochrane-gennemgange rapporterede, at der ikke er evidens for eller imod brugen af hydromorfon, fentanyl, morfin eller buprenorfin i behandlingen af NP

. Disse oversigter giver ikke megen evidens på grund af det begrænsede antal undersøgelser, der fokuserer på disse lægemidler som behandling af NP, begrænsede deltagere i undersøgelserne, bias og potentiel forkert håndtering af oplysninger om frafald
.

Topiske behandlinger

For perifer NP fremhæver metaanalysen af Finnerup et al. brugen af topiske behandlinger som anden- eller tredjelinjebehandlinger
. Disse omfatter capsaicin, lidokain og botulinumtoksin type A. Topiske behandlinger anbefales til patienter med lokal NP (f.eks. postherpetisk neuralgi) og kan betragtes som førstelinjebehandlinger for populationer som ældre patienter
, der kan have forskelle i deres lægemiddelfordeling, -metabolisme og -eliminering
. Fordelene ved topiske eller lokale terapier omfatter lavere systemiske lægemiddelniveauer, færre bivirkninger og færre lægemiddelinteraktioner,
. I modsætning til systemiske behandlinger er titrering unødvendig med målrettede topiske behandlinger
.

Capsaicin 8% plaster er plaster til enkelt påføring, der kan reducere smerter i op til 12 uger, men skal påføres af en sundhedsperson i en klinik med enten lokalbedøvelse eller korttidsvirkende opioider for at reducere smerte i forbindelse med påføring,
. Capsaicin stammer fra stærke chilipeber og desensibiliserer TRPV-1-sensoriske axoner over flere dage for at mindske depolarisering, initiering af et aktionspotentiale og smertesignaloverførsel
. Gentagne anvendelser kan resultere i “defunktionalisering” eller en langvarig virkning som følge af reversibel degeneration af nerve terminaler
. NNT for plasteret med 8 % capsaicin blev rapporteret til at være 10,6, men blev også identificeret som værende modtagelig for publikationsbias
. Den langsigtede sikkerhed ved gentagne påføringer af disse plastre er ikke blevet fastslået
. Cremer er af begrænset anvendelse, fordi de skal påføres flere gange om dagen og kan forårsage smerte i de første par uger af behandlingen
.

Lidocain, enten i 5 % plaster eller gel, virker lokalt for at reducere spontan ektopisk nerveudladning ved at antagonisere natriumkanaler,
. Lidocainplaster eller -plaster er kun godkendt i Storbritannien, Europa og USA til behandling af postherpetisk neuralgi
. Det er også opført på PrescQIPP DROP-listen, da der findes billigere og mere sikre alternativer
. Plaster kan skæres om nødvendigt og bør påføres på smertefulde steder. Der forekommer minimal absorption, hvis leverfunktionen er normal, men hvis patienterne tager en arytmisk medicin i klasse I, bør systemisk absorption overvejes
. Titrering er ikke nødvendig, men patienterne bør afsætte to til fire uger til et passende forsøg
. Der kan ses hudreaktioner på applikationsstedet. Evidensen for effekten ved behandling af postherpetisk neuralgi er begrænset
.

Subkutane injektioner af botulinumtoksin type A har vist effekt ved behandling af perifer NP,
. Den NNT, der blev fundet ved en enkelt administration af denne behandling sammenlignet med placebo, var 1,9; styrken af anbefalingen om at anvende denne behandling er dog svag på grund af den begrænsede mængde evidens
. Botulinumtoksin type A er et neurotoksin, der behandler fokal muskelhyperaktivitet ved gentagen indgift lokalt over seks måneder
. Flere små forsøg har undersøgt brugen heraf hos patienter med postherpetisk neuralgi, trigeminusneuralgi og diabetisk neuropati med positive resultater
,
,
,
,
,

.

Andre behandlinger

Der findes andre lægemidler (f.eks.f.eks. selektive serotoninreceptorhæmmere, andre antiepileptika, mexiletin, clonidin og natriumvalproat), som er blevet evalueret og har vist inkonsekvente, svage eller negative resultater, havde undersøgelsesbegrænsninger eller uacceptable bivirkninger,
. Anvendelse af cannabinoider til NP er blevet anbefalet som et tredjevalgsmiddel i nogle få udvalgte retningslinjer, men brugen af dette produkt anbefales ikke i Storbritannien til behandling af NP-smerter. Det er forbundet med svimmelhed, sedation, mundtørhed, oral ubehag og gastrointestinale bivirkninger
. Desuden bør cannabinoider ikke anvendes til patienter med en fortid med hjertesygdomme eller psykiatriske lidelser
. Der er bekymring og kontroverser om deres langtidsbrug
.

Interventionelle behandlinger kan overvejes hos udvalgte patienter med refraktær NP, hvis medicinering ikke kan give lindring. Rygmarvstimulation anbefales af retningslinjerne fra National Institute for Health and Care Excellence (NICE) som en behandling til patienter, der oplever kronisk NP i mere end seks måneder på trods af standardbehandlinger, og som har haft vellykkede forsøg med rygmarvstimulation af en specialist
. Andre interventionelle terapier omfatter transkutan elektrisk nervestimulation, sympatiske nerveblokader og steroidinjektioner
.

Nonfarmakologiske behandlinger er også blevet foreslået til at hjælpe patienter, der lider af NP. Generelt anses ikke-farmakologiske behandlinger for at være sikre og kan mindske smerter, mindske brugen af medicin og bidrage til at øge funktionen
. De kan også bidrage til at forbedre patientens generelle livskvalitet
. I en Cochrane-undersøgelse blev der ikke fundet tilstrækkelig dokumentation til at vurdere effektiviteten af motion i NP. Den fastslog dog, at der var flere små forsøg, der har vist, at motion kan hjælpe patienterne med muskelstyrke, funktionsevne og træthed
. Anbefalingerne for motion til patienter med NP omfatter både aerobe og styrkende øvelser
.

Psykoterapi er en anden ikke-farmakologisk behandling, som har fået opmærksomhed med hensyn til at hjælpe patienter med NP. Kognitiv adfærdsterapi er en type psykoterapi, der anvender metoder til at vurdere fordomme, der er forbundet med smerte og undgå ubehagelige tanker
. En Cochrane-gennemgang med fokus på psykoterapi som behandling af NP fandt utilstrækkelig dokumentation for psykoterapiens effektivitet eller sikkerhed
. Andre ikke-farmakologiske behandlinger omfatter fysioterapi og ergoterapi.

Kombinationsbehandlinger

Kombinationsbehandlinger anvendes ofte til patienter med NP, som enten ikke har haft et respons eller kun delvist respons på monoterapi
. I teorien kan anvendelsen af lavere doser af forskellige lægemiddelklasser bidrage til at afhjælpe eller forhindre bivirkninger, der ses ved højere doser af monoterapi. Undersøgelser har fokuseret på brugen af kombinationsterapier og har fundet blandede resultater
. En metaanalyse af to undersøgelser fandt, at en kombination af gabapentin og et opioid var bedre end monoterapi (eller placebo), men kombinationen af de to lægemidler var forbundet med højere frafaldsrater på grund af bivirkninger
. En stor undersøgelse, der fokuserede på at sammenligne duloxetin og pregabalin i høje doser som monoterapi med lavere doser i kombination, viste ikke nogen forskel i effekt eller bivirkninger
. På grund af det begrænsede antal undersøgelser er der ikke meget tilgængelig evidens, der understøtter specifikke kombinationer af medicin til NP
.

Fremtidige behandlinger

Forskere fortsætter med at søge efter nye behandlinger for NP. Der findes nye spændings-gated natriumkanalblokkere, som er receptorspecifikke og kan have mindre risiko for bivirkninger ved hjerte, motorik og centralnervesystemet,
. En ny selektiv angiotensin type 2-receptorantagonist, EMA401, er blevet anvendt i forsøg, herunder et forsøg, der fokuserede på behandling af patienter med postherpetisk neuralgi
. Yderligere lægemidler, der er ved at blive evalueret, omfatter acetyl-L-carnitin og alfa-liponsyre
. En gennemgang af stamcelleterapi med fokus på prækliniske data tyder på, at voksen stamcelleterapi hos patienter med NP viste positive virkninger, hvor perifer NP tilsyneladende reagerede bedre end central NP
.

Personaliseret smertebehandling er en anden tilgang, der kan give patienterne den mest effektive behandling af NP. Det fænotypebaserede klassifikationssystem fokuserer på at kategorisere patienterne efter de mekanismer, der er ansvarlige for NP, snarere end efter ætiologi,
. Ved at fokusere på patienternes profiler af tegn og symptomer kan forskerne identificere behandlingsrespondere. Flere fænotyper er blevet identificeret og er forbundet med et positivt respons på forskellige behandlinger
. Undersøgelser, der fokuserer på genetik og undergruppering af patienter på baggrund af deres fænotyper, kan spille en vigtig rolle i fremtiden for personlig smertebehandling af NP
.

Retningslinjer for behandling af NP

Retningslinjer og anbefalinger, der præsenteres af nøgleorganisationer rundt om i verden, fokuserer på NP generelt eller på specifikke typer af NP. De følgende anbefalinger fra hver organisation er udformet med henblik på at hjælpe sundhedspersonale med at vælge passende farmakologisk behandling til patienter med NP. Ud over de anbefalinger, der er anført i denne artikel, findes der også lokale retningslinjer, der kan hjælpe med at styre behandlingen af NP.

National Institute for Health and Care Excellence (NICE)

NICE gav anbefalinger til behandling af patienter med NP i ikke-specialiserede miljøer i 2013, som blev opdateret i februar 2017
. I september 2017 blev det besluttet, at disse retningslinjer ikke krævede yderligere opdatering på nuværende tidspunkt.

Førstelinjebehandlinger for NP omfatter et valg af monoterapi med amitriptylin, duloxetin, gabapentin eller pregabalin (se tabel 3)
. Hvis en patient ikke oplever effektive resultater, eller hvis lægemidlerne ikke kan tolereres, anbefales det at vælge en af de tre resterende førstelinjebehandlinger. Hvis en patient ikke reagerer, bør der indledes forsøg med de andre første-linjemidler. Tramadol kan overvejes til kortvarig, akut redningsbehandling, men langtidsbrug anbefales ikke, medmindre det anbefales af en smertespecialist
. For patienter med smertefuld diabetisk neuropati er førstevalg duloxetin, medmindre det er kontraindiceret (se tabel 4)
. Capsaicincreme kan anvendes til lokaliseret NP, hvis en patient ikke kan tåle de orale førstevalgsmidler. NICE anbefaler også carbamazepin som førstevalg til behandling af trigeminusneuralgi
. Disse anbefalinger er baseret på RCT’er af høj eller moderat kvalitet og omkostningseffektivitet.

Tabel 3. Anbefalede første- og anden-line farmakologiske midler til generelle perifere neuropatiske smerter fra udvalgte organisationer
Terapi	National Institute for Health and Care Excellence (NICE)	Canadian Pain Society (CPS)	Neuropathic Pain Special Interest Group (NeuPSIG)
	UK	Canada	International
	Publiceret 2013, opdateret 2017	Udgivet 2014	Udgivet 2015
Første-line farmakoterapi	Amitriptylin Duloxetin Gabapentin Pregabalin	Gabapentin Pregabalin Tricykliske antidepressiva (TCA’er) Serotonin-norepinephrin-genoptagelseshæmmere (SNRI’er)	Gabapentin Gabapentin XR eller enacarbil Pregabalin SNRIs-duloxetin eller venlafaxin* TCA**
Sekund-line farmakoterapi	Capsaicin creme Korttids tramadol kun til akut redning***	Tramadol Kontrolleret-frigivelse af opioider	Tramadol Capsaicin 8% plaster**** Lidocainplaster
Trins-line farmakoterapi		Cannabinoider
Fjerde-linje farmakoterapi		Topisk lidocain
*Duloxetin er den mest undersøgte SNRI og, derfor anbefales. **Doser ≥75 mg af amitriptylin, imipramin eller dopamin anbefales ikke til patienter ≥65 år. ***Langtidsbrug af tramadol bør ikke anvendes i ikke-specialiserede miljøer, medmindre det anbefales af en specialist. ****Langtidssikkerhed ved gentagne anvendelser af højkoncentrerede capsaicinplastre er ikke blevet fastslået.

Tabel 4. Anbefalede farmakologiske midler til specifikke perifere neuropatiske smertetilstande fra udvalgte organisationer
Specifikke neuropatiske smertetilstande	National Institute for Health and Care Excellence (NICE)	Canadisk Pain Society (CPS)	American Academy of Neurology (AAN)	American Diabetes Association (ADA)	American Society of Clinical Oncology
	Britisk Kongerige	Kanada	Internationalt; United States	United States	United States
	Publiceret 2013, opdateret 2017	Publiceret 2014	Publiceret 2011, bekræftet 2016	Publiceret 2017	Publiceret 2014
Trigeminal neuralgi	First-line: Carbamazepin	First-line: Carbamazepin Second-line: Topisk lidocain
Diabetiske neuropatiske smerter					Niveau A: Pregabalin Niveau B: Venlafaxin Duloxetin Amitriptylin Gabapentin Valproat Opioider Capsaicin Isosorbidnitratspray	Niveau A: Pregabalin Duloxetin Niveau B: Gabapentin TCA’er
Kemoterapi-inducerede neuropatiske smerter							Duloxetin (moderat anbefaling)

Som for andre behandlinger, anfører retningslinjeudviklingsgruppen også, at behandling med cannabis sativa-ekstrakt, capsaicinplaster, lacosamid, lamotrigin, levetiracetam, oxcarbazepin, topiramat, venlafaxin og opioider (f.eks.f.eks. morfin) bør ikke påbegyndes uden at være anbefalet af en smertespecialist
. Gruppen anfører, at selv om kombinationsbehandling ofte ordineres, er der mangel på dokumentation for tolerabilitet og omkostningseffektivitet med forskellige lægemiddelkombinationer
.

Neuropathic Pain Special Interest Group (NeuPSIG) under International Association for the Study of Pain

Denne særlige interessegruppe udarbejder retningslinjer, der dækker vurdering
, interventionel behandling
og farmakologisk behandling af NP
. I 2015 reviderede NeuPSIG sine anbefalinger for farmakoterapi af NP efter at have foretaget en systematisk gennemgang og metaanalyse af RCT’er hos patienter med denne tilstand
.

Til generel NP anbefaler NeuPSIG kraftigt brugen af duloxetin, gabapentin med forlænget frigivelse, gabapentin, pregabalin, venlafaxin og TCA’er som muligheder for førstelinjebehandlinger (tabel 3)
. Duloxetin er blevet undersøgt mere, og er det foretrukne valg blandt SNRI’er
. NeuPSIG anbefaler også, at TCA’er ikke anvendes i doser på over 75 mg til patienter på 65 år og derover på grund af bivirkningsprofilen og den potentielle risiko for fald i denne patientpopulation
.

NeuPSIG har også svage anbefalinger til behandling af perifer NP med capsaicin 8% plaster og lidocainplaster, selv om den advarer om, at man ikke ved meget om sikkerheden ved langtidsbrug af capsaicin. Stærke opioider anbefales nu som tredjevalgsmiddel på grund af den potentielle risiko for misbrug, overdosis, dødelighed, omdirigering og misbrug
.

NeuPSIG har anført anbefalinger mod brugen af nogle farmakologiske behandlinger til behandling af NP. Den gav en svag anbefaling mod brugen af cannabinoider i NP på grund af negative resultater, potentielt misbrug, omdirigering og langsigtet risiko for mental sundhed hos modtagelige personer
. NeuPSIG gav også en svag anbefaling mod brugen af valproat og en stærk anbefaling mod brugen af levetiracetam og mexiletin
. Mange terapier (f.eks. kombinationsbehandling, SSRI’er, capsaicincreme osv.) blev fundet ukonklusive
.

Canadian Pain Society

I 2014 opdaterede Canadian Pain Society (CPS) retningslinjerne, som gav sundhedspersoner en evidensbaseret tilgang til håndtering af patienter, der lider af NP. Organisationen præsenterede NP-behandling i en trinvis tilgang. Gabapentinoider, TCA’er og SNRI’er betragtes hver for sig som første linjebehandlinger (tabel 3)
. CPS anfører også, at hvis et førstevalgsmiddel kun giver delvis lindring, er det rimeligt at tilføje et andet førstevalgsmiddel til kombinationsbehandling
. Selv om CPS ikke har nogen anbefalinger vedrørende specifik farmakoterapi med kombination af lægemidler til NP, understreger den, at denne praksis kan være gavnlig
.

Second-line midler til NP omfatter tramadol og opioide analgetika
. Ved ordination af disse lægemidler bør der udvises forsigtighed på grund af deres omfattende bivirkningsprofiler og risiko for afhængighed, misbrug og misbrug. Patienter, der får disse lægemidler, bør også overvåges (stærk anbefaling)
og udbyderne bør konsultere de canadiske retningslinjer for sikker og effektiv brug af opioider til kroniske smerter uden for kræftsygdomme
. CPS anfører også, at cannabinoider anses for at være et tredjevalgsmiddel til NP, men kræver en fornuftig ordinationspraksis og nøje overvågning
. Fjerde linje midler til NP omfatter topisk lidocain, metadon, tapentadol, lacosamid, lamotrigin og topiramat
.

CPS indeholder også anbefalinger specifikt for PHN. Carbamazepin anses for at være førstevalg til denne tilstand, og topisk lidocain er et andetvalg
.

American Academy of Neurology, American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine og American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation

Det amerikanske akademi for neurologi (AAN) offentliggjorde i 2011
en evidensbaseret retningslinje, der fokuserede på effekten af behandling for at reducere smerter og forbedre livskvaliteten hos patienter med smertefuld diabetisk neuropati
. I 2016 bekræftede udviklerne af retningslinjen på ny resultaterne fra 2011. Pregabalin blev af AAN fundet at have den stærkeste evidens til støtte for effektivitet til behandling af smertefuld diabetisk neuropati (se tabel 4)
, da det mindskede smerterne, forårsagede mindre søvnforstyrrelser og forbedrede livskvaliteten. Yderligere lægemidler fra forskellige klasser viste også sandsynlig effekt og kunne overvejes til behandling af diabetesrelateret NP (Tabel 4)
.

AAN fraråder brugen af natriumvalproat og opioider ved NP. Brugen af capsaicin kan være begrænset, fordi mange patienter oplever bivirkninger såsom svie
.

American Diabetes Association

Den amerikanske diabetesforening (ADA) rapporterer, at hverken glykæmisk kontrol eller livsstilsstyring giver effektiv lindring af NP, og at farmakoterapi er nødvendig for at kontrollere symptomerne
. I den seneste holdningserklæring fra 2017 støtter ADA brugen af pregabalin og duloxetin til behandling af NP hos patienter med diabetes (se tabel 4)
. Denne anbefaling fik sit højeste evidensniveau, en niveau A-vurdering, som er baseret på store veldesignede forsøg og/eller metaanalyser. Gabapentin modtog en anbefaling på niveau B som en indledende tilgang til behandling af NP med advarsler vedrørende komorbiditeter og potentielle lægemiddelinteraktioner
.

Selv om den amerikanske Food and Drug Administration (FDA) ikke godkender TCA’er til behandling af NP, anfører ADA, at disse lægemidler også kan være effektive til behandling af denne tilstand (niveau B). ADA anbefaler ikke brugen af opioider, herunder tramadol eller tapentadol, som første- eller andenlinjebehandling af NP hos patienter med diabetes på grund af den høje risiko for afhængighed og komplikationer (Niveau E)
.

American Society of Clinical Oncology

Det amerikanske selskab for klinisk onkologi har udarbejdet evidensbaserede anbefalinger for at hjælpe sundhedspersonalet med forebyggelse og behandling af CIPN hos voksne patienter. Deres anbefalinger er baseret på en systematisk litteratursøgning, der fokuserede på forekomsten og sværhedsgraden af neuropati, patientrapporterede resultater og patientens livskvalitet. Efter at have gennemgået 48 RCT’er kunne American Society of Clinical Oncology kun støtte en moderat anbefaling af duloxetin til brug af duloxetin hos patienter med CIPN. Dataene var forbundet med patienter, der oplevede neuropati i forbindelse med oxaliplatin- eller paclitaxelbehandling
.

Diskussion

En sideløbende sammenligning af anbefalingerne afslører, at der er ringe variation på første- og andenlinjebehandlinger til behandling af NP. De fleste anbefalinger til første- og andenlinjebehandlinger er baseret på antidepressiva og antiepileptiske lægemidler,,,,,
. Opioidanvendelse er fortsat kontroversiel og anbefales generelt ikke som førstelinjebehandling,,,,
. Der mangler dokumentation til støtte for brugen af opioider, og mange organisationer giver udtryk for bekymring for sikkerheden på lang sigt. Bivirkninger i forbindelse med mange af disse lægemidler kan også være meget begrænsende i visse patientgrupper (f.eks. TCA’er hos ældre patienter).

Selv med disse evidensbaserede anbefalinger er smertekontrol hos patienter med NP fortsat en udfordring. Målet for de fleste tilfælde af NP er at gøre smerten tålelig, ikke nødvendigvis at fjerne smerten
. Klinisk vigtig smertelindring anses for at være en 30 % reduktion (moderat lindring) og 50 % reduktion (væsentlig lindring)
. Hos patienter, der får et førstevalgsmiddel mod NP, kan smertekontrollen være svag eller beskeden,
. Disse lægemidler vurderes at give en smertelindring på 40-50 %
. Epidemiologiske undersøgelser har vist, at patienterne mange gange ikke får den behandling, som de har brug for til at kontrollere NP,
. Der er mange faktorer, der kan bidrage til underbehandlingen af denne type smerter, herunder at NP ikke erkendes eller at der ikke anvendes førstevalgsmedicin til behandling af smerterne
.

Endeligt er der mangel på veldesignede kliniske forsøg, der identificerer nye terapeutiske tilgange med forbedret effekt og tolerabilitet til behandling af NP. Et problem, der begrænser fremgangen i undersøgelserne, er risikoen for høj placeboeffekt
. Placebo-respons i undersøgelser kan bidrage til at undervurdere behandlingernes virkninger
. Mens placebosvarene stiger, mens lægemiddelresponserne forbliver de samme, mindskes den terapeutiske fordel
. Undersøgelser har vist en sammenhæng mellem højere placebo-responsrater og visse typer NP. HIV-relateret NP har et højt placebo-respons
. Patienter med perifer NP viste sig at have højere niveauer af placebo-respons sammenlignet med patienter med central NP,
. Patienter med diabetisk neuropati sammenlignet med postherpetisk neuralgi udviste også højere placebo-respons,

. Faktorer, der viste sig at have lavere placebo-respons, omfattede mandlige patienter, øget alder, højere baseline-smerteintensitet og længere varighed af NP
.

Fremtidige paradigmer

Da effektiviteten af smertebehandling for patienter med NP er begrænset, er der behov for fremtidige undersøgelser for at understøtte nye behandlingstilgange. Da smertebehandling bør være multimodal, er der desuden behov for forsøg, der fokuserer på kombinationsbehandlinger med farmakoterapi for at tilvejebringe stærke beviser for effektivitet og tolerabilitet. Der er gjort fremskridt med hensyn til at hjælpe med at identificere patienter, der lider af ægte NP, med brug af validerede screeningsværktøjer og stadieinddeling for at hjælpe med at reducere den diagnostiske heterogenitet
. Der bør også lægges vægt på mekanismebaserede behandlingsstrategier ved at identificere responders gennem fænotyping,,,
. Disse forslag kan overvejes under udformningen og gennemførelsen af fremtidige forsøg med NP.

Slutning

NP er en tilstand, der påvirker livskvaliteten for mange patienter. På grund af kompleksiteten af denne lidelse er NP ofte vanskelig at behandle effektivt. En sammenligning af retningslinjer for behandling af NP fra forskellige kilder viser, at de foretrukne klasser af medicin, der anbefales, er ensartede. På nuværende tidspunkt er de anbefalede behandlinger for generel perifer NP amitriptylin, duloxetin, pregabalin og gabapentin som førstevalg. Når man anvender disse lægemidler, er det vigtigt at være opmærksom på patientens nyrefunktion, alder og andre komorbiditeter, der kan påvirke valget af medicin. Patienter, der modtager farmakoterapi for NP, kan forvente en reduktion af smerter, men de fleste oplever ikke fuldstændig smertelindring.