Diskuse
V této studii jsme se zaměřili na popis prevalence IF z MRI mozku u zdravých účastníků populační studie ve věku 45 až 75 let, většinou potomků prvního stupně pacientů s AD. Zjištěné IF byly klasifikovány pouze na základě charakteristik MRI a nebyly potvrzeny dalšími studiemi. IF byly zjištěny u 27,0 % účastníků, což je podobné jako ve studiích zahrnujících starší účastníky7 a vyšší než prevalence obvykle uváděná ve většině předchozích studií se srovnatelnou populací.8 Nicméně některé jiné práce uvádějí mnohem vyšší míru prevalence.9 Tyto rozdíly lze většinou vysvětlit kritérii pro definování toho, co představuje IF, technickými vlastnostmi (typ a kvalita sekvencí MRI a školení čtenáře skenu)13 ,28-30 a charakteristikami zahrnutých účastníků (přítomnost komorbidit, výběr screeningu a etnický původ).28 ,29 Například v retrospektivní studii, která zahrnovala 1000 asymptomatických dobrovolníků, se IF vyskytla pouze u 18 % z nich.7 Ve srovnání s naší studií bylo věkové rozmezí jejich souboru (3-83 let) širší, včetně velmi mladých účastníků, kteří jsou méně náchylní k přítomné atrofii parenchymu nebo cévní patologii.
Obecně jsme zjistili pozitivní korelaci mezi prevalencí IF a zvyšujícím se věkem, zatímco rozdíly specifické pro pohlaví se nejevily jako významné. Kromě věku účastníků bylo rozlišení MRI použitých v předchozích studiích obecně horší, což snižovalo jejich schopnost detekovat mikrokrvácení nebo malé kavernomy. Obecně se uvádí vyšší výskyt IF ve studiích, které používají alespoň jednu sekvenci s vysokým rozlišením.8 ,9 ,13 ,30-33 T2 vážená GRE usnadňuje detekci krvácení, mozkových mikrokrvácení a kalcifikací.34 T2 vážená sekvence je obzvláště citlivá při detekci infratentoriální mozkové patologie; mezitím se FLAIR věnuje identifikaci onemocnění malých cév.34 Na druhou stranu jsme nepoužili kontrastem zesílenou MRI. Předpokládá se, že absence kontrastu ponechává některé malé léze bez povšimnutí6 a podhodnocuje prevalenci IF.13
Rozdíly v definici IF také přispívají k rozdílům v uváděné prevalenci IF mezi předchozími studiemi v literatuře. Ve většině z nich8 ,13 ,28-30 byla klasifikace IF založena na předchozích doporučeních28 , která se skládají ze tří kategorií v závislosti na jejich klinickém významu. V našem případě jsme se rozhodli kategorizovat jakýkoli zjištěný strukturální nález jako IF bez ohledu na jeho klinickou relevanci. V tomto ohledu jiné studie nezařadily WMH jako IF,13 ,28 ,29 které byly uváděny jako změny související s věkem. WMH s Fazekasovým skóre ≥2 jsme však považovali za IF, protože jiní autoři je považují za sekundární patologii malých cév.25-27 ,35 WMH mají důležité klinické asociace a asociace s rizikovými faktory, což zdůrazňuje, že by neměly být ignorovány jako nevyhnutelné „tiché“ důsledky fyziologického stárnutí mozku.36 V naší studii mělo 7,8 % účastníků relevantní WMH (Fazekasovo skóre ≥2) a jejich prevalence se významně zvyšovala s postupujícím věkem. Tyto výsledky potvrzují předchozí zjištění, kdy byl zjištěn desetinásobný nárůst prevalence WMH u účastníků starších 55 let, zejména u těch s rizikovými faktory pro onemocnění malých cév, jako je hypertenze a diabetes.3 ,11 ,13 Nicméně prevalence WMH v naší studii je nižší než v jiných pracích hodnotících IF u zdravých jedinců, nejspíše proto, že ty zahrnovaly starší účastníky.7 ,9 ,10 ,37
Asymptomatické lakunární infarkty jsou často uváděny na zobrazovacích studiích starších asymptomatických jedinců.34 Naše výsledky jsou ve shodě s předchozími studiemi, které uvádějí, že lakuny jsou běžným IF v mozku jedinců ve věku 60 let a jejich prevalence i velikost se s věkem zvyšovala.9 ,38 ,39
Co se týče ztráty objemu mozku, 7,0 % účastníků naší studie vykazovalo ztrátu objemu mozku větší, než se očekávalo podle věku, a její prevalence se s rostoucím věkem významně zvyšovala. Jedna studie zahrnující starší účastníky (73 let) odhalila o něco vyšší prevalenci ztráty objemu mozku (18 %) než naše studie.7 V této souvislosti je třeba poznamenat, že kritéria pro zařazení do naší studie byla velmi přísná v definici normálního poznání. Proto mohli být ze studie vyloučeni účastníci se subklinickou kognitivní poruchou, což vedlo k nižší prevalenci kortikálních atrofií. Obecně se ztráta objemu mozku nepovažuje za IF, protože je u starších osob relativně normální.3 ,28 ,30 Za IF jsme však považovali osoby se ztrátou objemu mozku větší, než se očekává podle věku, protože jejich projevy mohou odrážet přítomnost subklinické patologie. Je totiž známo, že rychlost progrese globální a regionální mozkové atrofie souvisí s budoucím zhoršením kognitivních funkcí a konverzí do demence.40-42 Neočekávaně jedinci bez rodinné anamnézy AD vykazovali na svůj věk vyšší prevalenci abnormálních mozkových atrofií. Tento rozdíl však byl způsoben atrofiemi ve frontálním laloku, a proto jej nelze přičítat časné patologii AD. V oblastech, o nichž je známo, že jsou postiženy AD, jako je temporální a parietální kortex, nebyly zjištěny žádné rozdíly v prevalenci atrofie mezi účastníky se známou anamnézou AD a bez ní.
Co se týče distribuce IF podle pohlaví, byly zjištěny statisticky významné rozdíly mezi pohlavími v prevalenci úbytku objemu mozku, který byl častější u mužů, a neoplazií, které byly častější u žen. V rámci posledně jmenovaného a podobně jako v předchozích pracích3 ,7-9 ,13 ,28 byly nejčastějším nálezem novotvarů mozku meningeomy (1,7 %). Uvádí se, že výskyt meningeomů je přibližně třikrát vyšší u žen, přičemž největší rozdíl byl pozorován mezi 30. a 59. rokem věku.43 V naší studii lze vyšší výskyt meningeomů zjištěný oproti dříve uváděné studii (0,9 % v ref. 13) přičíst použití MRI s vyšším prostorovým rozlišením. Asymptomatické meningiomy vyžadují pečlivé klinické a radiologické sledování k vyloučení rychle se zvětšujících nádorů.43
Náš vzorek byl vybrán velmi přesným screeningem, aby bylo zajištěno, že zařazení účastníci jsou klinicky a kognitivně normální. Nicméně ačkoli Chiariho malformace představovaly vylučovací kritérium, našli jsme šest účastníků, kteří si nebyli vědomi, že je ukrývají. Další silnou stránkou naší studie, která může vést k vyšší uváděné prevalenci, je to, že protokol MRI byl pro všechny účastníky jednotný a byly použity sekvence MRI s vysokým rozlišením. Kromě toho byly všechny snímky přezkoumány stejným neuroradiologem, čímž se maximalizovala homogenita odečtů a zpráv. Zkušenost čtenáře je totiž dalším faktorem, který má vliv na detekci IF.13 ,29-34 ,44-46
Přísná kritéria náboru ve studii ALFA mohou být základem hlavního omezení této studie v tom, že zde uváděné výsledky nemusí odrážet prevalenci IF v obecné populaci. Větší procento našich dobrovolníků tvořili potomci prvního stupně pacientů s AD, než by se dalo očekávat u běžné populace. Proto by naše odhady prevalence neměly být posuzovány z epidemiologického hlediska, ale jsou zajímavé pro návrh studií prevence AD. Dalším omezením je operacionalizace rodinného stavu jako obohacujícího kritéria pro tyto studie. V ideálním případě by rodinná anamnéza měla být podložena klinickými záznamy, které mohou být obtížně dostupné. V našem souboru bylo 53 % případů s pozitivní rodinnou anamnézou podloženo potvrzenými lékařskými záznamy. Kromě toho existuje určitá arbitrárnost při stanovení mezní hodnoty věku nástupu AD u indexového případu pro určení pozitivní rodinné anamnézy a volba různých prahových hodnot může ovlivnit odhady pozorované prevalence. V kohortě ALFA je tato hranice stanovena na <75 let na základě předchozí literatury podporující názor, že věk nástupu AD v indexovém případě je třeba omezit, protože u demence vyskytující se ve velmi vysokém věku je méně pravděpodobné, že má silnou genetickou složku.47 ,48 Tato hranice 75 let byla použita námi a dalšími studiemi, které kombinují více lokusů náchylnosti do globálního skóre genetického rizika s cílem zlepšit predikci jedinců s rizikem onemocnění AD.49
Stále probíhá otevřená diskuse ohledně sdělování informací o IF účastníkům, kteří se účastní zobrazovacích studií, protože stále chybí důkazy, na nichž by bylo možné založit praxi ohledně poměru škodlivosti a prospěšnosti informování účastníků výzkumu o nálezech.5 Stávající literatura hodnotila vůli účastníků v lékařském a nelékařském prostředí být informováni. V tomto ohledu mezi účastníky studií dotazovanými v USA v roce 2005 90 % ze 105 respondentů uvedlo, že by chtěli být informováni o jakémkoli IF, přičemž 60 % z nich upřednostňovalo, aby tak učinil lékař z výzkumného týmu.50 V každém případě je zapotřebí dalšího výzkumu, který by lépe porozuměl klinickým a etickým důsledkům IF a jejich zveřejňování, aby bylo možné vypracovat zásady jejich řízení založené na důkazech. V naší studii byli dobrovolníci informováni o naší politice zveřejňovat neklinicky relevantní nálezy a souhlasili s tím podpisem formuláře informovaného souhlasu se studií. Všichni účastníci obdrželi radiologickou zprávu z magnetické rezonance (nejen ti, u nichž byl nález (ať už klinicky relevantní, nebo ne), ale i ti, u nichž nebyl nález vůbec žádný). Vyškolený lékař vysvětlil účastníkům nálezy, aby jim poskytl jasné informace o jejich klinické relevanci či absenci. Klinicky relevantní nálezy byly předány k odbornému sledování. Hlášeny byly i nálezy, které nebyly klinicky relevantní, a dobrovolníkům byla k dispozici telefonní linka, pokud měli další otázky nebo potřebovali další vysvětlení. Přestože jsme neměřili psychologický dopad sdělení neklinicky relevantních nálezů, stojí za zmínku, že z 65 událostí nikdo z nich tuto linku důvěry nikdy nevyužil. Obecně jsme nezaznamenali žádný případ, kdy by zveřejnění informací způsobilo nějaké nepříjemnosti: účastníci informace kvitovali a zpětnou vazbu vnímali pozitivně. Nicméně by bylo zajímavé prozkoumat psychologický dopad znalosti těchto nálezů na kvalitu života těchto účastníků.
Závěrem jsme zde popsali, že MRI mozku zdravých účastníků středního věku vykazuje poměrně vysokou prevalenci IF (27,0 %) i po vyloučení jedinců s jemnými kognitivními změnami. Jako celek byla zjištěna pozitivní korelace mezi prevalencí IF a zvyšujícím se věkem a v rámci specifických kategorií IF se s věkem významně zvyšovala prevalence příslušných WMH, lakun a úbytku objemu mozku. Společně nebyly zjištěny žádné významné rozdíly mezi pohlavími v celkové prevalenci IF. Ztráta objemu mozku však byla častější u mužů a novotvary byly častější u žen.
Hlavním omezením této studie jsou zvláštní kritéria náboru v projektu ALFA, která hovoří proti zobecnění našich údajů v obecné populaci. Kromě toho mohou mít potíže se stanovením mezní hodnoty věku nástupu AD u indexového případu vliv na to, zda se IF častěji vyskytují u příbuzných prvního stupně pacientů s AD. Nicméně je třeba zmínit, že většina našich účastníků jsou potomci prvního stupně pacientů s AD, a proto mají zde prezentované výsledky zvláštní význam pro nové zobrazovací studie v souvislosti s prevencí AD u kognitivně zdravých účastníků středního věku.