Současné užívání následujících jiných léčivých přípravků je kontraindikováno:
Cisaprid:U pacientů, kterým byl současně podáván flukonazol a cisaprid, byly hlášeny srdeční příhody včetně Torsades de Pointes. Kontrolovaná studie zjistila, že současné podávání flukonazolu 200 mg jednou denně a cisapridu 20 mg čtyřikrát denně přineslo významné zvýšení plazmatických hladin cisapridu a prodloužení QTc intervalu. Současná léčba flukonazolem a cisapridem je kontraindikována (viz bod 4.3).
Terfenadin: Vzhledem k výskytu závažných srdečních dysrytmií sekundárně způsobených prodloužením QTc intervalu u pacientů užívajících azolová antimykotika společně s terfenadinem byly provedeny interakční studie. Jedna studie při 200 mg denní dávce flukonazolu neprokázala prodloužení QTc intervalu. Další studie při denní dávce 400 mg a 800 mg flukonazolu prokázala, že flukonazol užívaný v dávkách 400 mg denně nebo vyšších významně zvyšuje plazmatické hladiny terfenadinu při současném užívání. Kombinované užívání flukonazolu v dávkách 400 mg nebo vyšších s terfenadinem je kontraindikováno (viz bod 4.3). Současné podávání flukonazolu v dávkách nižších než 400 mg denně s terfenadinem je třeba pečlivě sledovat.
Astemizol: Současné podávání flukonazolu s astemizolem může snížit clearance astemizolu. Výsledné zvýšené plazmatické koncentrace astemizolu mohou vést k prodloužení QT intervalu a vzácným výskytům torsade depointes. Současné podávání flukonazolu a astemizolu je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Pimozid: Ačkoli nebylo studováno in vitro ani in vivo, současné podávání flukonazolu s pimozidem může vést k inhibici metabolismu pimozidu. Zvýšené plazmatické koncentrace pimozidu mohou vést k prodloužení QT intervalu a vzácným výskytům torsade de pointes. Současné podávání flukonazolu a pimozidu je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Quinidin: Ačkoli to nebylo studováno in vitro ani in vivo, současné podávání flukonazolu s chinidinem může vést k inhibici metabolismu chinidinu. Použití chinidinu bylo spojeno s prodloužením QT intervalu a vzácným výskytem torsades de pointes. Současné podávání flukonazolu a chinidinu je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Erythromycin: Současné užívání flukonazolu a erytromycinu má potenciál zvýšit riziko kardiotoxicity (prodloužení QT intervalu, Torsades de Pointes) a následně náhlé srdeční smrti. Současné podávání flukonazolu a erytromycinu je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Současné užívání následujících jiných léčivých přípravků nelze doporučit:
Halofantrin: Flukonazol může zvýšit plazmatickou koncentraci halofantrinu v důsledku inhibičního účinku na CYP3A4. Současné užívání flukonazolu a halofantrinu má potenciál zvýšit riziko kardiotoxicity (prodloužení QT intervalu, torsades de pointes) a následně náhlé srdeční smrti. Této kombinaci je třeba se vyhnout (viz bod 4.4).
Souběžné použití, které je třeba užívat s opatrností
Amiodaron: současné podávání flukonazolu s amiodaronem může zvýšit prodloužení QT intervalu. Proto je třeba dbát opatrnosti při kombinaci obou léčivých přípravků, zejména při použití vysokých dávek flukonazolu (800 mg).
Současné užívání následujících jiných léčivých přípravků vede k opatrnosti a úpravě dávky:
Vliv jiných léčivých přípravků na flukonazol
Hydrochlorothiazid: Ve farmakokinetické interakční studii zvýšilo současné podávání vícenásobných dávek hydrochlorothiazidu zdravým dobrovolníkům užívajícím flukonazol plazmatickou koncentraci flukonazolu o 40 %. Účinek tohoto rozsahu by neměl vyžadovat změnu dávkovacího režimu flukonazolu u osob, které současně užívají diuretika.
Rifampicin: Současné podávání tobolek flukonazolu a rifampicinu vedlo k 25% snížení AUC a 20% zkrácení poločasu flukonazolu. U pacientů, kteří současně užívají rifampicin, je třeba zvážit zvýšení dávky tobolky flukonazolu.
Studie interakcí ukázaly, že při současném podávání perorálního flukonazolu s jídlem, cimetidinem, antacidy nebo po celkovém ozáření těla při transplantaci kostní dřeně nedochází ke klinicky významnému zhoršení absorpce flukonazolu.
Vliv flukonazolu na jiné léčivé přípravky
Flukonazol je mírným inhibitorem izoenzymů cytochromu P450 (CYP) 2C9 a 3A4. Flukonazol je také silným inhibitorem izozymu CYP2C19. Kromě níže uvedených pozorovaných/dokumentovaných interakcí existuje riziko zvýšené plazmatické koncentrace dalších látek metabolizovaných CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 při současném podávání s flukonazolem. Při použití těchto kombinací je proto třeba dbát zvýšené opatrnosti a pacienty pečlivě sledovat. Enzymový inhibiční účinek flukonazolu přetrvává 4-5 dní po ukončení léčby flukonazolem vzhledem k dlouhému poločasu flukonazolu (viz bod 4.3).
Alfentanil: Při současné léčbě flukonazolem (400 mg) a intravenózním alfentanilem (20 μg/kg) u zdravých dobrovolníků se AUC 10 alfentanilu zvýšila 2krát, pravděpodobně v důsledku inhibice CYP3A4. Může být nutná úprava dávky alfentanilu.
Amitriptylin, nortriptylin: Flukonazol zvyšuje účinek amitriptylinu a nortriptylinu. Při zahájení kombinované léčby a po jednom týdnu lze měřit 5-nortriptylin a/nebo S-amitriptylin. Dávku amitriptylinu/nortriptylinu je třeba v případě potřeby upravit
Amfotericin B: Současné podávání flukonazolu a amfotericinu B u infikovaných normálních a imunosuprimovaných myší ukázalo následující výsledky: malý aditivní antimykotický účinek při systémové infekci C. albicans, žádná interakce při intrakraniální infekci Cryptococcus neoformans a antagonismus obou léčivých přípravků při systémové infekci Aspergillus fumigatus. Klinický význam výsledků získaných v těchto studiích není znám.
Antikoagulancia: V postmarketingových zkušenostech byly stejně jako u jiných azolových antimykotik hlášeny krvácivé příhody (modřiny, epistaxe, gastrointestinální krvácení, hematurie a meléna) v souvislosti se zvýšením protrombinového času u pacientů užívajících flukonazol současně s warfarinem. Při současné léčbě flukonazolem a warfarinem byl protrombinový čas prodloužen až dvojnásobně, pravděpodobně v důsledku inhibice metabolismu warfarinu prostřednictvím CYP2C9. U pacientů užívajících současně s flukonazolem antikoagulancia kumarinového typu nebo indanedionová antikoagulancia by měl být protrombinový čas pečlivě monitorován. Může být nutná úprava dávky antikoagulancia.
Benzodiazepiny (krátkodobě působící), tj. midazolam, triazolam: Po perorálním podání midazolamu vedl flukonazol k podstatnému zvýšení koncentrací midazolamu a psychomotorických účinků. Současné perorální podání flukonazolu 200 mg a midazolamu 7,5 mg zvýšilo AUC midazolamu 3,7krát a poločas 2,2krát. Flukonazol 200 mg denně podávaný současně s triazolamem 0,25 mg perorálně zvýšil AUC triazolamu 4,4krát a poločas 2,3krát. Při současné léčbě flukonazolem byly pozorovány zesílené a prodloužené účinky triazolamu. Pokud je u pacientů léčených flukonazolem nutná souběžná léčba benzodiazepiny, je třeba zvážit snížení dávky benzodiazepinů a pacienty vhodně monitorovat.
Karbamazepin: Flukonazol inhibuje metabolismus karbamazepinu a bylo pozorováno zvýšení sérového karbamazepinu o 30 %. Existuje riziko vzniku toxicity karbamazepinu. V závislosti na naměřených koncentracích/účinku může být nutná úprava dávky karbamazepinu.
Blokátory kalciových kanálů: Některé antagonisty kalciových kanálů (nifedipin, isradipin, amlodipin, verapamil a felodipin) jsou metabolizovány CYP3A4. Flukonazol má potenciál zvýšit systémovou expozici antagonistů kalciových kanálů. Doporučuje se časté sledování nežádoucích účinků.
Celekoxib: Při současné léčbě flukonazolem (200 mg denně) a celekoxibem (200 mg) se Cmax celekoxibu zvýšila o 68 % a AUC o 134 %. Při kombinaci s flukonazolem může být nutná poloviční dávka celekoxibu.
Cyklofosfamid: Kombinovaná léčba cyklofosfamidem a flukonazolem vede ke zvýšení sérového bilirubinu a sérového kreatininu. Tuto kombinaci lze používat se zvýšeným ohledem na riziko zvýšení sérového bilirubinu a sérového kreatininu.
Fentanyl: Byl hlášen jeden smrtelný případ intoxikace fentanylem v důsledku možné interakce fentanylu s flukonazolem. Dále bylo u zdravých dobrovolníků prokázáno, že flukonazol významně zpomaluje eliminaci fentanylu. Zvýšená koncentrace fentanylu může vést k respirační depresi. Pacienti by měli být pečlivě sledováni kvůli možnému riziku respirační deprese. Může být nutná úprava dávkování fentanylu.
Inhibitory HMG CoA reduktázy: Riziko myopatie a rabdomyolýzy se zvyšuje při současném podávání flukonazolu s inhibitory HMG-CoA reduktázy metabolizovanými prostřednictvím CYP3A4, jako je atorvastatin a simvastatin, nebo prostřednictvím CYP2C9, jako je fluvastatin. Pokud je souběžná léčba nezbytná, měl by být pacient sledován, zda se u něj neobjeví příznaky myopatie a rabdomyolýzy, a měla by být monitorována kreatinkináza. Inhibitory HMG-CoA reduktázy by měly být vysazeny, pokud je pozorováno výrazné zvýšení kreatinkinázy nebo je diagnostikována myopatie/rabdomyolýza nebo je na ni podezření.
Ibrutinib: Mírné inhibitory CYP3A4, jako je flukonazol, zvyšují plazmatické koncentrace ibrutinibu a mohou zvýšit riziko toxicity. Pokud se kombinaci nelze vyhnout, snižte dávku ibrutinibu na 280 mg jednou denně (dvě tobolky) po dobu užívání inhibitoru a zajistěte pečlivé klinické sledování.
Olaparib: Mírné inhibitory CYP3A4, jako je flukonazol, zvyšují plazmatické koncentrace olaparibu; souběžné užívání se nedoporučuje. Pokud se kombinaci nelze vyhnout, omezte dávku olaparibu na 200 mg dvakrát denně. imunosupresory (tj. ciklosporin, everolimus, sirolimus a takrolimus)
Ciklosporin: Flukonazol významně zvyšuje koncentraci a AUC ciclosporinu. Při současné léčbě flukonazolem v dávce 200 mg denně a cyklosporinem (2,7 mg/kg/den) došlo k 1,8násobnému zvýšení AUC cyklosporinu. Tato kombinace může být použita snížením dávky ciklosporinu v závislosti na koncentraci ciklosporinu.
Everolimus: Ačkoli flukonazol nebyl studován in vivo ani in vitro, může zvyšovat sérové koncentrace everolimu prostřednictvím inhibice CYP3A4.
Sirolimus: Flukonazol zvyšuje plazmatické koncentrace sirolimu pravděpodobně inhibicí metabolismu sirolimu prostřednictvím CYP3A4 a P-glykoproteinu. Tuto kombinaci lze použít s úpravou dávky sirolimu v závislosti na měření účinku/koncentrace.
Takrolimus: Flukonazol může zvýšit sérové koncentrace perorálně podávaného takrolimu až 5krát v důsledku inhibice metabolismu takrolimu prostřednictvím CYP3A4 ve střevě. Při intravenózním podání takrolimu nebyly pozorovány žádné významné farmakokinetické změny. Zvýšené hladiny takrolimu byly spojeny s nefrotoxicitou. Dávka perorálně podávaného takrolimu by měla být snížena v závislosti na koncentraci takrolimu.
Losartan: Flukonazol inhibuje metabolismus losartanu na jeho aktivní metabolit (E-31 74), který je zodpovědný za většinu antagonismu angiotenzin Il-receptorů, ke kterému dochází při léčbě losartanem. Pacienti by měli mít průběžně monitorován krevní tlak.
Methadon: Flukonazol může zvýšit sérovou koncentraci metadonu. Může být nutná úprava dávky metadonu.
Nesteroidní protizánětlivé léky: Cmax a AUC flurbiprofenu se při současném podávání s flukonazolem zvýšily o 23 %, resp. 81 % ve srovnání s podáváním samotného flurbiprofenu. Podobně se Cmax a AUC farmakologicky aktivního izomeru zvýšily o 15 %, resp. 82 % při současném podávání flukonazolu s racemickým ibuprofenem (400 mg) ve srovnání s podáváním samotného racemického ibuprofenu.
Ačkoli nebyl specificky studován, flukonazol má potenciál zvýšit systémovou expozici jiných NSAID, která jsou metabolizována CYP2C9 (např. naproxen, lornoxikam, meloxikam, diklofenak). Doporučuje se časté sledování nežádoucích účinků a toxicity související s NSAID. Může být nutná úprava dávky NSAID.
Fenytoin: Flukonazol inhibuje jaterní metabolismus fenytoinu. Současné opakované podávání 200 mg flukonazolu a 250 mg fenytoinu intravenózně, způsobilo zvýšení AUC24 fenytoinu o 75 % a Cmin o 128 %. Při současném podávání je třeba sledovat hladiny sérové koncentrace fenytoinu, aby se zabránilo toxicitě fenytoinu.
Prednison: Byl popsán případ, kdy u pacienta po transplantaci jater léčeného prednisonem došlo po přerušení tříměsíční léčby flukonazolem k akutní insuficienci kůry nadledvin. Přerušení podávání flukonazolu pravděpodobně způsobilo zvýšenou aktivitu CYP3A4, která vedla ke zvýšenému metabolismu prednisonu. Pacienti dlouhodobě léčení flukonazolem a prednisonem by měli být při přerušení léčby flukonazolem pečlivě sledováni s ohledem na insuficienci kůry nadledvin
Rifabutin: Flukonazol zvyšuje sérové koncentrace rifabutinu, což vede ke zvýšení AUC rifabutinu až o 80 %. Byly hlášeny případy uveitidy u pacientů, kterým byl současně podáván flukonazol a rifabutin. Při kombinované léčbě je třeba vzít v úvahu příznaky toxicity rifabutinu.
Saquinavir: Flukonazol zvyšuje AUC a Cmax saquinaviru přibližně o 50 %, resp. 55 % v důsledku inhibice jaterního metabolismu saquinaviru pomocí CYP3A4 a inhibice P-glykoproteinu. Interakce se saquinavirem/ritonavirem nebyla studována a mohla by být výraznější. Může být nutná úprava dávky saquinaviru.
Sulfonylureové látky: Bylo prokázáno, že flukonazol u zdravých dobrovolníků prodlužuje sérový poločas současně podávaných perorálních sulfonylurey (např. chlorpropamidu, glibenklamidu, glipizidu, tolbutamidu). Při současném podávání se doporučuje časté monitorování glykémie a vhodné snížení dávky sulfonylurey.
Teofylin: V placebem kontrolované interakční studii vedlo podávání flukonazolu 200 mg po dobu 14 dnů k 18% snížení průměrné plazmatické clearance teofylinu. Pacienti, kteří dostávají vysoké dávky teofylinu nebo u kterých je jinak zvýšené riziko toxicity teofylinu, by měli být během podávání flukonazolu sledováni, zda se u nich neprojeví známky toxicity teofylinu. Pokud se objeví příznaky toxicity, měla by být léčba upravena.
Tofacitinib: Expozice tofacitinibu se zvyšuje, pokud je tofacitinib podáván současně s léky, které vedou jak ke střední inhibici CYP3A4, tak k silné inhibici CYP2C19 (např. flukonazol). Proto se při kombinaci s těmito léky doporučuje snížit dávku tofacitinibu na 5 mg jednou denně.
Akaloidy vinné révy: Ačkoli to nebylo studováno, flukonazol může zvyšovat plazmatické hladiny vinka alkaloidů (např. vinkristinu a vinblastinu) a vést k neurotoxicitě, což je pravděpodobně způsobeno inhibičním účinkem na CYP3A4.
Vitamin A: Na základě kazuistiky se u jednoho pacienta, který dostával kombinovanou léčbu kyselinou all-trans-retinoidní (kyselá forma vitaminu A) a flukonazolem, objevily nežádoucí účinky související s CNS v podobě pseudotumoru cerebri, který vymizel po ukončení léčby flukonazolem. Tuto kombinaci lze použít, ale je třeba mít na paměti výskyt nežádoucích účinků souvisejících s CNS.
Vorikonazol: (inhibitor CYP2C9 a CYP3A4): Současné podávání perorálního vorikonazolu (400 mg Q12h po dobu 1 dne, poté 200 mg Q12h po dobu 2,5 dne) a perorálního flukonazolu (400 mg 1. den, poté 200 mg Q24h po dobu 4 dnů) 8 zdravým mužům vedlo ke zvýšení Cmax a AUCτ vorikonazolu v průměru o 57 % (90% CI: 20 %, 107 %) a 79 % (90% CI: 40 %, 128 %). Snížená dávka a/nebo frekvence podávání vorikonazolu a flukonazolu, které by tento účinek eliminovaly, nebyly stanoveny. Pokud se vorikonazol používá postupně po flukonazolu, doporučuje se sledování nežádoucích účinků spojených s vorikonazolem.
Zidovudin: Flukonazol zvyšuje Cmax a AUC zidovudinu o 84 %, resp. 74 % v důsledku přibližně 45% snížení perorální clearance zidovudinu. Stejně tak byl poločas zidovudinu po kombinované léčbě s flukonazolem prodloužen přibližně o 128 %. Pacienti, kteří dostávají tuto kombinaci, by měli být sledováni, zda se u nich neobjeví nežádoucí účinky související se zidovudinem. Lze zvážit snížení dávky zidovudinu.
Azithromycin: Otevřená, randomizovaná, třícestná zkřížená studie u 18 zdravých osob hodnotila vliv jednorázové perorální dávky 1200 mg azithromycinu na farmakokinetiku jednorázové perorální dávky 800 mg flukonazolu a také vliv flukonazolu na farmakokinetiku azithromycinu. Nebyla zjištěna žádná významná farmakokinetická interakce mezi flukonazolem a azithromycinem.
Orální antikoncepce: Byly provedeny dvě farmakokinetické studie s kombinovaným perorálním kontraceptivem s použitím více dávek flukonazolu. Ve studii s 50 mg flukonazolu nebyly zjištěny žádné relevantní účinky na hladinu hormonů, zatímco při dávce 200 mg denně došlo ke zvýšení AUC ethinyl estradiolu o 40 % a levonorgestrelu o 24 %. Je tedy nepravděpodobné, že by užívání více dávek flukonazolu v těchto dávkách mělo vliv na účinnost kombinované perorální antikoncepce.
Ivacaftor: Současné podávání s ivakaftorem, potenciátorem regulátoru transmembránového vedení cystické fibrózy (CFTR), zvýšilo expozici ivakaftoru 3krát a expozici hydroxymethyl-ivakaftoru (M1) 1,9krát. U pacientů užívajících současně středně silné inhibitory CYP3A, jako je flukonazol a erytromycin, se doporučuje snížení dávky ivakaftoru na 150 mg jednou denně
.