Triiodothyronin

Beschreibung

Die chemische Struktur von Trijodthyronin ist C15 H12 I3 NO4. Die Schilddrüse ist das einzige Gewebe, das Jodid in einen höheren Wertigkeitszustand oxidieren kann, der für die Jodid-Organisation und die Schilddrüsenhormon-Biosynthese wichtig ist. Dies wird durch ein Enzym namens Peroxidase (Thyroperoxidase) vermittelt und geschieht an der luminalen Oberfläche der Follikelzellen der Schilddrüse.

Thyroperoxidase, ein tetrameres Protein mit einem Molekulargewicht von 60 kDa, benötigt Wasserstoffperoxid (H2 O2) als Oxidationsmittel. Das H2 O2 wird von einem Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid-Phosphat (NADPH)-abhängigen Enzym erzeugt, das der Cytochrom-c-Reduktase ähnelt. Schilddrüsenhemmende Medikamente wie die Thioharnstoffgruppe hemmen die Jodidoxidation und damit den anschließenden Einbau in Monojodtyrosin (MIT) und Dijodtyrosin (DIT). Sobald die Jodierung erfolgt ist, verlässt das Jod die Schilddrüse nicht mehr ohne weiteres. Freies Tyrosin kann jodiert werden, wird aber nicht in Proteine eingebaut, da die tRNA jodiertes Tyrosin nicht erkennt.

Die Kopplung von zwei DIT-Molekülen zu T4 oder von einem DIT und einem MIT zu T3 erfolgt innerhalb des Thyreoglobulinmoleküls. Ein separates Kopplungsenzym wurde nicht gefunden, und da es sich um einen oxidativen Prozess handelt, wird angenommen, dass er von derselben Thyroperoxidase durch Stimulierung der Bildung freier Radikale aus Iodotyrosin vermittelt wird. Die so gebildeten Schilddrüsenhormone werden im Thyreoglobulin gespeichert, bis es abgebaut wird und die Hormone in den Blutkreislauf freigesetzt werden.

Ein Enzym namens Deiodinase entfernt Jodid aus den inaktiven Monojodthyronin- und Dijodthyronin-Molekülen in der Schilddrüse, wodurch der größte Teil des Jodids, das für die Biosynthese von T4 und T3 verwendet wird, wiederhergestellt wird. Aus den in den Blutkreislauf freigesetzten Schilddrüsenhormonen entfernt eine periphere Deiodinase in Zielgeweben wie der Hypophyse, der Niere und der Leber selektiv Jodid aus der 5′-Position von T4, um T3 herzustellen, das ein viel aktiveres Molekül ist.

Im Endorgan liegt T3 in den beiden folgenden Formen vor:

• Typ 1, der in der Leber vorkommt und für 80 % der Deiodierung von T4 verantwortlich ist

• Typ 2, der in der Hypophyse vorkommt

So, wie Thyreoglobulin kann auch T4 als Prohormon betrachtet werden, mit dem Unterschied, dass T4 eine gewisse Eigenaktivität hat, während T3 tatsächlich vom Endorgan verwendet wird und fast alle Stoffwechselaktivitäten von der Wirkung von T3 abhängen.

Die Wirkung von T3 auf die Zielgewebe ist etwa viermal stärker als die von T4. T3 macht nur 20 % der gesamten Schilddrüsenhormone aus, die von der Schilddrüse produziert werden, während T4 80 % ausmacht. Die Konzentration von T3 im menschlichen Blutplasma beträgt jedoch nur etwa 1/40 der Konzentration von T4. Dies ist auf die kurze Halbwertszeit von T3 zurückzuführen, die nur 2,5 Tage beträgt, während die Halbwertszeit von T4 etwa 6,5 Tage beträgt.

Die Schilddrüsenhormone T3 (und T4) werden im Blutkreislauf hauptsächlich an das Schilddrüsenbindungsprotein Thyroxin-bindendes Globulin (TBG) gebunden transportiert. Andere Bindungsproteine wie thyroxinbindende Präalbumine und Albumine sind ebenfalls vorhanden. Mehr als 99 % des im Blutkreislauf befindlichen T3 ist an TBG und einige andere kleinere Proteine gebunden, während das restliche T3 als freies Hormon vorliegt. Mit anderen Worten, die Menge an freiem Trijodthyronin beträgt etwa 1/1000 der Gesamtmenge an Trijodthyronin. Es handelt sich um eine Messung des Anteils des zirkulierenden T3, der in freiem Zustand im Blut vorliegt und nicht an Proteine gebunden ist. Er ist wichtig für die Beurteilung der Wirksamkeit einer Schilddrüsenersatztherapie, für den Ausschluss einer T3-Thyreotoxikose und für den Nachweis von Proteinbindungsanomalien.

In den peripheren Geweben binden die Hormone an Schilddrüsenrezeptoren in fast allen wichtigen Organsystemen des Körpers, die mit dem Stoffwechsel zu tun haben (z. B. Herz, Gehirn, Leber, Muskeln, Haut). Da T3 (und T4) lipophil ist, durchdringt es die Phospholipid-Doppelschichten der Zielzellen.

Auf zellulärer Ebene erhöht T3 die Grundumsatzrate durch die Produktion der Na+/K+ -ATPase und steigert so den Sauerstoff- und Energieverbrauch des Körpers. T3 stimuliert die Produktion von RNA-Polymerase I und II und erhöht somit die Geschwindigkeit der Proteinsynthese und des Proteinabbaus. Wenn also der T3-Spiegel erhöht ist, übersteigt der Proteinabbau die Proteinsynthese, und es kommt zu einer Gewichtsabnahme. Es erhöht die Rate des Glykogenabbaus und der Glukosesynthese, was zu einer Glukoneogenese führt. Es stimuliert auch den Abbau von Cholesterin und erhöht die Anzahl der Low-Density-Lipoprotein (LDL)-Rezeptoren, wodurch die Lipolyse erhöht wird.

In den Zielorganen (z.B. Herz) erhöht T3 die Herzfrequenz und die Kontraktionskraft und steigert so die Herzleistung durch Erhöhung der β-adrenergen Rezeptoren im Herzmuskel. Dies führt zu einer Erhöhung des systolischen Blutdrucks und einer Senkung des diastolischen Blutdrucks. T3 ist für die Entwicklung der Lunge und des Nervensystems des Fötus und des Neugeborenen sowie für sein Wachstum im Säuglings- und Kindesalter von wesentlicher Bedeutung. Es ist auch wichtig für die Entwicklung des Bewegungsapparates.

Wenn der Spiegel der Schilddrüsenhormone gestört ist, zeigen sich die Symptome und Anzeichen einer Schilddrüsenüber- oder -unterfunktion, die sich in den Blutspiegeln dieser Hormone widerspiegeln können, insbesondere im TSH, das von der Hypophyse produziert und ausgeschüttet wird. In der Tat wird der TSH-Spiegel im Allgemeinen als erste Testreihe zur Bestimmung des Schilddrüsenstatus gemessen, unabhängig davon, ob dieser normal (euthyreotisch), überfunktionell (hyperthyreotisch) oder unterfunktionell (hypothyreotisch) ist, da die Produktion und Freisetzung von Schilddrüsenhormonen aus der Schilddrüse von der Hypophysen-Hypothalamus-Achse abhängt, die nach dem Prinzip der negativen Rückkopplung funktioniert.

Das bedeutet, dass die TSH-Freisetzung unterdrückt wird, wenn normale Mengen an Schilddrüsenhormonen im Blut vorhanden sind; sie ist erhöht, wenn der Hormonspiegel niedrig ist, und verringert, wenn der Hormonspiegel hoch ist. Die TSH-Freisetzung wird außerdem durch Thyreotropin-Releasing-Hormon (TRH) gesteuert, das vom Hypothalamus ausgeschüttet wird, ebenfalls durch negative Rückkopplung.

Primäre Schilddrüsenfunktionsstörungen (d. h. Hyperthyreose oder Hypothyreose) sind das Ergebnis einer Erkrankung der Schilddrüse selbst, die entweder durch einen Mangel oder das Fehlen von Verarbeitungsenzymen oder durch einen Autoimmunprozess verursacht wird, der diese Enzyme oder die Zellarchitektur der Drüse angreift. Sie ist auch das Ergebnis einer unzureichenden Zufuhr von Schilddrüsenhormonen (z. B. endemische Struma) oder einer gestörten Aufnahme und Verarbeitung von Jod durch Medikamente.

Die sekundäre Hyperthyreose oder Hypothyreose ist das Ergebnis einer Erkrankung und/oder Funktionsstörung der Hypophyse oder des Hypothalamus, die zu einer abnormen Stimulation der Schilddrüse führt. Ein Kropf oder eine Thyreomegalie (d. h. eine Vergrößerung der Schilddrüse) kann bei einer Hyperthyreose oder Hypothyreose auftreten, muss aber nicht. Die Schilddrüse wird nicht kleiner als normal.

Im Allgemeinen sieht man bei der Hashimoto-Thyreoiditis eine Thyromegalie oder Drüsenvergrößerung, die auf die TSH-Stimulation durch die Hypothyreose zurückzuführen ist. Bei der so genannten Ord-Hashimoto-Thyreoiditis ist jedoch eine Atrophie der Drüse beschrieben worden. Darüber hinaus kann bei einer Variante des Morbus Basedow, die als primäres Myxödem oder atrophische Thyreoiditis bezeichnet wird und durch TSH-Rezeptorblocker-Antikörper verursacht werden kann, die Drüse schrumpfen oder atrophieren, wodurch sie bei der klinischen Untersuchung nicht mehr wahrnehmbar oder in der Bildgebung nicht mehr nachweisbar ist und zudem eine schwere Hypothyreose verursacht.

Hyperthyreose kann durch erhöhte T3- und T4-Spiegel, nur durch T3 (T3-Toxikose) oder nur durch T4 (T4-Toxikose) verursacht werden. Eine T3-Toxikose kann durch einen toxischen Knoten verursacht werden und tritt im Allgemeinen bei älteren Menschen auf. Bei diesen Patienten kann ein subnormaler T4-Wert, wenn er isoliert gemessen wird, fälschlicherweise den Eindruck einer Hypothyreose erwecken. Eine T4-Toxikose kann aus einer erhöhten Jodzufuhr resultieren; bei einer T3- oder T4-Toxikose ist die periphere Umwandlung von T4 in T3 nicht beeinträchtigt.

Zu den Symptomen und Anzeichen einer Hyperthyreose gehören Schlaflosigkeit, Gewichtsverlust, vermehrtes Schwitzen, Müdigkeit, lockere Bewegungen, Oligomenorrhoe, Zittern, Herzklopfen, Wärme- und/oder Lichtunverträglichkeit, Angstzustände, Tachykardie, Augenveränderungen, Unfruchtbarkeit und Osteoporose. Alle oder einige dieser Merkmale können bei ein und demselben Patienten vorhanden sein. Bei älteren Menschen können diese Veränderungen aufgrund der Auswirkungen des Alterns übersehen werden; dies wird als „apathische Hyperthyreose“ bezeichnet. Die Symptome und Anzeichen einer Hypothyreose sind das Gegenteil der oben genannten, wie auch Myxödeme, Schleimhautverdickungen, die eine heisere Stimme verursachen, trockenes Haar und Haarausfall sowie psychomotorische Retardierung.

Die gebräuchlichste Methode zur Bestimmung von T3 ist der enzymatische Immunoassay (ELISA). Die detaillierte Beschreibung des Inhalts des Kits, die Anweisungen zu seiner Verwendung und die Interpretation der Ergebnisse sind im Kit enthalten und werden hier nicht im Detail erwähnt.

Der humane T3-ELISA-Kit, der ein monoklonales Anti-T3- und T3-Meerrettichperoxidase (HRP)-Konjugat verwendet, kann zur Messung sehr niedriger T3-Konzentrationen in kleinen Serumvolumina (50 μl pro Test) verwendet werden. Der Puffer und die Probe werden zusammen mit der mit Anti-T3-Antikörpern beschichteten Platte eine Stunde lang inkubiert und dann gewaschen. Danach wird das verdünnte T3-HRP-Konjugat in jede Vertiefung gegeben und inkubiert. Nach Abschluss der Inkubation werden die Vertiefungen des T3-ELISA-Kits dekantiert und dreimal gewaschen. Dann werden die Vertiefungen mit einem Substrat für das Enzym inkubiert, dessen Reaktion zu einem blau gefärbten Komplex führt. Im letzten Schritt wird die Reaktion durch Zugabe einer Stopplösung gestoppt, und die Farbe der Lösung ändert sich dann zu gelb.

Das Bild unten zeigt einen ELISA-Washer.

Die Farbintensität wird in einem Mikroplattenlesegerät mit Spektralphotometrie bei 450 nm gemessen (siehe Bild unten). Da das T3 aus der Probe mit dem T3-HRP-Konjugat um die Anti-T3-Antikörper-Bindungsstellen konkurriert, ist die Farbintensität umgekehrt proportional zur Konzentration von T3. Da das T3 aus der Probe mehr Stellen besetzt, bleiben weniger Stellen für die Bindung des T3-HRP-Konjugats übrig, da die Anzahl der Stellen begrenzt ist.

Standards bekannter T3-Konzentrationen werden gleichzeitig mit den zu untersuchenden Proben verarbeitet, und eine Standardkurve, die die Farbintensität (optische Dichte) mit der T3-Konzentration in Beziehung setzt, wird erstellt. Die unbekannte T3-Konzentration jeder Probe wird auf der Grundlage dieser Kurve interpoliert.

Indikationen

T3-Werte werden bei Verdacht auf Hyperthyreose bestimmt, entweder weil der Patient typische Symptome aufweist oder wenn die TSH-Werte niedriger als normal sind. Eine milde oder subklinische Hyperthyreose liegt vor, wenn der TSH-Wert niedrig ist, die T4- und T3-Werte jedoch normal sind.

Eine offensichtliche Hyperthyreose liegt vor, wenn der TSH-Wert niedrig ist und die T4- und T3-Werte hoch sind oder am oberen Ende der Norm liegen. Normale oder niedrige T3- oder T4-Werte in Verbindung mit hohen TSH-Werten deuten auf eine milde oder subklinische Hypothyreose bzw. auf eine offene Hypothyreose hin, während normale bis niedrige T3- und T4-Werte in Verbindung mit einem niedrigen TSH-Wert auf eine nichtthyreotische Hypothyreose und eine hypophysäre oder sekundäre Hypothyreose hindeuten.

Ein synthetisches T3-Präparat kann als Ersatztherapie bei Patienten mit Low-T3-Syndrom und gleichzeitiger Kardiomyopathie verwendet werden.

Berücksichtigungen

Zu den Faktoren, die die Bestimmung von FT3 beeinträchtigen, gehören kürzlich verabreichte Radioisotope, große Höhen und bestimmte Medikamente.

Zu den Medikamenten, die erhöhte oder falsch-positive Werte verursachen, gehören Amiodaron, Aspirin, Carbamazepin, Fenoprofen, Phenytoin, Ranitidin, Thyroxin und Levothyroxin.

Zu den Medikamenten, die reduzierte oder falsch-negative Werte verursachen, gehören Kortikosteroide, Methimazol, Propranolol, Somatostatin und Röntgenkontrastmittel.

Zusätzlich zu den Medikamenten, die die Schätzung des freien T3 beeinflussen, wirken sich Medikamente wie Östrogen, bestimmte Arten von Antibabypillen, Clofibrat und Opiate auf die Schätzung des Gesamt-T3 (und Gesamt-T4) aus, indem sie die Werte erhöhen, weil die Bindungsproteine erhöht sind. In ähnlicher Weise werden die Gesamt-T3- (und T4-)Werte durch Lithium, Dopamin, Salicylate, Antikonvulsiva, Androgene und Kortikosteroide gesenkt.

Ein veränderter Hormonstatus, wie z. B. in der Schwangerschaft, erhöht die Gesamt-T3-Werte, ohne dass eine echte Hyperthyreose vorliegt. Daher ist die Bestimmung des freien T3 und nicht des Gesamt-T3 ein zuverlässiger Parameter für die Beurteilung des Schilddrüsenstatus. Bei der Messung des Gesamthormonspiegels müssen Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie die Schätzung stören, eine Woche oder länger vor dem Test abgesetzt werden. Dies ist jedoch häufig unerwünscht; daher werden heute in der Regel freie Hormonwerte bestimmt.

Der Thyreoidea-Aufnahmetest (T3-Aufnahme), auch bekannt als T3-Resin-Aufnahme (T3RU), wird verwendet, um die Menge an Schilddrüsenhormon-bindenden Proteinen im Blutkreislauf auf der Grundlage der T3- und T4-Werte im Serum des Patienten zu berechnen. Heutzutage wird dies jedoch nicht mehr durchgeführt, da die freien Hormonspiegel gemessen werden können und für die Planung der Behandlung nützlicher sind.

Reverses T3 (RT3 oder REVT3) ist eine biologisch inaktive Form von T3, die in kleinen Mengen gebildet wird, wenn T4 in T3 umgewandelt wird. In Stresssituationen oder bei schweren akuten oder chronischen Erkrankungen ist der RT3-Spiegel erhöht, ohne dass eine Hyperthyreose vorliegt. Dies wird als euthyreotes Sick-Syndrom bezeichnet. Es ist daher nicht ratsam, den Schilddrüsenstatus bei Patienten zu testen, die krank sind oder sich aus anderen Gründen im Krankenhaus befinden.