Triiodtyronin

Beskrivning

Den kemiska strukturen för triiodtyronin är C15 H12 I3 NO4. Sköldkörteln är den enda vävnad som kan oxidera jodid till ett högre valenstillstånd som är väsentligt för organisering av jodid och biosyntes av sköldkörtelhormon. Detta förmedlas av ett enzym som kallas peroxidas (thyroperoxidas) och sker på den luminala ytan av follikelcellerna i sköldkörteln.

Thyroperoxidas, ett tetrameriskt protein med en molekylvikt på 60 kDa, kräver väteperoxid (H2 O2) som oxidationsmedel. H2 O2 produceras av ett nikotinamid-adenin-dinukleotidfosfat (NADPH)-beroende enzym som liknar cytokrom-c-reduktas. Antithyreoidläkemedel som t.ex. tioureagruppen hämmar jodidoxidationen och därmed dess efterföljande inkorporering till monoiodotyrosin (MIT) och diiodotyrosin (DIT). När jodering väl har skett lämnar jodet inte lätt sköldkörteln. Fritt tyrosin kan joderas men införlivas inte i proteiner eftersom tRNA inte känner igen jodat tyrosin.

Kopplingen av två DIT-molekyler för att bilda T4 eller av en DIT och en MIT för att bilda T3 sker inom thyroglobulinmolekylen. Ett separat kopplingsenzym har inte hittats, och eftersom detta är en oxidativ process tros den medieras av samma thyroperoxidas genom stimulering av bildning av fria radikaler från jodotyrosin. Sköldkörtelhormoner som på så sätt bildas lagras i thyroglobulinet tills det bryts ner och hormonerna frigörs i cirkulationen.

Ett enzym som kallas deiodinas avlägsnar jodid från de inaktiva monoiodothyronin- och diiodothyroninmolekylerna i sköldkörteln, vilket återställer större delen av den jodid som används vid biosyntesen av T4 och T3. Från de sköldkörtelhormoner som släpps ut i blodet tar ett perifert deiodinas i målvävnader som hypofysen, njurarna och levern selektivt bort jodid från T4:s 5′-position för att göra T3, som är en mycket mer aktiv molekyl.

I slutorganet finns T3 i de två följande formerna:

• Typ 1, som finns i levern och står för 80 % av deioderingen av T4

• Typ 2, som finns i hypofysen

Thos, liksom thyroglobulin kan T4 också betraktas som ett prohormon, med skillnaden att T4 har en viss inneboende aktivitet, medan T3 faktiskt används av slutorganet, och nästan all metabolisk aktivitet är beroende av T3:s verkan.

T3:s effekt på målvävnader är ungefär fyra gånger större än T4:s. T3 utgör endast 20 % av de totala sköldkörtelhormonerna som produceras av sköldkörteln, medan T4 utgör 80 %. Koncentrationen av T3 i människans blodplasma är dock ungefär 1/40 av T4. Detta observeras i själva verket på grund av den korta halveringstiden för T3, som bara är 2,5 dagar, medan halveringstiden för T4 är cirka 6,5 dagar.

Sköldkörtelhormonerna T3 (och T4) transporteras i cirkulationen bundna huvudsakligen till proteinbäraren sköldkörtelbindande protein thyroxinbindande globulin (TBG). Andra bindningsproteiner såsom tyroxinbindande prealbuminer och albuminer förekommer också. Mer än 99 % av T3 i cirkulationen är bundet till TBG och flera andra mindre proteiner, medan resterande T3 finns som fritt hormon. Med andra ord är mängden fritt trijodtyronin ungefär 1/1000 av det totala trijodtyroninet. Det är ett mått på den del av det cirkulerande T3 som finns i fritt tillstånd i blodet, obundet till protein. Det är viktigt för att utvärdera effektiviteten av sköldkörtelsubstitutionsterapi, för att utesluta T3-tyrotoxikos och för att upptäcka proteinbindande avvikelser.

I de perifera vävnaderna binder hormonerna till sköldkörtelreceptorer i nästan alla större organsystem i kroppen som har med ämnesomsättning att göra (t.ex. hjärta, hjärna, lever, muskler, hud). Eftersom T3 (och T4) är lipofilt passerar det genom målcellernas fosfolipidbilayer.

På cellulär nivå ökar T3 den basala ämnesomsättningen genom produktion av Na+/K+ -ATPase och ökar därmed kroppens syre- och energiförbrukning. T3 stimulerar produktionen av RNA-polymeras I och II och ökar därför proteinsyntesens hastighet samt dess nedbrytning. När T3-nivåerna ökar överstiger proteinnedbrytningshastigheten således synteshastigheten, och vikt går förlorad. Det ökar hastigheten för nedbrytning av glykogen och glukossyntes, vilket resulterar i glukoneogenes. Det stimulerar också nedbrytningen av kolesterol och ökar antalet receptorer för lipoprotein med låg densitet (LDL), vilket ökar lipolyshastigheten.

I målorganen (t.ex. hjärtat) ökar T3 hjärtfrekvensen och kontraktionskraften, vilket ökar hjärtminutvolymen genom att öka nivåerna av β-adrenerga receptorer i myokardiet. Detta resulterar i ökat systoliskt blodtryck och minskat diastoliskt blodtryck. T3 är viktigt för utvecklingen av lungorna och nervsystemet hos fostret och det nyfödda barnet och dess tillväxt under spädbarnstiden och barndomen. Det är också viktigt för utvecklingen av muskuloskeletala systemet.

När nivåerna av sköldkörtelhormoner är störda är symtomen och tecknen på hypertyreoidism eller hypotyreoidism uppenbara och kan återspeglas i blodnivåerna av dessa hormoner, särskilt TSH, som produceras och utsöndras av hypofysen. TSH-nivåerna mäts i allmänhet som det första testet för att fastställa sköldkörtelns status, oavsett om den är normal (eutyreoid), hyperfunktionell (hypertyreoid) eller hypofunktionell (hypotyreoid), eftersom produktionen och frisättningen av sköldkörtelhormoner från sköldkörteln är beroende av hypofysen-hypotalamus-axeln, som fungerar enligt principen om negativ återkoppling.

Detta innebär att när normala mängder sköldkörtelhormoner finns i blodet är TSH-frisättningen undertryckt; den är förhöjd när hormonnivåerna är låga och nedtryckt när hormonnivåerna är höga. TSH-frisättningen styrs ytterligare av tyrotropinfrisättande hormon (TRH) som utsöndras av hypotalamus, återigen genom negativ återkoppling.

Primär sköldkörteldysfunktion (dvs. hypertyreoidism eller hypotyreoidism) beror på en sjukdom i själva sköldkörteln, som orsakas av antingen brist eller avsaknad av bearbetningsenzymer eller en autoimmun process som angriper dessa enzymer eller körtelns cellulära arkitektur. Den beror också på bristande intag av sköldkörtelhormoner (t.ex. endemisk struma) eller försämrat upptag och bearbetning av jod på grund av läkemedel.

Sekundär hypertyreoidism eller hypotyreoidism beror på sjukdom och/eller dysfunktion i hypofysen eller hypotalamus, vilket leder till onormal stimulering av sköldkörteln. Struma eller thyromegali (dvs. förstoring av sköldkörteln) kan förekomma eller inte vid hypertyreoidism eller hypotyreoidism. Sköldkörteln blir inte mindre än normalt.

I allmänhet ser man thyromegali, eller körtelförstoring, vid Hashimoto-thyreoidit, på grund av TSH-stimulering orsakad av hypotyreos. Vid så kallad Ord-Hashimoto-thyreoidit har man dock beskrivit atrofi av körteln. I en variant av Graves sjukdom som kallas primärt myxödem eller atrofisk tyreoidit, som kan orsakas av TSH-receptorblockerande antikroppar, kan körteln dessutom krympa eller atrofiera, vilket kan göra den okontaktbar vid klinisk undersökning eller omöjlig att upptäcka på bilddiagnostik, förutom att orsaka allvarlig hypotyreos.

Hypertyreoidism kan bero på förhöjda nivåer av både T3 och T4, enbart T3 (T3-toxikos) eller enbart T4 (T4-toxikos). T3-toxikos kan orsakas av en toxisk nodul och ses i allmänhet hos äldre personer. Hos dessa patienter kan en subnormal T4-nivå, om den mäts isolerat, ge ett felaktigt intryck av hypotyreos. T4-toxikos kan bero på ökat jodintag; vid T3- eller T4-toxikos påverkas inte den perifera omvandlingen av T4 till T3.

Symtomen och tecknen på hypertyreoidism omfattar sömnlöshet, viktminskning, ökad svettning, trötthet, lösryckta rörelser, oligomenorré, skakningar, hjärtklappning, intolerans mot värme och/eller ljus, ångest, takykardi, ögonförändringar, infertilitet och osteoporos. Alla eller några av dessa kännetecken kan förekomma hos en och samma patient. Hos äldre personer kan dessa förändringar missas på grund av effekterna av åldrandet; detta kallas ”apatisk hypertyreoidism”. Symtomen och tecknen på hypotyreos är motsatsen till de som nämns ovan, liksom som myxödem, slemhinneförtjockning som orsakar hes röst, torrt hår och håravfall samt psykomotorisk retardation.

Den vanligaste metoden för uppskattning av T3 är enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). Den detaljerade beskrivningen av kitets innehåll, instruktioner om dess användning och tolkning av resultaten beskrivs i kitet och nämns inte i detalj här.

Det humana T3-ELISA-kitet, som använder ett monoklonalt anti-T3- och T3-horseradish peroxidas (HRP)-konjugat, kan användas för att mäta mycket låga koncentrationer av T3 i små serumvolymer (50 μL per test). Bufferten och provet inkuberas tillsammans med den anti-T3-antikroppsbelagda plattan i en timme och tvättas sedan. Därefter tillsätts det utspädda T3-HRP-konjugatet till varje brunn och inkuberas. Efter avslutad inkubation dekanteras T3 ELISA-kitets brunnar och tvättas 3 gånger. Därefter inkuberas brunnarna med ett substrat för enzymet, vars reaktion resulterar i ett komplex med blå färg. I det sista steget stoppas reaktionen genom tillsats av en stopplösning och färgen på lösningen ändras då till gul.

Bilden nedan visar en ELISA-washer.

Färgintensiteten mäts i en mikroplattläsare med spektrofotometri vid 450 nm (se bild nedan). Eftersom T3 från provet konkurrerar med T3-HRP-konjugatet om anti-T3-antikroppens bindningsställen är färgintensiteten omvänt proportionell mot koncentrationen av T3. När T3 från provet upptar fler platser finns det färre platser kvar för att binda T3-HRP-konjugatet eftersom antalet platser är begränsat.

Standardiserade kända T3-koncentrationer bearbetas samtidigt med proverna som analyseras, och en standardkurva som relaterar färgintensiteten (optisk täthet) till T3-koncentrationen ritas upp. Varje provets okända T3-koncentration interpoleras utifrån denna kurva.

Indikationer

T3-nivåer erhålls i misstänkta fall av hypertyreoidism, antingen för att patienten har typiska symtom eller när TSH-nivåerna är lägre än normalt. Mild eller subklinisk hypertyreoidism förekommer när TSH-nivån är låg men T4- och T3-nivåerna är normala.

Uppenbara tecken och symtom på hypertyreoidism föreligger när TSH-nivån är låg och T4- och T3-nivåerna är höga eller i den högre delen av det normala. Normala eller låga T3- eller T4-nivåer tillsammans med höga TSH-nivåer tyder på mild eller subklinisk hypotyreos respektive öppen hypotyreos, medan normala till låga T3- och T4-nivåer tillsammans med en låg TSH-nivå tyder på icke-hyreoidal och hypofysär hypotyreos eller sekundär hypotyreos.

Ett syntetiskt preparat av T3 kan användas som ersättningsbehandling hos patienter med lågt T3-syndrom och samtidig kardiomyopati.

Bedömningar

Faktorer som stör skattningen av FT3 är bland annat nyligen administrerade radioisotoper, hög höjd och vissa mediciner.

Mediciner som orsakar förhöjda eller falskt positiva värden är bland annat amiodaron, aspirin, karbamazepin, fenoprofen, fenytoin, ranitidin, tyroxin och levotyroxin.

Mediciner som orsakar sänkta eller falskt negativa värden är bland annat kortikosteroider, methimazol, propranolol, somatostatin och röntgenmedel.

Förutom de läkemedel som påverkar skattningen av fritt T3 påverkar mediciner som östrogen, vissa typer av orala p-piller, klofibrat och opiater skattningen av totalt T3 (och totalt T4) genom att öka värdena eftersom bindningsproteiner ökar. På samma sätt sänks de totala T3- (och T4-) nivåerna av litium, dopamin, salicylater, antikonvulsiva medel, androgener och kortikosteroider.

En förändrad hormonell status, som vid graviditet, ökar de totala T3-nivåerna i avsaknad av verklig hypertyreoidism. Därför är uppskattningen av fritt T3, och inte totalt T3, en tillförlitlig parameter för att utvärdera sköldkörtelstatus. När totalhormonnivåerna mäts måste läkemedel som är kända för att störa skattningen avbrytas under en vecka eller mer före testet. Detta är dock ofta oönskat; därför beställs i allmänhet fria hormonnivåer numera.

Tyreoideaupptagningstestet (T3 uptake), även känt som T3 resin uptake (T3RU), används för att beräkna mängden sköldkörtelhormonbindande proteiner i cirkulationen baserat på nivåerna av T3 och T4 i patientens serum. Detta utförs dock inte numera, eftersom nivåerna av fria hormoner kan mätas och är mer användbara för att planera behandlingen.

Reverse T3 (RT3 eller REVT3) är en biologiskt inaktiv form av T3 som bildas i små mängder när T4 omvandlas till T3. Vid stress eller svår akut eller kronisk sjukdom är RT3-nivåerna förhöjda i avsaknad av hypertyreoidism. Detta är känt som det euthyreoida sjuka syndromet. Det är därför inte tillrådligt att testa sköldkörtelstatus hos patienter som är sjuka eller som befinner sig på sjukhus av andra skäl.