PMC

För hundra år sedan valde Charles Scott Sherrington (1857-1952), professor i fysiologi vid Liverpools universitet, som ämne för sina Silliman-föreläsningar 1904 vid Yale-universitetet ”The Integrative Action of the Nervous System”, och två år senare publicerades föreläsningarna.1 Den årliga serien hedrade en professionell kemist, Benjamin Silliman (1779-1864), som föreläste i mineralogi och geologi och som för sitt breda intresse för naturhistoria hade fått en hedersdoktorsexamen. Föreläsningarna introducerade begreppet integration i den vetenskapliga neurologin. Sherrington påpekade att reflexer måste vara målinriktade och att ”syftet med en reflex tjänar ett lika legitimt och brådskande objekt för naturforskning som syftet med färgningen av en insekt eller en blomma”. Hans arbete och hans tyngdpunkt låg på ryggmärgsreflexer eftersom han insåg att ryggmärgen utgör den enklaste delen av däggdjurens nervsystem och ändå uppvisar exempel på alla dess synaptiska funktioner.

Information, insåg han, överförs mellan nervceller genom kontakt, för vilket han hade infört termen synaps 1897 när Michael Foster bjöd in honom för att revidera kapitlen om nervsystemet för den sjunde upplagan av sin Textbook of Physiology. Santiago Ramón y Cajal (1852-1934) ”löste i ett slag den stora frågan om nervströmmarnas riktning när de färdas genom hjärnan och ryggmärgen” och visade att den var enkelriktad. I reflexbågen, ”kopplingsschemat” för ryggmärgsreflexerna, var afferenta (sensoriska) och efferenta (motoriska) element kopplade till varandra vid centra i den grå substansen genom synaptiska kontakter mellan neuronerna.

Sherrington koncentrerade sig på de mekanismer genom vilka excitatoriska och inhiberande processer, som initieras av olika inflöden, interagerar för att gradera utgången av en pool av motoneuroner för olika ändamål. Den centrala frågan i de klassiska experiment han hade gjort med isometriska muskelpreparat i ryggmärgsdjur gällde samspelet mellan excitation och hämning. Att reflexkontraktion av knästräckarmuskeln i det decerbrala preparatet omedelbart och dramatiskt kunde avbrytas av sensorisk stimulering fann han särskilt imponerande. Excitation och inhibition visade sig vara graderade tillstånd av motsatt karaktär, kapabla till vad som såg ut som algebraisk summering av motsatser (plus- och minustecken) när de kolliderade på samma neuronala membran, en profetia som visade sig vara sann när den intracellulära mikroelektrod som Ling och Gerrard uppfunnit sattes in i spinala motoneuroner. Synaptisk excitation och inhibition, som produceras av lämpliga reflexer, visade sig framkalla motsatta förändringar i cellens membranpotential, där excitationen depolariserar den och inhibitionen repolariserar eller hyperpolariserar den. Förändringar i jonpermeabiliteten är nu kända för att förklara dessa elektriska förändringar som orsakas av synaptisk verkan, som Sherrington var övertygad om var elektriska snarare än kemiska till sin natur – vilket bevisades av Otto Loewi (1873-1961) och Henry Dale (1875-1968), som delade på Nobelpriset 1936.

Ryggmärgsreflexen är med Sherringtons ord ett mycket elementärt ”beteende”, men den måste vara elementär för att möjliggöra en detaljerad undersökning och inspirera den efterföljande analys som ledde till hans förståelse av synaptisk verkan. Sträckreflexen må vara en ”bekväm fiktion”, men den och de andra ryggmärgsreflexerna utgjorde den plattform från vilken man kunde undersöka hur de motoriska mekanismerna successivt organiseras, hur de olika kortikala, subkortikala, cerebellära och spinala centra interagerar när de initierar och kontrollerar rörelser, hur sensoriska receptorer styr reflexer och hur neuronala program – gamla och nya – används av högre centra.

Med en genomgång av de ”fysiologiska och psykiska tecknen på nervös aktivitet” hävdade Sherrington att ”fysiologi och psykologi, i stället för att, som vissa nu rekommenderar, fortsätta sina studier striktare åtskilda från varandra än vad som för närvarande är fallet, kommer att finna det användbart för var och en att ge de resultat som uppnås av den andra en ännu större uppmärksamhet än vad som hittills varit brukligt”. I ett förord när boken trycktes på nytt 1947 ”utan någon som helst förändring i texten” återkom författaren till insikten att ”den biologiska funktionen hos den fysiskt-psykiska förbindelsen förstärker organismens förmåga att förfoga över sina handlingar” och påpekade att ”var och en av de två uppnår sitt mål endast på grund av en kontakt som är nyttig mellan dem. Och denna förbindelse kan räknas som den slutliga och högsta integrationen som fullbordar individen. Men problemet med hur denna förbindelse sker förblir olöst; det förblir där Aristoteles lämnade det för mer än 2000 år sedan i De Anima”. Duellen fortsätter. Sherringtons dödsruna i British Medical Journal i mars 1952 anmärkte skarpsinnigt att The Integrative Action of the Nervous System framför allt tillhandahöll en uppsättning begrepp genom vilka nervsystemet kunde förstås.2 E D Adrian (1889-1977) utvecklade:

”… han är vetenskapsmännens filosof eftersom han själv hade utvecklat naturkunskapen genom skickliga observationer och experiment, genom 50 års oavbrutet arbete i laboratoriet, och eftersom hans egen tolkning av sina upptäckter hade gett en ny utvidgning av biologens synsätt. Fysiologer känner till detta tillräckligt väl. För dem som har varit tvungna att kämpa med massan av detaljerat material om hjärnan och navelsträngen ger Sherringtons Integrative Action of the Nervous System ordning och reda i kaoset; det är svår läsning i början, eftersom varje mening är laddad med mening, en del av den är tillräckligt direkt, men en del sträcker sig ut till halvt formade bilder av ett större landskap. Även om den publicerades 1906 är den fortfarande lika uppfriskande som den var då. Den har inte behövt revideras, men Sherringtons experimentella arbete fortsatte på högtryck i ytterligare 30 år, vilket fyllde ut luckorna och stärkte ramarna….’2

Det är uppmuntrande att upptäcka att Adrian, professor i fysiologi vid universitetet i Cambridge, som tillsammans med Sherrington delade nobelpriset 1932, tyckte att det var svårt att läsa den till en början, för de flesta av oss har varit tvungna att lägga till senare läsningar för att kämpa sig igenom författarens utarbetade prosastil med dess frammaning av de metafysiska poeterna. Sherrington förlorade aldrig den genomarbetade stilen, även om den gynnsamt spädes ut genom samförfattarskap med R S Creed, D Denny-Brown, J C Eccles och E G T Liddell i ”den lilla röda boken” 1932 (ruta 1).

Neurologen F M R Walshe (1885-1973) från Queen Square trodde sig ha upptäckt den kliniska neurologins inspirerande inflytande:

’… Det finns något synnerligen passande i detta, för det var från en klinisk neurolog, Hughlings Jackson, som Sherrington själv hämtade inte så lite inspiration. Själva uttrycket ”Integration håller jämna steg med differentiering”, som vi förknippar med Sherrington och som vi finner implicit i titeln på hans klassiska verk, The Integrative Action of the Nervous System, tog han från Jackson, och han har återgett den neurologiska medicinen i överflödande omfattning den gåva som han fick från dess mest framstående exponent.’2

Men enligt Sherrington själv i sin Nobelföreläsning3 var det fenomenet ”hämning som en samordnande faktor” som fascinerade honom och lockade honom tillräckligt för att försöka lösa dess mysterier:

’Att en muskel vid irritation av sin nerv drar ihop sig hade fysiologin redan länge varit bekant med, när man på 1800-talet hittade en nerv som när den var irriterad hindrade sin muskel från att dra ihop sig. Denna observation verkade för en tid alltför märklig för att tros…

Hämningens roll i det centrala nervsystemets funktion har visat sig vara mer och mer omfattande och mer och mer grundläggande allteftersom experimenten har avancerat i undersökningen av den…. Dess roll som en koordinerande faktor omfattar och går långt utöver den. I det centrala nervsystemets funktion verkar hämning vara lika allestädes närvarande och lika frekvent som själva excitationen. Hela den kvantitativa graderingen av ryggmärgens och hjärnans funktion tycks vila på ömsesidiga interaktioner mellan de två centrala processerna ”excitation” och ”inhibition”, där den ena inte är mindre viktig än den andra… Excitering och hämning är båda närvarande redan från stimulusets början och ställs mot varandra. De centrala omständigheterna kan gynna den ena vid ett tillfälle och den andra vid ett annat.’3

Och han avslutade sin föreläsning med en hänvisning till den kliniska betydelsen (som om han, på ett mycket modernt sätt, ansökte om ett forskningsanslag):

”Blandningen av hämning och excitering som en mekanism för samordning ger således ett sätt att förstå de anmärkningsvärda ”kompensationer” som med tiden, och till och med snabbt, återställer den muskulära kompetensen att anstränga sig för en handling som skadats av skador på det centrala nervsystemet. Nervsystemets naturliga uppbyggnad ger mer än ett sätt att göra samma sak. Denna lyx av medel för att klara en given kombination tycks erbjuda medel för att återställa en handling efter dess försämring eller förlust i en av dess olika former. ”3

Om Integrative Action sades att ”den visade hur Sherrington genom noggrann analys av sina observationer” hade byggt upp konstruktiva hypoteser och successivt omvandlat dem till vad som nu är erkända fysiologiska principer.4 Men, som en av mina lärare Donald Henry Barron (1905-1993) påpekade för mig för många år sedan, även om det inte fanns några nya experiment som beskrevs i Integrative Action, visade varje sida hur väl förtrogen författaren var med den rikedom av experiment som gjorts under tidigare århundraden av skarpsinniga observatörer. När han skrev kapitlen om ryggmärgen, delar av hjärnan under hjärnbarken, kutan känsel och muskelsinnet för E A Schäfer’s Textbook of Physiology (1900) var han fullt medveten om allt som hade gjorts tidigare. Denna odyssé gav honom den noggrant refererade, encyklopediska kunskapen om experimentell neurofysiologi som förberedde marken för hans egen idiosynkratiska integrationskraft.5 The Integrative Action of the Nervous System tillhandahöll framför allt en uppsättning begrepp med hjälp av vilka nervsystemet kunde förstås.2

Sherrington fokuserade på det ”enkla” nervarrangemanget i ryggmärgen för att illustrera de utarbetade nätverken i hjärnbarken. Som Homers spöke viskade till Patrick Kavanagh, som skrev ”Epic” om församlingsrivalitet 1949,

Jag gjorde Iliaden av ett sådant

lokalt bråk. Gudar skapar sin egen betydelse.