Behandlingar av neuropatisk smärta

Introduktion

Neuropatisk smärta (NP) har definierats av International Association for the Study of Pain (IASP) som ”smärta som orsakas av en lesion eller sjukdom i det somatosensoriska nervsystemet
”. NP är ett vanligt tillstånd som beror på olika etiologier och kan kategoriseras i antingen perifera eller centrala NP-syndrom. Central NP är resultatet av en central skada eller sjukdom som stroke, multipel skleros eller ryggmärgsskada
, medan perifer NP uppstår till följd av dysfunktion eller skada på perifera nerver
.

Data har indikerat att 8 % av den allmänna befolkningen i Storbritannien upplever smärta av neuropatiskt ursprung
. I Frankrike drabbas 7 % av befolkningen av NP
. En studie i Kanada rapporterade att 17,9 % av den allmänna befolkningen rapporterade kronisk smärta med neuropatiska symtom
; en nyare kanadensisk studie har dock rapporterat lägre procentsatser

. En studie i Förenta staterna (USA) visade att prevalensen för NP fastställd genom antingen klinisk undersökning eller självrapportering var 9,8 % respektive 12,4 %. Det är svårt att få en sann uppskattning på grund av att epidemiologiska studier använder olika bedömningsmetoder och olika definitioner av NP
. En nyligen genomförd systematisk genomgång av epidemiologiska NP-studier över hela världen av van Hecke et al. tyder på att prevalensen sannolikt ligger mellan 6,9 % och 10 % i den allmänna befolkningen
.

NP kan ha en negativ inverkan på patientens livskvalitet,,,
. Patienter som lider av kronisk NP har högre grader av ångest- och depressionsvärden samt sömnstörningar jämfört med patienter med icke-neuropatisk kronisk smärta och patienter utan kronisk smärta,
. I en studie av Smith et al. beskrivs att förekomsten av NP var förknippad med sämre hälsa och funktion
.

Information om de vanligaste typerna av perifer NP och deras farmakologiska behandlingar presenteras. Dessutom lyfts rekommendationerna från olika organisationer fram och jämförs för att ge vårdpersonal ett globalt perspektiv på behandlingen av NP.

Källor och urvalskriterier

Informationen till denna narrativa översikt samlades in baserat på en litteratursökning inom följande områden: evidensbaserade riktlinjer för behandling av NP, Cochrane-översikter och metaanalyser av användningen av olika klasser av läkemedel som används för att behandla NP. Följande databaser söktes också efter relevant information: Embase (januari 1990-maj 2017), PubMed/Medline (januari 1990-maj 2017) och Cochrane Database of Systematic Reviews (januari 2009-augusti 2017). Nyckelbegrepp som användes för att söka i dessa databaser var bland annat ”neuropatisk smärta” och ”neuropati”. Referenser till hämtade artiklar skannades för ytterligare relevanta studier.

Symtom, bedömning och diagnos

Perifer NP är resultatet av skada på nervfibrer på grund av olika etiologier, inklusive toxisk, traumatisk, ischemisk, metabolisk, infektiös eller komprimerande skada
. Positiva symtom är vanligtvis förändrade eller smärtsamma förnimmelser som t.ex. stickningar, stickningar eller smärta som beskrivs som skjutande, stickande, brännande eller som en elektrisk chockkänsla
. Negativa symtom beskrivs som minskade förnimmelser på grund av förlust av sensorisk funktion
. Patienterna kan också uppleva allodyni (smärta orsakad av ett stimulus som vanligtvis inte orsakar smärta), hyperalgesi (ökad smärta från ett stimulus som normalt framkallar smärta) och anaesthesia dolorosa (smärta i ett område som är bedövat eller bedövningslöst),
.

Diagnosen av NP baseras i första hand på patientens anamnes och fysiska undersökning. Special Interest Group on Neuropathic Pain (NeuPSIG) uppdaterade nyligen ett graderingssystem för att hjälpa till att fastställa graden av säkerhet att smärtan är neuropatisk till sin natur och inte relaterad till andra orsaker
. Graderingssystemet gör det möjligt att kategorisera patienterna i ”möjlig”, ”sannolik” och ”säker” NP.

För att patienterna ska kunna klassificeras på den möjliga nivån måste smärtfördelningen stämma överens med misstänkt lesion eller sjukdom, och patientens anamnes måste bedömas och förknippas med NP med hjälp av validerade screeningverktyg (tabell 1),,,,,,
. Nästa nivå av sannolik NP erhålls genom klinisk undersökning, med särskilt fokus på negativa sensoriska tecken
. ”Definitiv” NP kräver ett objektivt diagnostiskt test för att bekräfta en lesion eller sjukdom som påverkar det somatosensoriska nervsystemet
. Om en patient klassificeras med trolig eller definitiv NP bör man överväga farmakologisk behandling med hjälp av kliniska riktlinjer
.

Tabell 1: Screening- och bedömningsverktyg för att hjälpa till att skilja neuropatisk smärta (NP) från icke-NP
Verktyg	Komponenter	Ytterligare information
Leeds Assessment of Neuropathic Symptoms and Signs (LANSS)	Patientens symtom själv.bedömning Fysisk undersökning tecken mätt av sjukvårdspersonal	Översatt och validerad på flera språk Inte kvantitativ S-LANSS (self-report LANSS test) är en modifierad version som låter patienten utföra fysisk undersökning
Neuropathic Pain Questionnaire (NPQ)	Själv-rapporterad bedömning	Översatt och validerad på flera språk Enda verktyget för att införliva symtom relaterade till väderförändringar Inte kvantitativt NPQ-SF är ett kort-formversion
Douleur Neuropathique 4 Questions (DN4)	Symtom och tecken på fysisk undersökning	Översatt och validerat. på flera språk Inte kvantitativ En av de få som inkluderar klåda
SmärtaDETECT	Patientens symptom självbedömning	Översatt och validerad på flera språk Inkluderar smärtstrålning i bedömningen Inte kvantitativ Inte lika förutsägande för NP i vissa smärttillstånd
ID Pain	Patient symptom self-bedömning	Översatt och validerad på flera språk Förutsättning gratis Kort och lätt att använda Inte kvantitativ
Standardized Evaluation of Pain (StEP)	Symtom och tecken vid fysisk undersökning	Högsta noggrannhet vid diagnostisering av ländryggssmärta jämfört med andra i detta diagram Inte kvantitativ Kan fyllas i på 10-15 minuter

Gemensamma neuropatiska smärttillstånd

NP har flera etiologier. Några av de vanligare underliggande tillstånden som förknippas med NP är diabetisk perifer neuropati, hiv-associerad neuropati, kemoterapiinducerad perifer neuropati (CIPN), postherpetisk neuralgi (PHN) och trigeminusneuralgi
. Även om etiologierna kan variera kan de tecken och symtom på NP som patienterna upplever vara liknande
.

Diabetisk perifer neuropati

Diabetisk perifer neuropati är ett tillstånd som drabbar många patienter med diabetes. I Storbritannien var den årliga incidensen per 10 000 invånare för smärtsam diabetisk neuropati 3,1
. Diabetisk neuropati känns igen hos patienter med diabetes genom förekomsten av symtom på perifer nervdysfunktion efter att andra orsaker har uteslutits
. Symtom på denna typ av neuropati är domningar, stickningar, dålig balans och smärta som beskrivs som brännande, elchockskänsla och/eller stickande
. Även om den exakta mekanismen är okänd tros denna typ av NP vara resultatet av oxidativ och inflammatorisk stress orsakad av metabolisk dysfunktion, vilket i slutändan skadar nervcellerna
. Diabetisk neuropati spelar en viktig roll för fotsår, utveckling av Charcot-neuroartropati, fall och frakturer
.

HIV-associerad sensorisk perifer neuropati

HIV-associerad sensorisk perifer neuropati (HIV-SN) anses vara den vanligaste neurologiska komplikationen i samband med HIV-infektion
. Denna typ av neuropati presenterar sig som en distal polyneuropati i ett symmetriskt mönster som förekommer hos patienter med både behandlade och obehandlade hiv-infektioner. HIV-SN kan vara resultatet av skada på nerven av själva HIV-viruset, eller så kan den orsakas av läkemedelsinducerad mitokondriell dysfunktion i nervcellerna
. Riskfaktorer som är förknippade med utvecklingen av hiv-SN inkluderar exponering för neurotoxiska antiretrovirala läkemedel, stigande ålder, undernäring, etnicitet, stigande längd, vissa genetiska faktorer och komorbida tillstånd som diabetes
.

Chemoterapi-inducerad perifer neuropati

CIPN är den vanligaste neurologiska komplikationen vid cancerbehandling
. Det är en dosberoende, negativ effekt som är förknippad med kemoterapimedel såsom platinapreparat, vincaalkaloider, bortezomib och taxaner
. Dessa medel orsakar sensoriska nervskador i dorsalrotsgangliet
. Patienter med CIPN beskriver spektrumet av smärta och domningar som symmetriskt och distalt, med en fördelning som ”handskar och strumpor”. Symtomen kan bli progressivt värre när kemoterapin fortsätter
. I många fall förbättras CIPN när behandlingen avbryts, men med cisplatin och oxaliplatin kan den fortsätta även efter att läkemedlen avbrutits
.

Postherpetisk neuralgi

PHN är en typ av NP som utvecklas när herpes zoster-viruset reaktiveras. Viruset förblir latent i dorsalrotsgangliet tills patientens immunokompetens börjar minska på grund av stigande ålder, hiv-infektion, cancer eller immunosuppressiv behandling, då viruset kan reaktiveras
. Viruset kan påverka nerverna genom sensibilisering (hyperexcitabilitet) och deafferentiering (sensorisk nervdöd eller skada)
. Smärtan fördelas vanligen ensidigt längs spinala dermatomer eller den oftalmiska grenen av trigeminusnerven
. Den årliga incidensen per 10 000 invånare för postherpetisk neuralgi var 3,4 i Storbritannien
.

Trigeminusneuralgi

Trigeminusneuralgi är den vanligaste kranialneuralgi
. I Storbritannien rapporteras incidensen av trigeminusneuralgi vara 28 per 100 000 personår observation
. Patienter med trigeminusneuralgi upplever smärta i ansiktet som är begränsad till områden som är associerade med en eller flera grenar av trigeminusnerven
. De symtom som patienterna upplever är resultatet av att denna nerv komprimeras av kärl eller tumörer. Denna typ av smärta kan också orsakas av demyelinisering hos patienter med multipel skleros. Smärtattackerna börjar plötsligt och varar från några sekunder till ett par minuter. Smärtan är vanligen ensidig och beskrivs som skarp, skjutande, chockliknande, brännande och plågsam
. Dessa attacker åtföljs vanligen av ofrivilliga spasmer eller sammandragningar av ansiktsmusklerna
. Trigeminusneuralgi utlöses vanligen av icke-smärtsam fysisk stimulering av ett specifikt område som ligger nära smärtan
.

Aktuella behandlingsalternativ

Patienter med NP reagerar vanligen inte på traditionella smärtstillande medel (paracetamol, NSAID) eller svaga opioider eftersom dessa inte är inriktade på att behandla de typer av symtom som är förknippade med NP
. Många patienter uppnår inte tillfredsställande smärtlindring även med evidensbaserad behandling, eller tolererar inte effektiva doser på grund av biverkningar
. I den här artikeln ges en kort beskrivning av verkningsmekanismen (MOA) för varje läkemedelsklass, tillsammans med information om UK-dosering. Detaljerade beskrivningar av MOA har rapporterats i andra studier,
. Förutom doseringsinformation presenteras biverkningar och försiktighetsåtgärder/kontraindikationer för läkemedel som används vid behandling av NP i tabell 2,,,,,,,,,,,
.

Tabell 2. Doser och biverkningar av utvalda läkemedel som används för behandling av neuropatisk smärta (NP) hos vuxna
Läkemedel	Dosering		Vanliga biverkningar		. Större biverkningar	Kontraindikationer/försiktighetsåtgärder (utanför större biverkningar)	Annat
	Initialt	Effektivt
Kalciumkanal α2-delta-ligander
Pregabalin	150 mg/dag, ges i antingen två eller tre delade doser Dosen kan ökas till 300 mg/dag efter ett intervall på tre till sju dagar	300-600 mg/dag	Somnolens, perifert ödem, viktökning	Angioödem, hepatotoxicitet, rabdomyolys, självmordstankar och självmordsbeteende, kramper vid snabbt avbrott, trombocytopeni	Försiktighet hos äldre patienter som är kardiovaskulärt svaga. Rapporter efter marknadsföringen om kongestiv hjärtsvikt. CNS-depression (försiktighet vid aktiviteter som kräver mental vakenhet och äldre med risk för fall)	Biverkningar kan vara allvarligare hos äldre patienter, lägre startdoser och mer gradvis titrering rekommenderas. Dosanpassning vid nedsatt njurfunktion
Gabapentin	Dag 1 – 300 mg en gång dagligen Dag 2 – 300 mg två gånger dagligen Dag 3 – 300 mg tre gånger dagligen	900-3,600 mg/dag	Sedation, perifert ödem, viktökning	Drogutslag med eosinofili och systemiska symtom (DRESS), självmordstankar och självmordsbeteende, kramper vid snabb utsättning	CNS-depression (försiktighet vid aktiviteter som kräver mental vakenhet och äldre med risk för fall)
Antidepressiva medel – TCA
	Amitriptylin	10-25mg/dag Dosen kan ökas med 10-25mg var tredje till sjunde dag efter tolerans	25-75mg/dag Doser över 100mg bör användas med försiktighet	Somnolens, antikolinerga effekter (t.ex.g. xerostomi, urinretention, förstoppning, suddig syn, mydriasis), trötthet, viktökning	Kardiella avvikelser, exacerbation av hjärtsvikt, QT-förlängning, stroke, kramper, hepatotoxicitet, benmärgssuppression, självmordstankar och självmordsbeteende, mani eller hypomani hos patienter med bipolär sjukdom, neuroleptikasyndrom, serotonsyndrom, svår hyponatremi, frakturer på bräckliga ben	Kontraindicerat hos patienter med nyligen inträffad hjärtinfarkt eller hjärtrytmrubbningar eller allvarlig leversjukdom Försiktighet hos patienter med tillstånd som skulle förvärras. av antikolinerga effekter Använd inte samtidigt eller inom 14 dagar efter utsättning av en MAOI	Initiera dosen vid sänggåendet Doserna kan tas en gång eller delas upp i två doser. En engångsdos över 75 mg rekommenderas inte Risk för utsättningssyndrom vid abrupt utsättning
Nortriptylin * **	25 mg/dygn och sedan gradvis justering. nivåer till terapeutisk nytta	75-100mg/dag Hanteraren rekommenderar inte >150mg/dag
Desipramin * **	25mg vid sänggåendet, Öka sedan i steg om 25 mg dagligen var tredje till sjunde dag till önskad effekt	Max dos 150 mg/dagligen
Antidepressivt medel – SNRI
Duloxetin,	20-30mg/dag eller 60mg/dag titrera upp till 60mg två gånger om dagen	60-120mg/dag i delade doser,	Opstötningar, dåsighet, yrsel, förstoppning, dyspepsi, diarré, xerostomi, anorexi	Stevens-Johnsons syndrom, hepatotoxicitet, hypertensiv kris, gastrointestinal blödning, delirium, hjärtinfarkt, hjärtarytmier, glaukom, självmordstankar och självmordsbeteende, mani eller hypomani hos patienter med bipolär sjukdom, kramper, allvarlig hyponatemi, bräckliga benfrakturer, neuroleptiskt syndrom, serotoninsyndrom	Kontraindicerat hos patienter med leversjukdom som resulterar i nedsatt leverfunktion, allvarlig njurfunktionsnedsättning (CrCL <30mL/min) och okontrollerad hypertoni Använd inte samtidigt eller inom 14 dagar efter utsättning av ett MAOI	Dos-anpassa vid nedsatt njur- och leverfunktion Kan sänka anfallströskeln – gradvis nedtrappning rekommenderas Dosanpassa vid nedsatt njur- och leverfunktion Risk för utsättningssyndrom vid abrupt utsättning – trappa ner gradvis under två veckor
Venlafaxin * **	37.5 mg eller 75 mg varje dag. Öka med 75 mg varje vecka tills önskad effekt (maxdos 225 mg/dag)	75-225 mg/dag	Akuta, dåsighet, yrsel, förstoppning, dyspepsi, diarré, xerostomi, anorexi
Lokal behandling
Lidokain 5% plåster ***	Ett till tre plåster i upp till 12 timmar som appliceras på det smärtsamma området i en 24-timme	En till tre plåster i upp till 12 timmar som appliceras på det smärtsamma området under en 24-timmarsperiod	Lokalt erytem, utslag, klåda på applikationsstället		Använd inte på slemhinnor Använd endast på intakt hud Använd med försiktighet hos patienter med allvarligt nedsatt hjärt-, njur- och/eller leverfunktion	Inte mer än tre plåster åt gången. Måste ha 12 timmars mellanrum mellan appliceringarna
Capsaicin 8%	Ett till fyra plåster som appliceras på det smärtsamma området, upprepa var tredje månad	Ett till fyra plåster som appliceras på det smärtsamma området, upprepas var tredje månad	Smärta, erytem, klåda, ödem, blåsor, torrhet på applikationsstället	Transkvarig ökning av blodtrycket kan förekomma under och efter behandlingen	Används endast på intakt hud	Applicering görs av en vårdgivare. 30 minuters applicering på fötterna; 60 minuter på resten av kroppen; undvik ansiktet
Botulinumtoxin typ A * **	Individualisera doseringen beroende på respons. Möjligen upprepas var tredje månad		Smärta vid injektionsstället		Kontraindicerat om känd risk för överkänslighet eller förekomst av infektion vid injektionsstället
Opioider
Tramadol, * **	50mg/dagligen; Öka varje vecka med 50 mg/dag	50-100 mg fyra gånger dagligen eller 100-400 mg dagligen (kontrollerad frisättning)	Sömnighet, illamående, kräkningar, förstoppning, yrsel, svindel, yrsel, huvudvärk	Förvirring, kramper, hjärtrytmrubbningar, hypertoni, Stevens-Johnsons syndrom		Risk för avledning, missbruk, beroende, missbruk Använd inte till personer med en historia av substansmissbruk
Tapentadol *		Extended release: 50 mg, två gånger dagligen; kan öka med 50 mg/dag var tredje dag till ett intervall på 100-250 mg två gånger dagligen	Förlängd frisättning 50 mg, två gånger dagligen Förlängd frisättning: 50 mg, två gånger dagligen Förlängd frisättning: 50 mg, två gånger dagligen: 100-250 mg, två gånger dagligen	Sömnighet, illamående Kräkningar, förstoppning, yrsel	Respiratorisk depression, serotoninsyndrom Kramper, hypertoni, neonatalt opioidabstinenssyndrom		Använd inte till patienter med gastrointestinala obstruktioner Försiktighet: Samtidig användning med bensodiazepiner eller andra CNS-depressiva medel Undvik att ta med alkohol
*Inte indicerat för behandling av NP i Storbritannien. **Användning ingår för närvarande inte i den märkning som godkänts av den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA (Food and Drug Administration). ***Indikerat i Storbritannien endast för postherpetisk neuralgi.

Ligander för kalciumkanalen α2 -δunderenhet

Pregabalin och gabapentin binder båda till kalciumkanalen α2 -δunderenhet vilket resulterar i minskad central sensitisering och nociceptiv överföring,
. Verkningsdebuten är snabbare hos pregabalin och på grund av ett smalare doseringsintervall krävs mindre titrering
. Pregabalin är vanligtvis inte effektivt vid startdosen på 150 mg/dag, fördelat antingen två eller tre gånger dagligen, så det kan titreras upp till 300 mg/dag efter en till två veckor
. En lämplig prövningstid, för att bedöma effektiviteten, är fyra veckor
. Pregabalin kan ökas till 600 mg/dag om patienten tolererar 300 mg/dag men upplever ihållande smärta, även om den högre dosen inte nödvändigtvis är effektivare
.

Gabapentin inleds med en dos på 300 mg dag ett och titreras upp till en total daglig dos på 1 800-3 600 mg. Dosen kan ökas i steg om 300 mg/dag varannan eller var tredje dag. Titreringshastigheten bör inte överstiga en total daglig dos på 1 800 mg/dag i slutet av vecka ett, 2 400 mg/dag i slutet av vecka två och 3 600 mg/dag i slutet av vecka tre
. Motsvarande doser som ges tre gånger om dagen är optimalt, men en högre dos kan ges vid sänggåendet för att begränsa sederingen under dagen
. En adekvat prövning av gabapentin är mellan 5 och 10 veckor med minst 2 veckors behandling med högsta tolererade dos
. En form av gabapentin med förlängd frisättning, gabapentin enacarbil, har också använts för NP-behandling; den är dock inte tillgänglig för förskrivning inom NHS i Storbritannien.

En systematisk översikt och metaanalys av Finnerup et al. fann att det antal som behövdes för att behandla (NNT) för 50 % smärtlindring hos patienter som använde pregabalin och gabapentin var 7,7 respektive 7,2
. Pregabalin och gabapentin tolereras vanligtvis väl
, men vanliga biverkningar var somnolens, yrsel, ataxi och trötthet
. Aadverse effekter, såsom perifert ödem och viktökning, kan begränsa deras användning. Båda kommer med en risk för ökade självmordstankar eller självmordsbeteenden och båda bör dosjusteras för patienter med nedsatt njurfunktion
. Äldre patienter kan vara mer mottagliga för biverkningar av båda läkemedlen, därför rekommenderas lägre startdoser och en långsammare titrering
.

Antidepressiva medel

Tricykliska antidepressiva medel (TCA), t.ex. amitriptylin, nortriptylin och desipramin, uppnår sina effekter genom att hämma återupptaget av noradrenalin i de spinala dorsala synapserna och har sekundär aktivitet på natriumkanaler
. På grund av de färre biverkningarna är nortriptylin och desipramin att föredra hos äldre patienter eller hos dem som riskerar att drabbas av biverkningar
, men ingen av dem rekommenderas dock för användning i Storbritannien. Biverkningar är de största begränsningarna med denna klass av läkemedel och inkluderar somnolens och antikolinerga effekter. Det finns också farhågor om att TCAs kan orsaka möjlig kardiotoxicitet, därför bör försiktighet iakttas hos patienter med känd eller misstänkt hjärtsjukdom
. TCA bör inledas med låga doser (10 mg till 25 mg/dag), vid sänggåendet och kan titreras upp till 75 mg/dag
. Patienterna ser vanligtvis den analgetiska effekten efter två till fyra veckors behandling
.

I Finnerups et al:s översikt och metaanalys konstaterades att kvaliteten på bevisen för effektiviteten av amitriptylin vid NP var måttlig
. NNT för amitriptylin rapporterades som 3,6
. En Cochrane-granskning från 2015 av Moore et al. kunde inte ge opartisk evidens av god kvalitet till stöd för användningen av amitriptylin vid behandling av NP. Genomgången fann inte någon brist på effekt, men farhågan var att det kan finnas en överskattning av behandlingseffekten. Det betonades att amitriptylin även fortsättningsvis bör användas som en del av behandlingen av NP, men att endast en minoritet av personerna kommer att uppleva god smärtlindring
.

Serotonin-noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI) verkar för att blockera de presynaptiska serotonin- och noradrenalinstransportörproteinerna, vilket hämmar återupptaget av dessa neurotransmittorer. Duloxetin hämmar neurotransmittorerna lika mycket, medan venlafaxin hämmar endast serotonin vid doser under 150 mg/dag, men hämmar både serotonin och noradrenalin vid högre doser. Den kombinerade NNT för båda SNRI:erna rapporterades till 6,4 (kvaliteten på bevisen var hög)
. Båda läkemedlen är förknippade med stigande blodtryck och hjärtledningsavvikelser och bör därför användas med försiktighet hos patienter med hjärtsjukdom,
. Duloxetin doseras vanligen med 60-120 mg men förekomsten av illamående, dess vanligaste biverkning, kan minskas om patienterna börjar med 30 mg/dag,
.

En av duloxetins biverkningar, anorexi, kan orsaka viktnedgång som kan vara fördelaktig i vissa populationer. Äldre patienter kan uppleva allvarligare biverkningar så det rekommenderas att börja med en låg dos och titrera långsamt
. Vid smärtsam diabetisk neuropati hade duloxetin en högre bevisnivå för smärtlindring jämfört med venlafaxin
. Venlafaxin doseras mellan 150 och 225 mg/dag och kan sänka anfallströskeln
. En adekvat prövning av venlafaxin är fyra till sex veckor
. När man avbryter antingen duloxetin eller venlafaxin bör doserna minskas gradvis för att förhindra abstinenssymtom
.

Opioid eller opioidliknande läkemedel

Totalt sett rekommenderas inte dessa läkemedel som förstahandsbehandling på grund av oro för avledning, missbruk, opioidassocierad överdosering, sjuklighet och död,,,
. Dessa läkemedel bör undvikas hos personer med en historia av substansmissbruk
. Tramadol och tapentadol diskuteras mer specifikt i de senaste riktlinjerna
, men andra medel som utvärderats är bland annat oxikodon och morfin. Tramadol, ett centralt verkande analgetikum, har en svag mu-opioidreceptor agonistisk aktivitet och hämmar återupptaget av noradrenalin och serotonin,,
.Tramadol befanns vara effektivt (NNT: 4,7), men beviskvaliteten är måttlig
. Tramadol begränsas av sin missbrukspotential som nämns ovan, även om risken är lägre jämfört med andra opioider
.

Tapentadol är ett annat centralt verkande opioidanalgetikum som är en mu-opioidagonist, men som också hämmar noradrenalinåterupptag
. Finnerup et al. fastställde att tapentadols effektivitet var ofullständig på grund av både negativa och positiva resultat med potentiella bias
. Missbrukspotentialen för tapentadol kan likna den för andra opioider, även om risken för missbruk för närvarande är okänd på grund av den låga användningen jämfört med andra opioider. För närvarande är tapentadol inte en rekommenderad behandling för NP i Storbritannien.

Cochrane-granskningar har rapporterat evidens av låg eller mycket låg kvalitet relaterat till användningen av starka opioider vid behandling av NP. En översikt från 2016 av Gaskell et al. rapporterade att tre av fem studier visade en 30-procentig minskning av smärta och ingen studie rapporterade en 50-procentig minskning av smärta med oxycodon
. Ytterligare Cochrane-översikter rapporterade att det inte finns några bevis för eller emot användning av hydromorfon, fentanyl, morfin eller buprenorfin vid behandling av NP

. Dessa översikter ger inte mycket bevis på grund av det begränsade antalet studier som fokuserar på dessa läkemedel som behandling av NP, begränsade deltagare i studierna, bias och potentiellt felaktig hantering av information om bortfall
.

Topiska behandlingar

För perifer NP betonade Finnerup et al. i sin metaanalys att topiska behandlingar ska användas som andra- eller tredje linjens behandlingsmetoder
. Dessa inkluderar capsaicin, lidokain och botulinumtoxin typ A. Aktuella behandlingar rekommenderas till patienter med lokal NP (t.ex. postherpetisk neuralgi) och kan betraktas som förstahandsbehandlingar för populationer som äldre patienter
som kan ha skillnader i läkemedelsfördelning, metabolism och eliminering
. Fördelarna med topiska eller lokala terapier är bland annat lägre systemiska läkemedelsnivåer, färre biverkningar och färre läkemedelsinteraktioner
. Till skillnad från systemiska terapier är titrering onödig med riktade topiska terapier
.

Capsaicin 8 %-plåster är plåster som appliceras en gång och som kan minska smärtan i upp till 12 veckor, men måste appliceras av en vårdgivare på en klinik med antingen lokalbedövning eller kortverkande opioider för att minska smärtan i samband med appliceringen,
. Capsaicin kommer från heta chilipeppar och desensibiliserar TRPV-1 sensoriska axoner under flera dagar för att minska depolariseringen, initieringen av en aktionspotential och smärtsignalöverföringen
. Upprepade tillämpningar kan leda till ”defunktionalisering” eller en långvarig effekt på grund av reversibel degenerering av nervterminaler
. NNT för plåstret med 8 % Capsaicin rapporterades vara 10,6, men identifierades också som känsligt för publikationsbias
. Den långsiktiga säkerheten vid upprepad applicering av dessa plåster har inte fastställts
. Krämer är av begränsad nytta eftersom de måste appliceras flera gånger per dag och kan orsaka smärta under de första veckorna av behandlingen
.

Lidokain, antingen i 5-procentiga plåster eller gel, verkar lokalt för att minska spontan ektopisk nervurladdning genom att antagonisera natriumkanaler,
. Lidokainplåster eller plåster är godkända i Storbritannien, Europa och USA endast för behandling av postherpetisk neuralgi
. Det finns också med på PrescQIPP DROP-listan, eftersom det finns billigare och säkrare alternativ
. Plåster kan skäras vid behov och ska appliceras på smärtsamma ställen. Minimal absorption sker om leverfunktionen är normal, men om patienterna tar ett arytmiskt läkemedel av klass I bör systemisk absorption övervägas
. Titrering är inte nödvändig men patienterna bör räkna med två till fyra veckor för en adekvat prövning
. Hudreaktioner på applikationsstället kan ses. Evidens för effekten vid behandling av postherpetisk neuralgi är begränsad
.

Subkutana injektioner av botulinumtoxin typ A har visat effekt vid behandling av perifer NP,
. Den NNT som hittades med en enda administrering av denna behandling jämfört med placebo var 1,9. Styrkan i rekommendationen att använda denna behandling är dock svag på grund av den begränsade mängden bevis
. Botulinumtoxin typ A är ett neurotoxin som behandlar fokal muskelhyperaktivitet med upprepad administrering lokalt under sex månader
. Flera små studier har studerat dess användning hos patienter med postherpetisk neuralgi, trigeminusneuralgi och diabetisk neuropati med positiva resultat
,
,
,
,
,
,

.

Andra behandlingar

Det finns andra mediciner (t.ex.selektiva serotoninreceptorhämmare, andra antiepileptika, mexiletin, klonidin och natriumvalproat) som har utvärderats och visat inkonsekventa, svaga eller negativa resultat, haft begränsningar i studien eller oacceptabla biverkningar,
. Cannabinoidanvändning för NP har rekommenderats som tredje linjens medel i några få utvalda riktlinjer, men användningen av denna produkt rekommenderas inte i Storbritannien för behandling av NP-smärta. Den är förknippad med yrsel, sedering, muntorrhet, oralt obehag och gastrointestinala biverkningar
. Dessutom bör cannabinoider inte användas hos patienter med en historia av hjärtsjukdom eller psykiatriska störningar
. Det finns oro och kontroverser kring deras långtidsanvändning
.

Interventionella terapier kan övervägas hos utvalda patienter med refraktär NP om läkemedel inte ger lindring. Ryggmärgsstimulering rekommenderas i riktlinjerna från National Institute for Health and Care Excellence (NICE) som terapi för patienter som upplever kronisk NP i mer än sex månader trots standardbehandlingar och som har haft framgångsrika försök med ryggmärgsstimulering av en specialist
. Andra interventionella terapier inkluderar transkutan elektrisk nervstimulering, sympatiska nervblockeringar och steroidinjektioner
.

Nonfarmakologiska behandlingar har också föreslagits för att hjälpa patienter som lider av NP. I allmänhet anses icke-farmakologiska behandlingar vara säkra och kan minska smärtan, minska användningen av läkemedel och bidra till att öka funktionen
. De kan också bidra till att förbättra patientens allmänna livskvalitet
. I en Cochrane-granskning fann man inte tillräckliga bevis för att utvärdera effektiviteten av träning vid NP. Den konstaterade dock att det fanns flera små studier som har visat att träning kan hjälpa patienterna med muskelstyrka, funktionsförmåga och trötthet
. Rekommendationerna för motion hos patienter med NP omfattar både aeroba och stärkande övningar
.

Psykoterapi är en annan icke-farmakologisk behandling som har fått uppmärksamhet för att hjälpa patienter med NP. Kognitiv beteendeterapi är en typ av psykoterapi som använder metoder för att bedöma fördomar i samband med smärta och undvikande av obehagliga tankar
. I en Cochrane-granskning med fokus på psykoterapi som behandling av NP fann man otillräckliga bevis för psykoterapins effektivitet eller säkerhet
. Andra icke-farmakologiska behandlingar är sjukgymnastik och arbetsterapi.

Kombinationsbehandlingar

Kombinationsbehandlingar används ofta hos patienter med NP som antingen inte har svarat på monoterapi eller bara delvis svarat på monoterapi
. I teorin kan användningen av lägre doser av olika läkemedelsklasser bidra till att lindra eller förhindra negativa läkemedelseffekter som ses med högre doser av monoterapi. Studier har fokuserat på användningen av kombinationsbehandlingar och har funnit blandade resultat
. En metaanalys av två studier visade att en kombination av gabapentin och en opioid var överlägsen monoterapi (eller placebo), men kombinationen av de två läkemedlen var förknippad med högre avbrottsfrekvens på grund av biverkningar
. En stor studie som fokuserade på att jämföra duloxetin och pregabalin i höga doser som monoterapi med lägre doser i kombination visade ingen skillnad i effekt eller biverkningar
. På grund av det begränsade antalet studier finns det inte mycket tillgänglig evidens som stöder specifika kombinationer av läkemedel för NP
.

Framtida behandlingar

Forskare fortsätter att söka nya behandlingar för NP. Det finns nya spänningsstyrda natriumkanalblockerare som är receptorspecifika och kan ha mindre risk för biverkningar av hjärta, motorik och centrala nervsystemet,
. En ny selektiv angiotensin typ 2-receptorantagonist, EMA401, har använts i försök, bland annat i ett försök som fokuserade på behandling av patienter med postherpetisk neuralgi
. Ytterligare läkemedel som utvärderas är acetyl-L-karnitin och alfa-liponsyra
. En genomgång av stamcellsterapi med fokus på prekliniska data föreslog att behandling med vuxna stamceller hos patienter med NP visade positiva effekter, där perifer NP tycktes vara mer mottaglig än central NP
.

Personaliserad smärtbehandling är ett annat tillvägagångssätt som kan ge patienterna den mest effektiva behandlingen av NP. Det fenotypbaserade klassificeringssystemet fokuserar på att kategorisera patienter efter mekanismer som är ansvariga för NP snarare än etiologi
. Genom att fokusera på patienternas profiler av tecken och symtom kan forskarna identifiera de som svarar på behandlingen. Flera fenotyper har identifierats och är förknippade med ett positivt svar på olika behandlingar
. Studier som fokuserar på genetik och subgruppering av patienter utifrån deras fenotyper kan spela en viktig roll i framtiden för personlig smärtbehandling av NP
.

Riktlinjer för NP-behandling

Riktlinjer och rekommendationer som presenteras av viktiga organisationer runt om i världen fokuserar på NP i allmänhet eller på specifika typer av NP. Följande rekommendationer från varje organisation är utformade för att hjälpa vårdpersonal att välja lämplig farmakologisk behandling för patienter med NP. Utöver de rekommendationer som anges i den här artikeln finns det även lokala riktlinjer som hjälper till att vägleda behandlingen av NP.

National Institute for Health and Care Excellence (NICE)

NICE gav 2013 rekommendationer för behandling av patienter med NP i icke-specialiserade miljöer, vilka uppdaterades i februari 2017
. I september 2017 beslutades det att dessa riktlinjer inte behövde uppdateras ytterligare vid denna tidpunkt.

Förstagångsbehandlingar för NP inkluderar ett val av monoterapi med amitriptylin, duloxetin, gabapentin eller pregabalin (se tabell 3)
. Om en patient inte upplever effektiva resultat, eller om läkemedlen inte kan tolereras, rekommenderas att man väljer en av de tre återstående första linjens behandlingar. Om en patient inte reagerar bör försök med de andra första linjens medel inledas. Tramadol kan övervägas för kortsiktig, akut räddningsbehandling, men långvarig användning rekommenderas inte om det inte rekommenderas av en smärtspecialist
. För patienter med smärtsam diabetisk neuropati är duloxetin förstahandsvalet, om det inte är kontraindicerat (se tabell 4)
. Capsaicinkräm kan användas för lokaliserad NP om en patient inte tål de orala förstahandsmedlen. NICE rekommenderar också karbamazepin för förstahandsbehandling av trigeminusneuralgi
. Dessa rekommendationer baseras på RCT av hög eller måttlig kvalitet och kostnadseffektivitet.

Tabell 3. Rekommenderade första- och andrahandsbehandlingar.line farmakologiska medel för allmän perifer neuropatisk smärta från utvalda organisationer
Terapi	National Institute for Health and Care Excellence (NICE)	. Canadian Pain Society (CPS)	Neuropathic Pain Special Interest Group (NeuPSIG)
	UK	Canada	Internationellt
	Publicerad 2013, uppdaterad 2017	Publicerad 2014	Publicerad 2015
Första-line farmakoterapi	Amitriptylin Duloxetin Gabapentin Pregabalin	Gabapentin Pregabalin Tricyklisk antidepressiva medel (TCA) Serotonin- noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI)	Gabapentin Gabapentin XR eller enacarbil Pregabalin SNRIs-duloxetin eller venlafaxin* TCA**
Sekunda-	Capsaicin kräm Kortvarig tramadol endast för akut räddning***	Tramadol Kontrollerad-opioider med kontrollerad frisättning	Tramadol Capsaicin 8% plåster**** Lidokainplåster
Tillfälligt-linje läkemedelsbehandling		Cannabinoider
Fjärde-line farmakoterapi		Topiskt lidokain
*Duloxetin är den mest studerade SNRI och, därför rekommenderas. **Doser ≥75 mg amitriptylin, imipramin eller dopamin rekommenderas inte för patienter ≥65 år. ***Långtidsanvändning av tramadol bör inte användas i icke-specialistmiljöer om inte en specialist råder till det. ****Långtidssäkerheten av upprepade appliceringar av högkoncentrerade capsaicinplåster har inte fastställts.

Tabell 4. Rekommenderade farmakologiska medel för specifika perifera neuropatiska smärttillstånd från utvalda organisationer
Specifika neuropatiska smärttillstånd	National Institute for Health and Care Excellence (NICE)	Kanadensiskt. Pain Society (CPS)	American Academy of Neurology (AAN)	American Diabetes Association (ADA)	American Society of Clinical Oncology
	Förenade kungariket	Kanada	Internationellt; United States	United States	United States
	Publicerad 2013, uppdaterad 2017	Publicerad 2014	Publicerad 2011, bekräftad 2016	Publicerad 2017	Publicerad 2014
Trigeminalneuralgi	Första linjen: Karbamazepin	Första linjen: Karbamazepin Sekunda linjen: Topiskt lidokain
Diabetisk neuropatisk smärta					Nivå A: Pregabalin Nivå B: Venlafaxin Duloxetin Amitriptylin Gabapentin Valproat Opioider Capsaicin Isosorbidnitratspray	Nivå A: Pregabalin Duloxetin Nivå B: Gabapentin TCAs
Kemoterapi-Inducerad neuropatisk smärta						Duloxetin (måttlig rekommendation)

Som för andra behandlingar, anger gruppen för utveckling av riktlinjer också att behandling med cannabis sativa-extrakt, capsaicinplåster, lacosamid, lamotrigin, levetiracetam, oxkarbazepin, topiramat, venlafaxin och opioider (t.ex.t.ex. morfin) bör inte påbörjas utan att ha rekommenderats av en smärtspecialist
. Gruppen konstaterar att även om kombinationsbehandling ofta förskrivs saknas bevis som visar tolerabilitet och kostnadseffektivitet med olika läkemedelskombinationer
.

Neuropathic Pain Special Interest Group (NeuPSIG) of the International Association for the Study of Pain

Denna specialintressegrupp tillhandahåller riktlinjer som täcker bedömning
, interventionell behandling
och farmakologisk behandling av NP
. År 2015 reviderade NeuPSIG sina rekommendationer för läkemedelsbehandling av NP efter att ha genomfört en systematisk genomgång och metaanalys av RCT:er hos patienter med detta tillstånd
.

För allmän NP rekommenderar NeuPSIG starkt användningen av duloxetin, gabapentin med förlängd frisättning, gabapentin, pregabalin, venlafaxin och TCA:er som alternativ för första linjens behandling (tabell 3)
. Duloxetin har studerats mer och är det föredragna valet bland SNRIs
. NeuPSIG rekommenderar också att TCA inte används i doser större än 75 mg till patienter som är 65 år och äldre på grund av den negativa effektprofilen och den potentiella risken för fall i denna patientpopulation
.

NeuPSIG har också svaga rekommendationer för behandling av perifer NP med plåster med 8 % capsaicin och lidokainplåster, även om man varnar för att man inte vet så mycket om säkerheten vid långvarig användning av capsaicin. Starka opioider rekommenderas nu som tredje linjens medel på grund av den potentiella risken för missbruk, överdosering, dödlighet, avledning och missbruk
.

NeuPSIG listade rekommendationer mot användningen av vissa farmakologiska terapier för att behandla NP. Den gav en svag rekommendation mot användning av cannabinoider vid NP på grund av negativa resultat, potentiellt missbruk, avledning och långsiktig risk för psykisk hälsa hos mottagliga individer
. NeuPSIG gav också en svag rekommendation mot användning av valproat och en stark rekommendation mot användning av levetiracetam och mexiletin
. Många terapier (t.ex. kombinationsbehandling, SSRI, capsaicinkräm etc.) visade sig inte vara entydiga
.

Canadian Pain Society

Under 2014 uppdaterade Canadian Pain Society (CPS) riktlinjer som försåg vårdgivare med ett evidensbaserat tillvägagångssätt för att hantera patienter som lider av NP. Organisationen presenterade NP-hanteringen i ett stegvis tillvägagångssätt. Gabapentinoider, TCAs och SNRIs var för sig betraktas som förstahandsbehandlingar (tabell 3)
. I CPS anges också att om ett förstahandsmedel endast ger partiell lindring är det rimligt att lägga till ett annat förstahandsmedel för kombinationsbehandling
. Även om CPS inte har några rekommendationer om specifik läkemedelskombinationsfarmakoterapi för NP, betonas att denna praxis kan vara fördelaktig
.

Till andra linjens medel för NP hör tramadol och opioidanalgetika
. Vid förskrivning av dessa läkemedel bör försiktighet iakttas på grund av deras omfattande biverkningsprofiler och risk för beroende, missbruk och missbruk. Patienter som får dessa läkemedel bör också övervakas (stark rekommendation)
och vårdgivare bör konsultera de kanadensiska riktlinjerna för säker och effektiv användning av opioider vid kronisk smärta utan cancer
. I CPS anges också att cannabinoider anses vara ett tredjehandsmedel för NP, men kräver omdömesgilla förskrivningsrutiner och noggrann övervakning
. Fjärde linjens medel för NP inkluderar topiskt lidokain, metadon, tapentadol, lacosamid, lamotrigin och topiramat
.

CPS ger också rekommendationer specifikt för PHN. Karbamazepin anses vara förstahandsbehandling för detta tillstånd och topiskt lidokain är ett andrahandsmedel
.

American Academy of Neurology, American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine och American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation

American Academy of Neurology (AAN) publicerade en evidensbaserad riktlinje som fokuserade på effekten av behandling för att minska smärta och förbättra livskvaliteten hos patienter med smärtsam diabetisk neuropati år 2011
. År 2016 bekräftade riktlinjeutvecklarna resultaten från 2011 på nytt. Pregabalin ansågs av AAN ha det starkaste beviset till stöd för effektivitet för behandling av smärtsam diabetisk neuropati (se tabell 4)
eftersom det minskade smärtan, orsakade mindre sömnstörningar och förbättrade livskvaliteten. Ytterligare läkemedel från olika klasser visade också sannolik effekt och kan övervägas för behandling av diabetesrelaterad NP (tabell 4)
.

AAN avråder från användning av natriumvalproat och opioider vid NP. Användningen av capsaicin kan vara begränsad eftersom många patienter upplever biverkningar såsom sveda
.

American Diabetes Association

American Diabetes Association (ADA) rapporterar att varken glykemisk kontroll eller livsstilsstyrning ger effektiv lindring av NP och att läkemedelsbehandling är nödvändig för att kontrollera symtomen
. I det senaste ställningstagandet från 2017 stöder ADA användningen av pregabalin och duloxetin för att behandla NP hos patienter med diabetes (se tabell 4)
. Denna rekommendation fick sin högsta bevisnivå, en nivå A, som baseras på stora väl utformade prövningar och/eller metaanalyser. Gabapentin fick en nivå B-rekommendation som ett första tillvägagångssätt för NP-behandling med försiktighetsåtgärder avseende komorbiditeter och potentiella läkemedelsinteraktioner
.

Även om USA:s livsmedels- och läkemedelsmyndighet (FDA) inte godkänner TCAs för behandling av NP, uppger ADA att dessa läkemedel också skulle kunna vara effektiva för behandling av detta tillstånd (nivå B). ADA rekommenderar inte användning av opioider, inklusive tramadol eller tapentadol som första- eller andrahandsbehandling för NP hos patienter med diabetes på grund av den höga risken för beroende och komplikationer (Nivå E)
.

American Society of Clinical Oncology

American Society of Clinical Oncology har tillhandahållit evidensbaserade rekommendationer för att hjälpa hälso- och sjukvårdspersonal med att förebygga och behandla CIPN hos vuxna patienter. Deras rekommendationer bygger på en systematisk litteratursökning med fokus på förekomst och svårighetsgrad av neuropati, patientrapporterade resultat och patientens livskvalitet. Efter att ha granskat 48 RCT:er kunde American Society of Clinical Oncology endast stödja en måttlig rekommendation för användning av duloxetin hos patienter med CIPN. Uppgifterna förknippades med patienter som upplevde neuropati relaterad till oxaliplatin- eller paklitaxelbehandling
.

Diskussion

En jämförelse av rekommendationerna sida vid sida avslöjar att det finns små variationer i fråga om första- och andra linjens terapier för att behandla NP. De flesta rekommendationer för första- och andrahandsbehandlingar är baserade på antidepressiva och antiepileptiska läkemedel,,,,,
. Opioidanvändning är fortfarande kontroversiell och rekommenderas i allmänhet inte som förstahandsbehandling,,,,
. Bevisen för att stödja användningen av opioider är bristfälliga, och många organisationer uttrycker oro för den långsiktiga säkerheten. Biverkningar relaterade till många av dessa läkemedel kan också vara mycket begränsande i vissa patientgrupper (t.ex. TCAs hos äldre patienter).

Även med dessa evidensbaserade rekommendationer fortsätter smärtkontrollen hos patienter med NP att vara en utmaning. Målet för de flesta fall av NP är att göra smärtan tolerabel, inte nödvändigtvis eliminera smärtan
. Kliniskt viktig smärtlindring anses vara en 30-procentig minskning (måttlig lindring) och 50-procentig minskning (betydande lindring)
. Hos patienter som får ett förstahandsmedel för NP kan smärtkontrollen vara svag eller blygsam,
. Dessa läkemedel beräknas ge en smärtlindring på 40-50 %
. Epidemiologiska studier har visat att patienterna många gånger inte får den behandling som de behöver för att kontrollera NP,
. Det finns många faktorer som kan bidra till underbehandlingen av denna typ av smärta, bland annat att NP inte erkänns eller att man inte använder första linjens läkemedel för att behandla smärtan
.

För det sista finns det en brist på väl utformade kliniska prövningar som identifierar nya terapeutiska tillvägagångssätt med förbättrad effekt och tolerabilitet för att behandla NP. En fråga som begränsar framstegen i studierna är risken för hög placeboeffekt
. Placebosvar i studier kan bidra till en underskattning av behandlingarnas effekter
. När placebosvaren ökar och läkemedelssvaren förblir oförändrade minskar den terapeutiska fördelen
. Studier har visat ett samband mellan högre placebosvar och vissa typer av NP. HIV-relaterad NP har hög placebosvar
. Patienter med perifer NP visade sig ha högre nivåer av placebosvar jämfört med patienter med central NP
. Patienter med diabetisk neuropati jämfört med postherpetisk neuralgi uppvisade också högre placebosvar,

. Faktorer som visade sig ha lägre placebosvar var bland annat manliga patienter, ökad ålder, högre smärtintensitet vid baslinjen och längre varaktighet av NP
.

Framtida paradigm

Med tanke på att effektiviteten av smärtbehandling för patienter med NP är begränsad behövs framtida studier för att stödja nya behandlingsmetoder. Eftersom smärtbehandlingen bör vara multimodal krävs dessutom försök med fokus på kombinationsbehandlingar med farmakoterapi för att ge starka bevis för effektivitet och tolerabilitet. Framsteg har gjorts för att hjälpa till att identifiera patienter som lider av verklig NP, med användning av validerade screeningverktyg och stadieindelning för att bidra till att minska den diagnostiska heterogeniteten,
. Tonvikt bör också läggas på mekanismbaserade behandlingsstrategier genom att identifiera responders genom fenotypning,,,
. Dessa förslag kan beaktas vid utformning och genomförande av framtida prövningar av NP.

Slutsats

NP är ett tillstånd som påverkar livskvaliteten hos många patienter. På grund av komplexiteten hos denna sjukdom är NP ofta svår att behandla effektivt. En jämförelse av NP-behandlingsriktlinjer från olika källor visar att de föredragna klasserna av läkemedel som rekommenderas är konsekventa. För närvarande rekommenderas amitriptylin, duloxetin, pregabalin och gabapentin som förstahandsbehandlingar för allmän perifer NP. Vid användning av dessa läkemedel är det viktigt att vara medveten om patientens njurfunktion, ålder och andra komorbiditeter som kan påverka valet av läkemedel. Patienter som får läkemedelsbehandling för NP kan förvänta sig en minskning av smärtan, men majoriteten upplever inte fullständig smärtlindring.