US Pharm. 2014;39(8):42-46.
ABSTRACT: Aproximativ 43% dintre femeile din Statele Unite ale Americii cu vârste cuprinse între 18 și 59 de ani se confruntă cu disfuncții sexuale. Tulburarea de dorință sexuală hipoactivă (HSDD) se caracterizează prin absența fanteziilor sexuale și a dorinței de activitate sexuală. Disfuncția sexuală masculină a fost cercetată pe larg, dar există mai puține dovezi care să abordeze tratamentul HSDD la femei, în special în ceea ce privește utilizarea terapiei cu androgeni. Nu există tratamente cu testosteron aprobate de FDA pentru femei, în ciuda faptului că 4 milioane de rețete au fost scrise off-label pentru HSDD. Acest lucru evidențiază necesitatea unor cercetări suplimentare privind siguranța, eficacitatea, efectele secundare și problemele de transfer.
În 2011, Comitetul consultativ pentru produse medicamentoase reproductive și urologice al FDA a declarat că tulburarea hipoactivă a dorinței sexuale (HSDD) este o afecțiune medicală semnificativă pentru femei. HSDD, care este considerată o formă de disfuncție sexuală, se caracterizează prin absența fanteziilor sexuale și a dorinței de activitate sexuală, așa cum este apreciată de un clinician. În 1999, s-a raportat că proporția femeilor americane cu vârste cuprinse între 18 și 59 de ani care prezentau disfuncții sexuale era de 43%.1 HSDD la femei nu poate fi diagnosticată prin evaluarea nivelului de hormoni sexuali circulanți, cum ar fi testosteronul; unele femei cu niveluri scăzute de testosteron nu prezintă probleme de dorință, iar majoritatea femeilor cu HSDD au niveluri normale de testosteron. Disfuncția sexuală masculină a fost cercetată pe larg, dar există mai puține dovezi care să abordeze tratamentul HSDD la femei, în special în ceea ce privește utilizarea terapiei cu androgeni. Complexitatea factorilor implicați în HSDD și lipsa de conștientizare a faptului că dorința scăzută asociată cu suferința este o afecțiune medicală au încetinit dezvoltarea medicamentelor concepute special pentru femei.
Testosteronul este considerat a fi principalul hormon care stă la baza dorinței sexuale atât la bărbați, cât și la femei. La femeile sănătoase, nivelurile de testosteron liber au fost legate de dorința sexuală, iar terapia antiandrogenică a fost legată de pierderea dorinței sexuale.2 Combinațiile de estrogeni esterificați pe cale orală și metiltestosteron, inclusiv Estratest și Estratest HS (jumătate de concentrație), au fost comercializate în SUA din 1964. Aceste produse sunt destinate tratamentului simptomelor vasomotorii moderate până la severe asociate cu menopauza la pacientele de sex feminin ale căror simptome nu au fost ameliorate doar de estrogeni. În prezent, nu există pilule, plasturi sau geluri de testosteron aprobate de FDA pentru tratamentul disfuncției sexuale la femei.
Gelurile transdermice de testosteron au fost introduse în SUA în anul 2000. Două geluri sunt aprobate în S.U.A. pentru bărbați: AndroGel și Testim (1%). Aceste produse cu aplicare locală sunt un mod favorabil și popular de terapie de substituție a testosteronului. Doza inițială obișnuită pentru gelurile de testosteron la bărbați este de 50 până la 60 mg pe zi. Datele sondajului privind prescrierea testosteronului de către medicii din SUA în 2009 au arătat că aproximativ 4 milioane de rețete pentru medicamente orale cu estrogeni/androgeni, testosteron compus sau testosteron de marcă aprobat pentru utilizare la bărbați au fost scrise off-label pentru femei3. Deoarece dozele disponibile în comerț sunt prea puternice pentru femei, pacienții de sex feminin sunt de obicei tratați cu testosteron compus la o doză de 0,5 până la 2 mg pe zi.
Pentru femeile aflate în postmenopauză cu HSDD secundar, administrarea de androgeni, plasturi de testosteron sau o combinație de estrogen și metiltestosteron a fost raportată ca fiind moderat benefică.4 Producătorii au încercat să obțină aprobarea FDA pentru două produse pe bază de testosteron pentru HSDD; cu toate acestea, ambele au fost refuzate. Primul produs, Intrinsa – un plasture de testosteron de 300-mcg/24 ore dezvoltat de Procter & Gamble- nu a primit aprobarea în urma studiilor de fază III din cauza unor probleme de siguranță pe termen lung.5 Cu toate acestea, produsul a fost autorizat de către Agenția Europeană pentru Medicamente pentru tratamentul HSDD la femeile care au suferit ooforectomie bilaterală și histerectomie (adică menopauză indusă chirurgical) și care primesc concomitent terapie cu estrogeni. Cel de-al doilea produs, LibiGel, era un gel hidroalcoolic de testosteron 1% aplicat în cantități de mărimea unui bob de mazăre pe o mică suprafață de piele de pe brațul superior. Administrat o dată pe zi, LibiGel a crescut nivelurile serice de testosteron liber la femeile aflate la postmenopauză până la nivelul de testosteron al femeilor tinere, aflate la premenopauză.6 FDA a pus capăt studiilor efectuate de BioSante Pharmaceuticals cu LibiGel pe baza unei analize inițiale a datelor studiului care arătau diferențe nesemnificative între brațele de tratament și cele cu placebo în ceea ce privește punctele finale secundare.7
Producția și metabolismul testosteronului la femei
Testosteronul este important pentru femei, deoarece este un precursor major al producției de estradiol. La femeile aflate în premenopauză, nivelurile de testosteron circulant sunt de aproximativ 10 ori mai mari decât nivelurile de estradiol.2 Intervalul normal al testosteronului la femei este de 15 până la 70 ng/dl, iar în momentul în care femeile ajung la 40 de ani, nivelurile de testosteron din sânge sunt cu aproximativ jumătate mai mici decât la 20 de ani.2
Aproximativ o treime din testosteronul circulant provine direct din ovare; restul de două treimi derivă din conversia periferică a precursorilor din ovare și glanda suprarenală. Deoarece ovarele reprezintă aproximativ 50% din testosteronul circulant, ooforectomia bilaterală reduce semnificativ nivelul de testosteron.8,9 În schimb, menopauza spontană nu este asociată cu o modificare semnificativă a nivelului de testosteron circulant. Ovarul postmenopauză pare să producă testosteron pe tot parcursul vieții, deși nu toate studiile sunt de acord.8,9
O serie de factori pot duce la reducerea nivelului de testosteron la femei. A se vedea TABELUL 1 pentru un rezumat.10
Avantaje și dezavantaje ale utilizării testosteronului la femei
Câteva studii randomizate, controlate ale terapiei cu testosteron exogen la femeile aflate la postmenopauză au sugerat îmbunătățiri în ceea ce privește dorința sexuală, receptivitatea sexuală și frecvența activității sexuale.11-14 Cu excepția unui anumit braț de testosteron singur într-un studiu care nu a inclus date privind evenimentele adverse, aceste studii au combinat testosteronul fie cu terapia cu estrogeni, fie, pentru femeile cu un uter intact, cu terapia estrogen-progestativă.11-15 Cu toate acestea, în ciuda constatărilor privind eficacitatea pe termen scurt a terapiei cu testosteron la femei, lipsesc revizuirile privind siguranța în studiile pe termen lung.
Efectele benefice posibile ale terapiei cu testosteron, cum ar fi reducerea riscului de fractură și îmbunătățirea funcției cognitive, necesită cercetări suplimentare. Este dificil de știut care cale de administrare este mai avantajoasă; cu toate acestea, aplicarea transdermică are mai multe avantaje față de alte forme de administrare. Atunci când testosteronul este administrat pe cale orală, există un metabolism extins de primă trecere în ficat, care ar fi prevenit prin aplicarea topică. Injecțiile IM sunt invazive, dar gelurile topice sunt nedureroase și ușor de aplicat. Există vârfuri și depresiuni asociate cu injecțiile, în timp ce metoda topică rămâne constantă. În cazul plasturilor, există o cantitate limitată de expunere la medicament, dar această modalitate este adesea asociată cu reacții la locul aplicării, iar plasturele este vizibil pe piele.16
Limitele tratamentului cu testosteron la femei includ varietatea de efecte secundare, contraindicațiile și preocupările legate de utilizarea pe termen lung. Acești factori au întârziat dezvoltarea unei opțiuni de tratament eficiente și sigure pentru HSDD și alte tulburări feminine, inclusiv insuficiența ovariană primară (POI). POI este o tulburare însoțită de infertilitate, depresie, un risc crescut de osteoporoză și boli cardiovasculare. În comparație cu femeile cu funcție ovariană normală, cele cu POI au o producție ovariană redusă de estradiol și progesteron și niveluri circulante scăzute de androgeni.17 Producția de testosteron este insuficientă în această tulburare, astfel încât terapia cu testosteron ar fi o metodă sensibilă pentru restabilirea nivelurilor de testosteron circulant la un interval normal.
Deși studiile au arătat beneficii ale utilizării testosteronului, există contraindicații pentru utilizarea acestuia la femei. Femeile care ar putea rămâne însărcinate ar trebui să evite terapia cu testosteron, deoarece utilizarea sa în timpul sarcinii introduce riscul de dezvoltare a trăsăturilor masculine la un făt de sex feminin. Terapia cu testosteron trebuie evitată, de asemenea, la femeile care au sau au avut cancer mamar sau uterin, care au colesterolul ridicat sau boli de inimă sau care suferă de boli hepatice.2
Un studiu care a utilizat preparate combinate de estrogen și testosteron pentru tratament a arătat efecte secundare neobișnuite de alopecie, acnee și hirsutism, deși aceste efecte secundare depind de doză și durată.15 În câteva studii controlate s-au constatat rate scăzute de incidență a vocii grave, a pielii uleioase, a acneei și a căderii părului cu aspect masculin. Virilizarea poate apărea la doze de testosteron mai mari decât cele normale, dar este puțin frecventă și reversibilă.18 Nu s-a demonstrat că femeile care utilizează cea mai mică doză eficientă de testosteron prezintă efecte secundare sau evenimente adverse. Creșterea dozelor duce inevitabil la efectele adverse menționate mai sus, precum și la creșterea părului.11-15
Transferul de testosteron
Transferul este deplasarea directă sau indirectă a testosteronului de pe pielea pacientului către altcineva sau altceva. Problemele legate de transfer au fost studiate pe larg la bărbați, ceea ce a dus la emiterea de către FDA a unui avertisment de tip „black box” pentru produsele pe bază de testosteron cu privire la amenințarea de virilizare cauzată de formele de dozare topică.19,20 În schimb, transferul nu a făcut obiectul unui studiu aprofundat la femei. Transferul către parteneri, membri ai familiei, prieteni, copii sau animale ar putea reprezenta o problemă. Există cazuri documentate de transfer la bărbați, dar nu există studii care să documenteze transferul de la femeile care urmează un tratament cu testosteron.
Pentru a preveni transferul, cel mai bine este să se evite orice contact până când medicamentul este fie absorbit complet, fie spălat. Timpul necesar pentru absorbție variază în funcție de produs; cu toate acestea, fiecare produs este însoțit de un ghid de medicație care trebuie citit în întregime înainte de utilizare. Dacă nu poate fi evitat contactul piele-pe-piele cu o altă persoană sau cu un animal, acoperirea locului de aplicare cu îmbrăcăminte scade riscul de transfer. În cazul unui contact accidental, spălați imediat zonele afectate cu apă și săpun. Este important de reținut că contactul piele-pe-piele nu este singura metodă de transfer. Trebuie manifestată prudență în ceea ce privește obiectele inanimate partajate, precum și reziduurile de pe mobilier, cearșafuri și îmbrăcăminte. Metodele cheie de prevenire includ spălarea mâinilor imediat după aplicare, aplicarea medicamentului numai pe zonele indicate, acoperirea zonei cu îmbrăcăminte odată uscată, curățarea zonei înainte de a dormi pe așternut și spălarea tuturor țesăturilor care au intrat în contact cu locul de aplicare.21
Este important ca farmaciștii să instruiască pacienții cu privire la depozitarea în siguranță a tuturor medicamentelor lor și să îi educe cu privire la semnele și simptomele de transfer. Organele genitale mărite, dezvoltarea timpurie a părului pubian, erecțiile sau libidoul crescut și comportamentul agresiv sunt semne și simptome ale pubertății timpurii și ale expunerii accidentale. Femeile vor dezvolta modificări ale părului de pe corp sau o creștere vizibilă a acneei, care sunt, de asemenea, semne și simptome de expunere. În astfel de cazuri, produsul cu testosteron trebuie întrerupt și trebuie contactat furnizorul de asistență medicală primară.21
Concluzie
De la apariția produselor cu testosteron în anii 1990 și a gelurilor transdermice în 2000, au existat mai multe produse aprobate pe piață pentru terapia de substituție cu testosteron la bărbați, dar în prezent nu există produse aprobate de FDA pentru femei. Deși insuficiența androgenică este un simptom clinic al mai multor stări de boală la bărbați, androgenul este considerat a fi hormonul primar care stă la baza dorinței sexuale atât la bărbați, cât și la femei. Testosteronul, împreună cu estrogenul și progesteronul, este elementar în dezvoltarea libidoului crescut la femei.
Diminuarea libidoului este o plângere frecventă în rândul femeilor și este cauza principală a mai multor tulburări de disfuncție sexuală, cum ar fi HSDD. Împreună cu insuficiența tratamentelor aprobate și cu lipsa de cunoștințe și de cercetare clinică cu privire la stările de boală în sine, a fost lăsat un mare gol în îngrijirea pacienților de sex feminin. În ciuda beneficiilor aparente ale testosteronului, acesta este contraindicat la anumite populații feminine. În plus, dozele neconfirmate conduc la multe efecte adverse potențiale nedorite, iar problemele de transfer reprezintă încă o problemă. Se pot lua măsuri pentru a preveni transferul, ca și în cazul bărbaților, și este crucial ca femeile care primesc terapie cu testosteron să primească consilierea adecvată și necesară.
Terapia cu androgeni la femei este un subiect important și a fost recunoscută ca atare de mai multe grupuri în ultimii ani.22 Chiar și în absența aprobării FDA, este evident că terapia cu testosteron are o anumită utilitate în anumite populații feminine; cu toate acestea, este nevoie de cercetări clinice extinse asupra tuturor aspectelor subiectului pentru a formula orientări privind indicațiile, dozele și siguranța adecvate. Se recomandă ca comunitatea medicală să aprofundeze nu numai terapia cu androgeni, ci și afecțiunile care o necesită. Informații suplimentare privind valorile normale de laborator și evaluări ale siguranței și eficacității terapiei cu testosteron la toate populațiile de femei vor îmbunătăți considerabil baza noastră de cunoștințe.
1. Guay A, Davis SR. Insuficiența de testosteron la femei: realitate sau ficțiune? World J Urol. 2002;20:106-110.
2. Davis SR, Davison SL. Perspective actuale privind terapia cu testosteron pentru femei. Menopausal Med. 2012;20:S1-S4.
3. Snabes MC, Milling WM, Simes SM. Fără testosteron aprobat de FDA pentru a trata femeile cu tulburare de dorință sexuală hipoactivă, furnizorii se bazează pe prescrierea off-label. J Sex Med. 2011;8:185. Rezumat 18A.
4. Bloch M, Meiboom H, Zaig I, et al. Utilizarea dehidroepiandrosteronului în tratamentul tulburării de dorință sexuală hipoactivă: un raport al diferențelor de gen. Eur Neuropsychopharmacol. 2013;23(8):910-918.
5. FDA. FDA Intrinsa Advisory Committee Background Document Overview. 4 decembrie 2004. www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/04/briefing/2004-4082b1_02_a-fda-intrinsa-overview.htm. Accesat la 17 iulie 2014.
6. White WB, Grady D, Giudice LC, et al. A cardiovascular safety study of LibiGel (testosteron gel) in postmenopausal women with elevated cardiovascular risk and hypoactive sexual desire disorder. Am Heart J. 2012;163:27-32.
7. Kingsberg SA. Registrul Hypoactive Sexual Desire Disorder Registry pentru caracterizarea istoriei naturale și a rezultatelor femeilor cu tulburare de dorință sexuală hipoactivă. Menopauză. 2012;19:379-381.
8. Seidman SN, Rabkin JG. Terapia de înlocuire a testosteronului pentru bărbații hipogonadici cu depresie refractară la SSRI. J Affect Disord. 1998;48:157-161.
9. Judd HL, Lucas WE, Lucas WE, Yen SS. Efectul ooforectomiei asupra nivelurilor circulante de testosteron și androstendion la pacientele cu cancer endometrial. Am J Obstet Gynecol. 1974;118:793-798.
10. Societatea nord-americană de menopauză. Rolul terapiei cu testosteron la femeile aflate în postmenopauză: declarație de poziție a Societății Nord-Americane de Menopauză. Menopauză. 2005;12:496-511.
11. Laughlin GA, Barrett-Connor E, Kritz-Silverstein D, von Mühlen D. Histerectomia, ooforectomia și nivelurile hormonilor sexuali endogeni la femeile în vârstă: Studiul Rancho Bernardo. J Clin Endocrinol Metab. 2000:85:645-651.
12. Burger HG, Hailes J, Nelson J, Menelaus M. Efectul implanturilor combinate de estradiol și testosteron asupra libidoului la femeile aflate la postmenopauză. Br Med J (Clin Res Ed). 1987;294:936-937.
13. Davis SR, McCloud P, Strauss BJ, Burger H. Testosteronul îmbunătățește efectele estradiolului asupra densității osoase și sexualității la postmenopauză. Maturitas. 1995;21:227-236.
14. Sarrel P, Dobay B, Wiita B. Înlocuirea cu estrogeni și estrogeni-androgeni la femeile aflate la postmenopauză nemulțumite de terapia numai cu estrogeni: comportament sexual și răspunsuri neuroendocrine. J Reprod Med. 1998;43:847-856.
15. Lobo RA, Rosen RC, Yang HM, și colab. Efectele comparative ale estrogenilor esterificați oral cu și fără metiltestosteron asupra profilurilor endocrine și dimensiunilor funcției sexuale la femeile aflate la postmenopauză cu dorință sexuală hipoactivă. Fertil Steril. 2003;79:1341-1352.
16. Sherwin BB, Gelfand MM, Brender W. Androgenul sporește motivația sexuală la femei: un studiu prospectiv, încrucișat de administrare a steroizilor sexuali în menopauza chirurgicală. Psychosom Med. 1985;47:339-351.
17. de Ronde W. Hyperandrogenism după transferul de gel topic de testosteron: raport de caz și revizuire a studiilor publicate și nepublicate. Hum Reprod. 2009;24:425-428.
18. Guerrieri GM, Martinez P, Klug SP, et al. Efectele terapiei fiziologice cu testosteron asupra calității vieții, stimei de sine și stării de spirit la femeile cu insuficiență ovariană primară. Menopauză. 27 ianuarie 2014 .
19. FDA. Scrisoare către Solvay Pharmaceuticals, Inc. cu privire la modificările etichetării de siguranță și la Strategiile de evaluare și diminuare a riscurilor pentru AndroGel. 7 mai 2009.
20. FDA. Scrisoare către Auxilium Pharmaceuticals, Inc. cu privire la modificările etichetării de siguranță și la Strategiile de evaluare și diminuare a riscurilor pentru Testim. 7 mai 2009.
21. FDA. Ghidul medicamentelor: Testosteron Gel CIII. www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/UCM403065.pdf. Accesat la 17 iulie 2014.
22. Wierman ME, Basson R, Davis SR, et al. Androgen therapy in women: an Endocrine Society Clinical Practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:3697-3710.