Vetores virais têm populações de células hospedeiras naturais que infectam de forma mais eficiente. Os retrovírus têm uma gama limitada de células hospedeiras naturais, e embora os adenovírus e os vírus associados aos adenovírus sejam capazes de infectar uma gama relativamente maior de células de forma eficiente, alguns tipos de células são refractários à infecção por estes vírus também. A ligação e entrada numa célula susceptível é mediada pelo envelope proteico na superfície de um vírus.
Retrovírus e vírus adeno-associados têm um único revestimento proteico em sua membrana, enquanto adenovírus são revestidos com uma proteína de envelope e fibras que se estendem para longe da superfície do vírus. As proteínas envolventes em cada um destes vírus ligam-se às moléculas da superfície celular, como o sulfato de heparina, que as localiza na superfície do hospedeiro potencial, bem como com o receptor específico de proteína que ou induz mudanças estruturais de entrada na proteína viral, ou localiza o vírus em endossomos onde a acidificação do lúmen (anatomia) induz esta redobramento da camada viral. Em ambos os casos, a entrada em células hospedeiras potenciais requer uma interação favorável entre uma proteína na superfície do vírus e uma proteína na superfície da célula.
Para fins de terapia gênica, pode-se querer limitar ou expandir a gama de células suscetíveis à transdução por um vetor da terapia gênica. Para este fim, muitos vetores foram desenvolvidos nos quais as proteínas endógenas do envelope viral foram substituídas ou por proteínas do envelope de outros vírus, ou por proteínas quiméricas. Tais quimeras seriam constituídas pelas partes da proteína viral necessárias para a incorporação no virião, bem como sequências destinadas a interagir com proteínas específicas das células hospedeiras. Os vírus em que as proteínas do envelope foram substituídas como descrito são referidos como vírus pseudotyped.
Por exemplo, o vector retroviral mais popular para uso em ensaios de terapia genética tem sido o vírus da imunodeficiência de Simian lentivirus revestido com as proteínas do envelope, proteína G, do vírus Stomatitus Vesicular. Este vector é referido como VSV G-pseudotipado lentivírus, e infecta um conjunto quase universal de células. Este tropismo é característico da proteína G VSV com a qual este vetor é revestido.
Muitas tentativas têm sido feitas para limitar o tropismo dos vetores virais a uma ou poucas populações de células hospedeiras. Este avanço permitiria a administração sistêmica de uma quantidade relativamente pequena de vetores. O potencial para modificação de células fora do alvo seria limitado, assim como muitas preocupações da comunidade médica. A maioria das tentativas para limitar o tropismo tem usado proteínas de envelope quimérico contendo fragmentos de anticorpos. Estes vetores mostram grande promessa para o desenvolvimento de terapias com genes de “bala mágica”.