US Pharm. 2014;39(8):42-46.
ABSTRACT: Aproximadamente 43% das mulheres nos Estados Unidos entre 18 e 59 anos de idade sofrem de disfunção sexual. O transtorno de desejo sexual hipoativo (DHS) é caracterizado pela ausência de fantasias sexuais e desejo de atividade sexual. A disfunção sexual masculina tem sido amplamente pesquisada, mas há menos evidências abordando o tratamento do HSDD nas mulheres, particularmente no que diz respeito ao uso da terapia androgênica. Não existem tratamentos de testosterona aprovados pela FDA para as mulheres, apesar de 4 milhões de prescrições terem sido eliminadas do rótulo para a TDSH. Isso destaca a necessidade de mais pesquisas sobre segurança, eficácia, efeitos colaterais e questões de transferência.
Em 2011, o Comitê Consultivo de Medicamentos Urológicos e Reprodutivos da FDA declarou que o transtorno de desejo sexual hipoativo (DHSD) é uma condição médica significativa para as mulheres. O HSDD, que é considerado uma forma de disfunção sexual, é caracterizado pela ausência de fantasias sexuais e desejo de atividade sexual, como julgado por um clínico. Em 1999, foi relatado que a proporção de mulheres americanas entre 18 e 59 anos com disfunção sexual era de 43%.1 O HSDD em mulheres não pode ser diagnosticado através da avaliação do nível de hormônios sexuais circulantes, como a testosterona; algumas mulheres com baixos níveis de testosterona não apresentam problemas de desejo, e a maioria das mulheres com HSDD tem níveis normais de testosterona. A disfunção sexual masculina tem sido amplamente pesquisada, mas há menos evidências abordando o tratamento do TDSH nas mulheres, particularmente no que diz respeito ao uso da terapia androgênica. A complexidade dos fatores envolvidos no HSDD e a falta de consciência de que o baixo desejo associado à angústia é uma condição médica têm retardado o desenvolvimento de drogas especificamente projetadas para mulheres.
Testosterona é considerada a principal hormona subjacente ao desejo sexual tanto em homens quanto em mulheres. Em mulheres saudáveis, os níveis de testosterona livre têm sido ligados ao desejo sexual e a terapia antiandrogênica tem sido ligada à perda do desejo sexual.2 Combinações de estrogênios esterificados orais e metiltestosterona, incluindo Estratest e Estratest HS (meia-força), têm sido comercializadas nos EUA desde 1964. Estes produtos são para o tratamento de sintomas vasomotores moderados a graves associados à menopausa em pacientes do sexo feminino cujos sintomas não foram aliviados apenas pelos estrogênios. Não existem pílulas, adesivos ou géis de testosterona atualmente aprovados pela FDA para tratamento de disfunção sexual em mulheres.
Géis de testosterona transdérmica foram introduzidos nos Estados Unidos em 2000. Dois géis são aprovados nos Estados Unidos para homens: AndroGel e Testim (1%). Estes produtos aplicados topicamente são um modo favorável e popular de terapia de reposição de testosterona. A dose inicial habitual para géis de testosterona em homens é de 50 a 60 mg por dia. Dados de pesquisa sobre a prescrição de testosterona por médicos americanos em 2009 descobriram que aproximadamente 4 milhões de prescrições de medicamentos orais de estrogênio/androgênio, testosterona composta, ou testosterona de marca aprovada para uso em homens foram descartadas para mulheres.3 Como as dosagens comercialmente disponíveis são muito fortes para as mulheres, pacientes do sexo feminino são tipicamente tratadas com testosterona composta na dosagem de 0,5 a 2 mg por dia.
Para mulheres na pós-menopausa com HSDD secundária, a administração de andrógenos, adesivos de testosterona, ou uma combinação de estrogênio e metiltestosterona foi relatada como moderadamente benéfica.4 Os fabricantes tentaram obter a aprovação da FDA para dois produtos de testosterona para HSDD; ambos foram negados, no entanto. O primeiro produto, Intrinsa – um adesivo de 300 mcg/24 horas de testosterona desenvolvido pela Procter & Gamble-failed para receber aprovação após ensaios da fase III por questões de segurança a longo prazo.5 No entanto, o produto foi licenciado pela Agência Europeia de Medicamentos para o tratamento de HSDD em mulheres submetidas a ooforectomia e histerectomia bilaterais (ou seja, menopausa induzida cirurgicamente) que recebem terapia concomitante com estrogênio. O segundo produto, LibiGel, foi um gel hidroalcoólico de testosterona a 1% aplicado em quantidades do tamanho de uma ervilha sobre uma pequena área de pele na parte superior do braço. Administrado uma vez por dia, LibiGel aumentou os níveis séricos de testosterona livre em mulheres na pós-menopausa para a faixa de testosterona de mulheres mais jovens, na pré-menopausa.6 A FDA terminou os ensaios da BioSante Pharmaceuticals com LibiGel com base em uma análise inicial dos dados do ensaio, mostrando diferenças não significativas entre o tratamento e os braços placebo para os desfechos secundários.7
Produção de testosterona e metabolismo em mulheres
Testosterona é importante para as mulheres, uma vez que é um grande precursor da produção de estradiol. Em mulheres pré-menopausadas, os níveis circulantes de testosterona são aproximadamente 10 vezes maiores que os níveis de estradiol.2 A faixa normal para a testosterona em mulheres é de 15 a 70 ng/dL, e quando as mulheres atingem seus 40s, seus níveis de testosterona no sangue são aproximadamente metade menores que em seus 20s.2
Aximadamente um terço da testosterona circulante vem diretamente dos ovários; os dois terços restantes derivam da conversão periférica dos precursores dos ovários e da glândula adrenal. Como os ovários são responsáveis por aproximadamente 50% da testosterona circulante, a ooforectomia bilateral reduz significativamente os níveis de testosterona.8,9 Em contraste, a menopausa espontânea não está associada a uma mudança significativa nos níveis de testosterona circulante. O ovário pós-menopausa parece produzir testosterona ao longo da vida, embora nem todos os estudos estejam de acordo.8,9
Um número de fatores pode levar à redução dos níveis de testosterona nas mulheres. Ver tabela 1 para um resumo.10
Vantagens e Desvantagens do Uso de Testosterona em Mulheres
Testes controlados e randomizados da terapia de testosterona exógena em mulheres na pós-menopausa sugeriram melhorias no desejo sexual, na capacidade de resposta sexual e na frequência da atividade sexual.11-14 Com exceção de um braço específico de testosterona em um estudo que não incluiu dados sobre eventos adversos, estes ensaios combinaram testosterona com terapia de estrogênio ou, para mulheres com o útero intacto, terapia de estrogênio-progestina.11-15 Entretanto, apesar dos achados de eficácia de curto prazo para a terapia de testosterona em mulheres, faltam revisões de segurança em estudos de longo prazo.
Possíveis efeitos benéficos da terapia de testosterona, tais como redução do risco de fraturas e melhoria da função cognitiva, requerem mais pesquisas. É difícil saber que via de administração é mais vantajosa; no entanto, a aplicação transdérmica tem várias vantagens em relação a outras formas de administração. Quando a testosterona é tomada por via oral, há um metabolismo extensivo de primeira passagem no fígado que seria evitado com a aplicação tópica. As injeções IM são invasivas, mas os géis tópicos são indolores e fáceis de aplicar. Há picos e canais associados a injeções, enquanto o método tópico permanece constante. Com os adesivos, há uma quantidade limitada de exposição ao medicamento, mas esta modalidade é frequentemente associada com reações no local da aplicação, e o adesivo é visível na pele.16
Limitações do tratamento de testosterona em mulheres incluem a variedade de efeitos colaterais, contra-indicações, e preocupações com o uso a longo prazo. Estes fatores têm atrasado o desenvolvimento de uma opção de tratamento eficaz e segura para o HSDD e outras doenças femininas, incluindo a insuficiência ovariana primária (POI). POI é um distúrbio acompanhado de infertilidade, depressão, aumento do risco de osteoporose e doença cardiovascular. Em comparação com mulheres com função ovariana normal, aquelas com POI reduziram a produção ovariana de estradiol e progesterona e diminuíram os níveis circulantes de andrógenos.17 A produção de testosterona é insuficiente neste distúrbio, portanto a terapia com testosterona seria um método sensato para restaurar os níveis circulantes de testosterona a uma faixa normal.
Embora estudos tenham mostrado benefícios do uso de testosterona, há contra-indicações para o seu uso em mulheres. Mulheres que poderiam engravidar devem evitar a terapia de testosterona, pois seu uso durante a gravidez introduz o risco do desenvolvimento de traços masculinos em um feto feminino. A terapia com testosterona também deve ser evitada em mulheres que têm ou tiveram câncer de mama ou de útero, têm colesterol alto ou doenças cardíacas, ou têm doenças hepáticas.2
Um estudo usando preparações combinadas de estrogênio e testosterona para tratamento mostrou efeitos colaterais incomuns da alopecia, acne e hirsutismo, embora esses efeitos colaterais sejam dependentes da dosagem e da duração.15 Baixos índices de incidência de voz profunda, pele oleosa, acne e queda de cabelo masculina foram encontrados em alguns poucos estudos controlados. A virilização pode ocorrer com uma dose de testosterona superior à normal, mas é incomum e reversível.18 As mulheres que usam a dose mais baixa efectiva de testosterona não demonstraram ter efeitos secundários ou eventos adversos. O aumento das dosagens resulta inevitavelmente nos efeitos adversos acima mencionados, bem como no aumento do crescimento do cabelo.11-15
Transferência de testosterona
Transferência é o deslocamento direto ou indireto da testosterona da pele do paciente para alguém ou alguma outra coisa. Os problemas de transferência têm sido extensivamente estudados nos homens, o que levou a FDA a emitir uma caixa negra de advertência para os produtos de testosterona em relação à ameaça de virilização a partir de formas de dosagem tópicas.19,20 Em contrapartida, a transferência não foi submetida a um estudo aprofundado nas mulheres. A transferência para parceiros, membros da família, amigos, filhos ou animais pode ser um problema. Há casos documentados de transferência em homens, mas não há estudos documentando a transferência de mulheres submetidas a tratamento com testosterona.
Para prevenir a transferência, é melhor evitar todo contato até que a droga seja completamente absorvida ou lavada. O tempo necessário para a absorção varia por produto; no entanto, cada produto vem com um guia de medicação que deve ser lido na íntegra antes do uso. Se o contato da pele com outra pessoa ou com um animal não puder ser evitado, cobrir o local de aplicação com roupas diminui o risco de transferência. Se ocorrer contacto acidental, lave imediatamente as áreas afectadas com água e sabão. É importante notar que o contacto pele com pele não é o único método de transferência. Deve-se ter cuidado com os objetos inanimados compartilhados, assim como com os resíduos em móveis, lençóis e roupas. Os principais métodos de prevenção incluem lavar as mãos imediatamente após a aplicação, aplicar o medicamento apenas nas áreas indicadas, cobrir a área com roupa uma vez seca, limpar a área antes de dormir na cama e lavar todos os tecidos que entraram em contacto com o local da aplicação.21
É importante para os farmacêuticos instruir os pacientes sobre o armazenamento seguro de todos os seus medicamentos e educá-los sobre os sinais e sintomas da transferência. Aumento dos genitais, desenvolvimento precoce dos pêlos pubianos, aumento das erecções ou libido e comportamento agressivo são sinais e sintomas de puberdade precoce e exposição acidental. As mulheres desenvolverão alterações nos pêlos do corpo ou um aumento notável da acne, que também são sinais e sintomas de exposição. Nesses casos, o produto de testosterona deve ser descontinuado e o principal profissional de saúde deve ser contatado.21
Conclusão
Desde o surgimento dos produtos de testosterona nos anos 90 e dos géis transdérmicos em 2000, tem havido vários produtos aprovados no mercado para terapia de reposição de testosterona em homens, mas atualmente não há produtos aprovados pela FDA para mulheres. Embora a insuficiência de androgênio seja um sintoma clínico de múltiplos estados de doença em homens, o androgênio é considerado o principal hormônio subjacente ao desejo sexual tanto em homens quanto em mulheres. A testosterona, juntamente com o estrogênio e a progesterona, é elementar no desenvolvimento do aumento da libido nas mulheres.
A libido diminuída é uma queixa comum entre as mulheres e é a principal causa de vários distúrbios de disfunção sexual, como o HSDD. Juntamente com a escassez de tratamentos aprovados e a falta de conhecimento e pesquisa clínica sobre a doença afirma-se, uma grande lacuna foi deixada no cuidado de pacientes do sexo feminino. Apesar dos benefícios aparentes da testosterona, ela está contra-indicada em certas populações femininas. Além disso, doses não confirmadas levam a muitos efeitos adversos potenciais indesejáveis, e as questões de transferência ainda colocam um problema. Medidas podem ser tomadas para prevenir a transferência, como no caso dos homens, e é crucial que as mulheres que recebem terapia de testosterona recebam aconselhamento apropriado e necessário.
Aterapia de Androgênio em mulheres é um tópico importante e tem sido reconhecido como tal por vários grupos nos últimos anos.22 Mesmo na ausência da aprovação da FDA, é evidente que a terapia de testosterona tem algum uso em certas populações femininas; entretanto, é necessária uma extensa pesquisa clínica sobre todos os aspectos do assunto, a fim de formular diretrizes sobre indicações, dosagens e segurança apropriadas. É recomendável que a comunidade médica se aprofunde não só na terapia androgênica, mas também nas condições que a requerem. Informações adicionais sobre valores laboratoriais normais e avaliações da segurança e eficácia da terapia de testosterona em todas as populações de mulheres melhorarão muito a nossa base de conhecimentos.
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