Tło
Markery nowotworowe są substancjami produkowanymi przez sam guz lub przez gospodarza w odpowiedzi na guz. Markery te mogą być mierzone we krwi lub w wydzielinach ciała.1 Idealny marker powinien być specyficzny dla każdego rodzaju guza, wykrywany w małych guzach, o stężeniu wprost proporcjonalnym do wielkości, mierzalny prostymi, ekonomicznymi metodami i nie powinien być podwyższony u zdrowych pacjentów lub tych z procesami łagodnymi.2 Pierwszym uznanym markerem nowotworowym było białko Bence Jones u pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Istnieje wiele różnych markerów nowotworowych, a ich funkcje są różnorodne. Do tych ostatnich można zaliczyć między innymi funkcje hormonalne, enzymatyczne i izoenzymy.1,2
Najczęściej stosowanym markerem nowotworowym w chorobach przewodu pokarmowego jest Ca 19-9.3 Jest to antygen związany z wyizolowanym guzem i początkowo stosowany w technice hybrydyzacji komórek śledziony myszy z komórkami ludzkimi raka jelita grubego.4. Marker ten jest najczęściej stosowany w guzach trzustki do monitorowania odpowiedzi na leczenie, rokowania, a nawet wykrywania nawrotów lub przerzutów.5 Może być jednak podwyższony w łagodnych procesach, takich jak: stłuszczenie wątroby, zapalenie dróg żółciowych,6,7 zapalenie pęcherzyka żółciowego, endometrioza, zapalenie trzustki, kamica nerkowa, torbiele wątrobowe lub nerkowe,8-10 zwłóknienie płuc i niedodma.6-11 Fałszywie dodatnie wyniki są również zgłaszane przez zakłócenia. Najbardziej znane to czynnik reumatoidalny lub te wynikające z obecności przeciwciał heterofilnych.12 Nie jest to zatem specyficzny marker.
W przypadku podejrzenia złośliwej choroby jelit marker Ca 19-9 ma czułość 80%, swoistość 90%, wartość predykcyjną dodatnią 69% i wartość predykcyjną ujemną 90%,13,14 ale wyzwanie diagnostyczne pojawia się, gdy występuje podwyższenie tego markera, bez dowodu na obecność guza.15,16
Przedstawiono przypadek utrzymującego się podwyższenia markera Ca 19-9 u pacjenta z przewlekłym bólem brzucha i utratą masy ciała, wraz z zastosowanym podejściem chirurgicznym i dalszą obserwacją. Ponadto dokonano przeglądu piśmiennictwa związanego z tym przypadkiem.
Przypadek kliniczny
Mężczyzna w wieku 56 lat, z wywiadem obustronnej kamicy nerkowej, cewnikiem podwójnego J w 2013 roku i przezcewkową resekcją prostaty, z powodu obstrukcyjnego przerostu gruczołu krokowego przy 2 okazjach.
Przedstawił objawy kliniczne o 4-letnim początku, z rozsianymi bólami brzucha promieniującymi do okolicy lędźwiowej o natężeniu 5/10, kolkowymi, z okresami całkowitej remisji, którym towarzyszyły przewlekłe zaparcia, wzdęcia i obrzęki brzucha. Stwierdził również, że w ciągu 3 miesięcy bez wyraźnej przyczyny stracił na wadze 8 kg. Zastosowano leczenie farmakologiczne jako leczenie czynnościowych zaburzeń żołądkowo-jelitowych.
Z uwagi na utrzymywanie się bólu brzucha, zaparć i obrzęków mimo leczenia farmakologicznego rozpoczęto protokół wyczerpujących badań i stwierdzono poziom Ca 19-9 wynoszący 115,9U/ml. Badanie uzupełniono o RTG klatki piersiowej, lewatywę do jelita grubego, endoskopię i kolonoskopię, nie stwierdzając żadnych istotnych wyników.
Po raz drugi zlecono oznaczenie markera nowotworowego, uzyskując poziom 124,3U/ml. Wykonano badanie ultrasonograficzne wątroby i dróg żółciowych (ryc. 1), które uzupełniono o osiową tomografię komputerową (ryc. 2), magnetyczny rezonans jądrowy (ryc. 3) i ultrasonografię endoskopową (ryc. 4). W zleconych badaniach stwierdzono: torbiele nerkowe i wątrobowe, kamicę nerkową, przewlekły proces zapalny wątroby oraz obraz sugerujący polip pęcherzyka żółciowego. W związku z tymi wynikami pacjent został skierowany do Poradni Chirurgii Przewodu Pokarmowego. Ocenę rozpoczęto od ponownego zlecenia oznaczenia markera nowotworowego i stwierdzono poziom 161,9U/ml.
Wątroba z grubym obrazem ultrasonograficznym, sugerującym przewlekły proces zapalny. Isoechogenic image to the wall is observed, probably suggestive of 14mm (arrow) polyp in neck.
Obrazy hipodensyjne (strzałki), na miąższu wątroby, które nie ulegają wzmocnieniu po podaniu środka kontrastowego. Zwiększenie gęstości miąższu wątroby.
Hypo- i hiperintensywne zmiany w sekwencjach ważonych do T2, z tendencją do koalescencji i bez połączenia z przewodem żółciowym (strzałka prosta). Bilateral renal cysts (curved arrow).
Hyper-echogeniczna 10mm zmiana na powierzchni, która nie wykazuje tylnego cienia akustycznego, co może odpowiadać polipowi pęcherzykowemu vs. osadowi żółciowemu (strzałka).
W wyniku tych ustaleń i utrzymującego się podwyższenia Ca 19-9 zdecydowano się na podejście chirurgiczne z zastosowaniem laparoskopii diagnostycznej ze względu na prawdopodobieństwo raka pęcherzyka żółciowego. Zabieg laparoskopowy przeprowadzono bez powikłań, a na całej powierzchni wątroby stwierdzono liczne żółtawe zmiany guzkowe (ryc. 5) sugerujące przerzuty do wątroby, oprócz prostych torbieli wątrobowych. W celu potwierdzenia rozpoznania wykonano biopsję wątroby, która została przesłana do analizy śródoperacyjnej. W badaniu patologicznym stwierdzono hamartomę żółciową, zgodną z kompleksem von Meyenburga. W dalszej części zabiegu wykonano standardową cholecystektomię. Ostateczny raport patologiczny brzmiał: przewlekłe zapalenie pęcherzyka żółciowego bez polipa, makro- i mikropęcherzykowe stłuszczenie poniżej 10% (ryc. 6).
Multiple lesions throughout the hepatic, suggestive of carcinomatosis, in addition to simple hepatic cysts.
Mikroskopowy obraz techniką Massona, na którym widoczne są hamartomy żółciowe i ciałka tłuszczowe, w miąższu wątroby (strzałki) (barwienie trichromem Massona; powiększenie 10×).
Okres pooperacyjny przebiegał zadowalająco, bez powikłań, a pacjentka została wypisana 24h po operacji. Po 2 latach obserwacji w poradni chory stwierdził niewielką poprawę objawów, bez większej utraty masy ciała, ale z utrzymującym się niewielkim obrzękiem brzucha i zaparciami oraz sporadycznymi bólami brzucha. Ostatnie badanie kontrolne Ca 19-9 wykazało poziom 187,8U/ml. Analiza nie wykazała obecności choroby dwutrzustkowej ani nowotworów przewodu pokarmowego. Stwierdzono tylko to, o czym donoszono wcześniej (torbiele wątroby i nerek, kamica nerkowa).
Dyskusja
Podwyższenie poziomu Ca 19-9 przy braku dowodów na nowotwór stanowi problem diagnostyczny. W badaniu przeprowadzonym w Chinach wykazano, że spośród 62 976 zdrowych i bezobjawowych pacjentów u 1,3% stwierdzono znaczne podwyższenie stężenia Ca 19-9 i konieczne było wykonanie dalszych badań w celu wykluczenia nowotworów złośliwych, co wiązało się z wykorzystaniem środków publicznych, a w niektórych przypadkach nie pozwoliło na postawienie ostatecznej diagnozy.17 Dotychczas nie opracowano szczegółowych wytycznych, chociaż w niniejszym opracowaniu zalecono algorytm postępowania u chorych z podwyższeniem tego markera, który polegałby na comiesięcznej, kwartalnej i półrocznej obserwacji chorych z kontrolnym stężeniem markera oraz na dodatkowych badaniach konsultacyjnych.17
Prezentowany przez nas przypadek dotyczy chorej z podwyższeniem stężenia Ca 19-9 przez ponad rok, u której wykluczono nowotwory złośliwe, ale z licznymi łagodnymi chorobami związanymi z podwyższeniem markera. Podjęto decyzję o leczeniu operacyjnym z powodu stwierdzenia polipa pęcherzyka żółciowego powyżej 10 mm, z podejrzeniem raka pęcherzyka żółciowego. Podejmując laparoskopię diagnostyczną, stwierdzono liczne zmiany guzkowe sugerujące przerzuty do wątroby. W badaniach śródoperacyjnych odnotowano jednak kompleksy von Meyenburga, znane również jako hamartoma biliary.
Ta łagodna choroba charakteryzuje się okrągłymi, izolowanymi i nieregularnymi zmianami w kształcie dzwonów.18 Znajdują się one poniżej torebki Glissona, mają twardą konsystencję, są szare lub żółte, otoczone grubym włóknistym zrębie. Pod mikroskopem stwierdzono również torbielowate poszerzenie dróg żółciowych pokryte pojedynczą warstwą nabłonka sześciennego prostego. Częstość występowania wynosi 0,68-2,9%. Klinicznie przebiegają bezobjawowo i jednocześnie są wykrywane przypadkowo.19,20 W przypadku wystąpienia objawów dają na ogół objawy zapalenia dróg żółciowych z nawracającą gorączką lub rozlanym bólem brzucha. Nie wpływają na wyniki badań czynnościowych wątroby.18
W osiowej tomografii komputerowej obserwowano zmiany poniżej 1,5 cm o nieregularnych brzegach, które nie ulegały wzmocnieniu po podaniu środka kontrastowego. W rezonansie magnetycznym w T1 można zaobserwować hipointensywne zmiany torbielowate, a w T2 hiperintensywne zmiany bez połączenia z drogami żółciowymi.20 Diagnostyka różnicowa obejmowała: przerzuty do wątroby,21 raka wątrobowokomórkowego, mikroprzerzuty, schistosomatozę, choroby ziarniniakowe i torbiele wątroby.19
Zgodnie z danymi zawartymi w piśmiennictwie opisano kilka przypadków złośliwej degeneracji do raka dróg żółciowych22 , a nawet raka wątroby, dlatego ważne jest regularne monitorowanie.
Na uwagę zasługuje fakt, że w przypadku naszego pacjenta obecne były wysokie wartości Ca 19-9, które były nawet wyższe niż w poprzednich kontrolach, ale bez dowodów na złośliwość. Przyczyna podwyższenia tego markera wydaje się być związana ze stłuszczeniem wątroby stwierdzonym w biopsji, wraz z obecnością kamicy nerkowej oraz torbieli zarówno wątrobowych, jak i nerkowych.21
Wreszcie, przypadek ten stanowi wyzwanie diagnostyczne, ponieważ pomimo podwyższenia markerów nowotworowych nie ma dowodów na istnienie nowotworu. Istnieje kilka chorób związanych z podwyższeniem stężenia tego białka, dlatego konieczne jest ścisłe monitorowanie pacjenta. Ponadto potrzebny jest algorytm postępowania dla zdrowych pacjentów z podwyższonym poziomem markera Ca 19-9 w celu obniżenia kosztów i poprawy jakości opieki zdrowotnej.
Konflikt interesów
Autorzy nie mają konfliktu interesów do zgłoszenia.