The Mechanism for Amiodarone-Induced Hyperthyroidism and Clinical Implications

Amiodarone(Cordarone) jest powszechnie przepisywanym lekiem do zarządzania arytmiami zarówno przedsionkowymi jak i komorowymi. Niestety, gdy amiodaron jest podawany pacjentowi z eutyreozą (prawidłową czynnością tarczycy), może to mieć negatywny wpływ na prawidłowy fizjologiczny proces tworzenia hormonów tarczycy: tyroksyny (T4) i 3,5,3′-trójjodotyroniny (T3). Poniżej przedstawiono uogólnione kroki do normalnego wytwarzania hormonów tarczycy (tj, pacjent z bezczynnością tarczycy, nie przyjmujący amiodaronu): hormon uwalniający tarczycę (TRH) jest wydzielany z podwzgórza, aby pobudzić przednią przysadkę mózgową do uwalniania hormonu stymulującego tarczycę (TSH); TSH następnie przemieszcza się do gruczołu tarczowego, gdzie powoduje wzrost produkcji tyreoglobuliny i enzymu peroksydazy tarczycowej; Jodek spożyty z pożywienia lub wody dostaje się do komórki pęcherzykowej tarczycy za pośrednictwem kotransportera Na/I; gdy jodek znajdzie się już w komórce pęcherzykowej tarczycy, jest transportowany do światła pęcherzyka za pośrednictwem transportera pendryny. Jodek jest utleniany przez peroksydazę tarczycową do jodu, który następnie jest w stanie jodować reszty tyrozynowe w tyreoglobulinie, tworząc monojodotyrozynę i dijodotyrozynę. Theseproducts combine to form T4 and T3 and then undergo proteolysis and exocytosis for secretion and recycling.

Howdoes amiodarone influence thyroid function?
Amiodarone’s influence on the production and secretion of T4 and T3 ismultifactorial. Co najważniejsze, każda tabletka 200 mg amiodaronecontains 74.4 mg (37.3%) jodu wagowo z 7.4mg (10%) dziennie jestrelease jako wolny jod.3 Jest to około 50-krotnie wyższa niż dzienne zalecane spożycie jodu dla dorosłych, które jest około 0.15mg (150 mcg).4 W wyniku stosowania amiodaronu w pierwszych 3 miesiącach, jest wzrost iniodine dostawy i absorpcji, które mogą zwiększyć produkcję hormonów tarczycy i release. Jest to stan nazywany tyreotoksykozą indukowaną amiodaronem typu I (nadczynność tarczycy).5-7 Tyreotoksykoza indukowana amiodaronem typu I (AIT) jest bardziej prawdopodobna u pacjentów, którzy mieszkają na obszarach o niskim spożyciu jodu lub mają jakąś formę choroby tarczycy (np. wole wieloguzkowe, utajona choroba Grave’a, itp.), gdzie ekspozycja na jod mogłaby prawdopodobnie wyzwolić produkcję hormonów tarczycy.8

Furthermore,przewlekłe podawanie (około > 3 miesiące) amiodaronu może resultin nadmiernej ekspozycji jodu / akumulacji, które mogą powodować, typu II AIT. Ta forma nadczynności tarczycy różni się od typu I tym, że wiąże się z rzeczywistym zniszczeniem tkanki tarczycy, zapaleniem/włóknieniem i ostatecznie zmniejszeniem unaczynienia tarczycy.7,9-11 Uszkodzenie lub zniszczenie komórek pęcherzykowych tarczycy może skutkować nieuregulowanym uwalnianiem do krążenia preformowanego hormonu tarczycy. Największe obawy podczas tyreotoksykozy budzi rozwój migotania przedsionków, które, jak wspomniano powyżej, mogło być powodem rozpoczęcia stosowania amiodaronu.1 Aby jeszcze bardziej skomplikować sytuację, u wielu pacjentów, u których rozwinie się AIT typu II, dochodzi również do późniejszej niedoczynności tarczycy.8

Jaka jest częstość występowania tyreotoksykozy wywołanej amiodaronem i jakie parametry monitorowania powinny być brane pod uwagę?
Zgłaszano, że częstość występowania AIT wynosi od 2 do 5,3%.1,2 Dlatego przed rozpoczęciem leczenia amiodaronem pacjenci powinni mieć oznaczane TSH (i ewentualnie poziom wolnej T4 lub T3), a następnie powtarzane co 6-12 miesięcy lub w przypadku pojawienia się objawów nadczynności tarczycy. Niestety, badania laboratoryjne czynności tarczycy nie pozwalają na odróżnienie AIT typu I od AIT typu II.8 Ogólnie rzecz biorąc, u pacjentów z AIT stwierdza się niski poziom TSH, poziom wolnej T4 jest prawidłowy lub wysoki, a poziom T3 jest prawidłowy lub podwyższony.8 Autoprzeciwciała tarczycowe nie są oznaczane, chyba że u pacjenta występuje choroba Grave’a. Początek nadczynności tarczycy wywołanej amiodaronem występuje zwykle w ciągu pierwszych 18 miesięcy.12

Jeśli u pacjenta rozwinie się tyreotoksykoza wywołana amiodaronem, jakie opcje leczenia należy rozważyć?
W przypadku pacjentów, u których rozwinie się AIT typu I, zaleca się odstawienie amiodaronu, jeśli jest to możliwe.8 Ponadto można rozważyć zastosowanie leków przeciwtarczycowych (takich jak metimazol lub propylotiouracyl), nadchloranu (niedostępnego w Stanach Zjednoczonych) i litu.8,13,14 Natomiast w AIT typu II odstawienie amiodaronu może nie być konieczne i zaleca się stosowanie steroidów (takich jak prednizon).7,15,16 Chociaż nie są nam znane żadne dowody na poparcie tej tezy, jest prawdopodobne, że u pacjentów, u których rozpoczęto leczenie amiodaronem z powodu migotania przedsionków, amiodaron mógłby zostać zastąpiony dronedaronem. Regardless, ponieważ trudno jest odróżnić typ I i typ II klinicznie, niektórzy zalecającoadministration metimazolu 40 mg dziennie wraz z prednizonem 40 mg dziennie przez okres do 1-2 miesięcy w zależności od odpowiedzi.17 Jeśli nie ma odpowiedzi jest postrzegane z powyższych, a następnie thyroidectomy może być indicated.

1. Amiodarone (Cordarone®) productpackage insert. Wyeth PharmaceuticalsInc. Philadelphia, PA.
2. Batcher EL, Tang XL, Singh BN et al. Thyroidfunction abnormalities during amiodarone therapy for persistent atrialfibrillation. Am J Med 2007; 120:880-885.
3. Rao RH, McCready VR, Spathis GS. Iodine kinetic studies during amiodaronetreatment. J Clin Endocrinol Metab 1986;62:563-8.
4. United States Department of Agriculture(USDA). Dietary reference intakes:elements. Ostatni dostęp w dniu 1/23/2009.
5. Claxton S, Sinha SN, Donovan S et al. Refractoryamiodarone-associated thyrotoxicosis: an indication for thyroidectomy. Aust N ZJ Surg 2000; 70:174-8.
6. Bartelena L, Grasso L, Brogioni S et al. Serum interleukin-6 in amiodarone-inducedthyrotoxicosis. J Clin EndocrinolMetab 1994;78:423-7.
7. Bartelena L, Brogioni S, Grasso L et al. Treatment of amiodarone-inducedthyrotoxicosis, a difficult challenge: results of a prospective study. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:2930-3.
8. Basaria S, Cooper DS. Amiodaron and the thyroid. Am J Med 2005;118:706-14.
9. Pitsiavas V, Smerdely P, Li M et al. Amiodarone induces a different pattern ofultrastructural change in the thyroid to jodine excess alone in both the BB/Wrat and the Wistar rat. Eur JEndocrinol 1997;137:89-98.
10. Brennan MD, Erickson DZ, Carney JA et al. Nongoitrous (typ I) amiodaronethyrotoxicosis: evidence of follicular disruption in vitro and in vivo. Thyroid 1995;5:177-83.
11. Smyrk TC, Goellner JR, Brennan MD et al. Pathology of the thyroid inamiodarone-associated thyrotoxicosis. AmJ Surg Pathol 1987;11:197-204.
12. Trip MD, Wiersinga W, Plomp TA et al. Incidence,predictability, and pathogenesis of amiodarone-induced thyrotoxicosis andhypothyroidism. Am J Med 1991; 91:507-11.
13. Reichert LJ, de Rooy HA. Treatment of amiodarone inducedhyperthyroidism with potassium perchlorate and methimazole during amiodaronetreatment. BMJ 1989;298:1547-8.
14. Newnham HH, Topliss DJ, Le Grand BA et al.Amiodarone-induced hyperthyroidism: assessment of the predictive value ofbiochemical testing and response to combined therapy using propylthiouracil andpotassium perchlorate. Aust N Z J Med 1988;18:37-44.
15. Daniels GH. Amiodarone-induced thyrotoxicosis. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3-8.
16. Bogazzi F, Bartalena L, Cosci C et al. Treatment of type IIamiodarone-induced thyrotoxicosis by either iopanoic acid or glucocorticoids: aprospective, randomized study. J ClinEndorinol Metab 2003;88:1999-2002.
17. Broussolle C, Ducottet X, Martin C et al. Rapid effectiveness of prednisone andthionamides combined therapy in severe amiodarone jodine-inducedthyrotoxicosis. Comparison of two groupsof patients with apparently normal thyroid glands. J Endocrinol Invest 1989;12:37-42.