A catalyst (center) based on iridium (blue ball) can snip a hydrogen atom (white balls) off a terminal methyl group (upper and lower left) to add a boron-oxygen compound (pink and red) that is easily swapped out for more complicated chemical groups. Reakcja działa na proste łańcuchy węglowodorowe (górna reakcja) lub bardziej skomplikowane związki węglowe (dolna reakcja). Wyjątkowa selektywność tej reakcji katalitycznej wynika z obecności grupy metylowej (żółtej), która została dodana do katalizatora irydowego. Czarne kulki to atomy węgla; czerwone to tlen; różowe to bor. (UC Berkeley zdjęcie John Hartwig)
Najczęstsze wiązanie chemiczne w świecie żywym – to między węglem i wodorem – długo opierał się próbom chemików, aby złamać go otworzyć, udaremniając wysiłki, aby dodać nowe dzwony i gwizdki do starych cząsteczek opartych na węglu.
Teraz, po prawie 25 latach pracy chemików z Uniwersytetu Kalifornijskiego w Berkeley, te wiązania węglowodorowe – dwie trzecie wszystkich wiązań chemicznych w ropie naftowej i tworzywach sztucznych – w pełni się poddały, otwierając drzwi do syntezy szerokiej gamy nowych cząsteczek organicznych, w tym leków opartych na związkach naturalnych.
„Wiązania węgiel-wodór są zazwyczaj częścią ramy, obojętna część cząsteczki”, powiedział John Hartwig, Henry Rapoport Katedra Chemii Organicznej w UC Berkeley. „To było wyzwanie i święty Graal syntezy, aby być w stanie zrobić reakcje w tych pozycjach, ponieważ do tej pory nie było odczynnika lub katalizatora, który pozwoli Ci dodać coś w najsilniejszym z tych wiązań.”
Hartwig i inni badacze wcześniej pokazał, jak dodać nowe grupy chemiczne w C-H wiązań, które są łatwiejsze do złamania, ale mogli tylko dodać je do najsilniejszych pozycji prostych łańcuchów węglowodorowych.
W wydaniu czasopisma Science z 15 maja Hartwig i jego koledzy z UC Berkeley opisali, jak używać nowo zaprojektowanego katalizatora do dodawania funkcjonalnych grup chemicznych do najtrudniejszych do złamania wiązań węgiel-wodór: wiązań, zwykle w głowie lub ogonie cząsteczki, gdzie węgiel ma trzy dołączone atomy wodoru, co nazywa się grupą metylową (CH3).
„Pierwotne wiązania C-H, te na grupie metylowej na końcu łańcucha, są najmniej bogate w elektrony i najsilniejsze,” powiedział. „Mają tendencję do bycia najmniej reaktywnymi z wiązań C-H.”
Podoktor Raphael Oeschger z Uniwersytetu w Berkeley odkrył nową wersję katalizatora opartego na metalu iryd, który otwiera jedno z trzech wiązań C-H przy końcowej grupie metylowej i wstawia związek boru, który może być łatwo zastąpiony bardziej złożonymi grupami chemicznymi. Nowy katalizator był ponad 50 razy bardziej wydajny niż poprzednie katalizatory i tak samo łatwy do pracy.
„Mamy teraz możliwość przeprowadzania tego typu reakcji, co powinno umożliwić ludziom szybkie tworzenie cząsteczek, których nie zrobiliby wcześniej” – powiedział Hartwig. „Nie powiedziałbym, że są to cząsteczki, które nie mogłyby być wykonane wcześniej, ale ludzie nie zrobiliby ich, ponieważ zajęłoby to zbyt wiele czasu, zbyt wiele czasu i wysiłku badawczego, aby je wykonać.”
Opłata może być ogromna. Każdego roku, prawie miliard funtów węglowodorów jest wykorzystywanych przez przemysł do produkcji rozpuszczalników, płynów chłodniczych, środków przeciwpożarowych i innych chemikaliów i są typowym punktem wyjścia do syntezy leków.
„Fachowa operacja” na węglowodorach
Aby udowodnić przydatność reakcji katalitycznej, Bo Su i jego współpracownicy z laboratorium UC Berkeley użyli jej do dodania związku boru, lub boranu, do końcowego, lub głównego atomu węgla w 63 różnych strukturach molekularnych. Boran może być następnie zamieniony na dowolną liczbę grup chemicznych. Reakcja jest szczególnie ukierunkowana na terminalne wiązania C-H, ale działa na inne wiązania C-H, gdy cząsteczka nie ma terminalnego C-H.
John Hartwig w swoim biurze na UC Berkeley. (UC Berkeley photo courtesy of College of Chemistry)
„Robimy wiązanie bor-węgiel używając boranów jako odczynników – są one tylko o kilka kroków od trucizny mrówek, kwasu borowego – i to wiązanie węgiel-bor może być przekształcone w wiele różnych rzeczy”, powiedział Hartwig. „Klasycznie, można utworzyć wiązanie węgiel-tlen z tego, ale można również utworzyć wiązanie węgiel-azot, węgiel-węgiel, węgiel-fluor lub inne wiązania węgiel-halogen. Tak więc, raz zrobić, że węgiel-boron wiązanie, istnieje wiele różnych związków, które mogą być wykonane.”
Chemik organiczny Varinder Aggarwal z Uniwersytetu w Bristolu odniósł się do reakcji katalitycznej jako „chirurgii ekspertów” i scharakteryzował nową technikę UC Berkeley jako „wyrafinowaną i sprytną”, zgodnie z magazynem Chemical and Engineering News
Jednym z potencjalnych zastosowań, powiedział Hartwig, jest zmiana naturalnych związków – chemikaliów z roślin lub zwierząt, które mają użyteczne właściwości, takie jak aktywność antybiotykowa – aby uczynić je lepszymi. Wiele firm farmaceutycznych koncentruje się obecnie na lekach biologicznych – organicznych cząsteczkach, takich jak białka, stosowanych jako leki – które mogłyby również zostać zmienione za pomocą tej reakcji, aby poprawić ich skuteczność.
„W normalnym trybie, musiałbyś wrócić i przerobić wszystkie te cząsteczki od początku, ale ta reakcja może pozwolić ci po prostu zrobić je bezpośrednio,” powiedział Hartwig. „Jest to jeden z rodzajów chemii, który pozwoli Ci wziąć te złożone struktury, które natura tworzy, które mają nieodłączną aktywność biologiczną i wzmocnić lub zmienić tę aktywność biologiczną poprzez wprowadzenie niewielkich zmian w strukturze.”
Powiedział, że chemicy mogą również dodać nowe grupy chemiczne do końców cząsteczek organicznych, aby przygotować je do polimeryzacji w długie łańcuchy nigdy wcześniej nie syntetyzowane.
„To może pozwolić ci wziąć cząsteczki, które byłyby naturalnie obfite, biosourced cząsteczki jak kwasy tłuszczowe, i być w stanie derywatyzować je na drugim końcu do celów polimerowych,” powiedział.
UC Berkeley długa historia z wiązaniami C-H
Chemicy od dawna próbowali zrobić ukierunkowane dodatki do wiązań węgiel-wodór, reakcja określana jako aktywacja C-H. Jednym z wciąż nieosiągniętych marzeń jest przekształcenie metanu – obfitego, ale często marnowanego, produktu ubocznego wydobycia ropy naftowej i silnego gazu cieplarnianego – w alkohol zwany metanolem, który może być stosowany jako punkt wyjścia w wielu syntezach chemicznych w przemyśle.
Robert Bergman, the Gerald E. K. Branch Distinguished Professor, emeritus, in the Department of Chemistry.
W 1982 roku Robert Bergman, obecnie emerytowany profesor chemii UC Berkeley, po raz pierwszy pokazał, że atom irydu może przerwać wiązanie C-H w cząsteczce organicznej i wprowadzić siebie oraz dołączony ligand pomiędzy węgiel i wodór. Choć był to duży postęp w chemii organicznej i nieorganicznej, technika ta była niepraktyczna – wymagała jednego atomu irydu na jedno wiązanie C-H. Dziesięć lat później, inni badacze znaleźli sposób na wykorzystanie irydu i innych tak zwanych metali przejściowych, takich jak wolfram, jako katalizator, gdzie pojedynczy atom może złamać i funkcjonalizować miliony C-H bonds.
Hartwig, który był studentem z Bergmanem w późnych latach 80-tych, nadal huk na niereaktywnych wiązań C-H i w 2000 roku opublikował pracę w Science opisując, jak korzystać z katalizatora opartego na rodzie wstawić bor na terminalu C-H bonds. Po wprowadzeniu boru chemicy mogli go łatwo zamienić na inne związki. Dzięki kolejnym ulepszeniom reakcji i zmianie metalu z rodu na iryd, niektórzy producenci wykorzystali tę reakcję katalityczną do syntezy leków poprzez modyfikację różnych typów wiązań C-H. Ale wydajność dla reakcji przy metylowych wiązaniach C-H na końcach łańcuchów węglowych pozostała niska, ponieważ technika wymagała, aby reaktywne chemikalia były również rozpuszczalnikiem.
Z dodatkiem nowej reakcji katalitycznej, chemicy mogą teraz przyklejać chemikalia w prawie każdym typie wiązania węgiel-wodór. W reakcji, iryd odcina terminalny atom wodoru, a bor go zastępuje; inny związek boru odpływa z uwolnionym atomem wodoru. Zespół dołączył do irydu nowy ligand – grupę metylową zwaną 2-metylfenantroliną – który przyspieszył reakcję o 50 do 80 razy w stosunku do poprzednich wyników.
Hartwig przyznaje, że te eksperymenty to pierwszy krok. Reakcje różnią się od 29% do 85% w ich wydajności produktu końcowego. Pracuje jednak nad udoskonaleniami.
„Dla nas to pokazuje, że tak, można to zrobić, ale będziemy musieli stworzyć jeszcze lepsze katalizatory. Wiemy, że ostateczny cel jest osiągalny, jeśli uda nam się jeszcze bardziej zwiększyć nasze wskaźniki o współczynnik 10, powiedzmy. Wtedy powinniśmy być w stanie zwiększyć złożoność cząsteczek dla tej reakcji i osiągnąć wyższą wydajność,” powiedział Hartwig. „Przypomina to trochę czterominutową milę. Kiedy już wiesz, że coś może być osiągnięte, wiele osób jest w stanie to zrobić, a następną rzeczą, którą wiesz, biegniemy trzy i trzy czwarte mili.”
Inni współautorzy pracy to Isaac Yu, student pierwszego roku studiów magisterskich; były student wizytujący Christian Ehinger, obecnie na ETH Zürich, publiczny uniwersytet badawczy w Szwajcarii; stypendysta podoktorancki Erik Romero i student Sam He.
.