Molekuła Miesiąca
| Przez Kategorię | Przez Datę | Przez. Tytuł |
Komórkowy receptor dla insuliny pomaga kontrolować wykorzystanie glukozy przez komórki
Pobierz wysokiej jakości obraz TIFF
Komórki w całym organizmie są zasilane głównie przez glukozę, która jest dostarczana przez krwiobieg. Złożony system sygnalizacji jest używany do kontroli procesu, zapewniając, że glukoza jest dostarczana, gdy jest to potrzebne i przechowywane, gdy jest nadmiar. Dwa hormony, insulina i glukagon, znajdują się w centrum tego systemu sygnalizacyjnego. Kiedy poziom glukozy we krwi spada, komórki alfa w trzustce uwalniają glukagon, który następnie stymuluje komórki wątroby do uwalniania glukozy do krążenia. Z drugiej strony, kiedy poziom glukozy we krwi wzrasta, komórki beta trzustki uwalniają insulinę, która wspomaga wychwytywanie glukozy w celu jej metabolizowania i magazynowania. Oba hormony są małymi białkami, które są rozpoznawane przez receptory na powierzchni komórek.
Przekazywanie sygnałów
Receptor dla insuliny jest dużym białkiem, które wiąże się z insuliną i przekazuje jej komunikat do komórki. Ma on kilka funkcjonalnych części. Dwie kopie łańcuchów białkowych spotykają się na zewnątrz komórki, tworząc miejsce receptorowe, które wiąże się z insuliną. Jest ono połączone przez błonę z dwiema kinazami tyrozynowymi, pokazanymi tutaj na dole. Kiedy insulina nie jest obecna, są one utrzymywane w ograniczonej pozycji, ale kiedy insulina się wiąże, te ograniczenia zostają zwolnione. Najpierw fosforylują i aktywują siebie nawzajem, a następnie fosforylują inne białka w sieci sygnalizacyjnej wewnątrz komórki. Ponieważ cały receptor jest tak elastyczny, badacze określili jego strukturę w kilku kawałkach: część wiążąca insulinę jest tu pokazana z pozycji PDB 3loh , segment transmembranowy z 2mfr , a kinaza tyrozynowa z 1irk .
Kiedy sprawy idą źle
Problemy z sygnalizacją insulinową mogą upośledzać prawidłowe zarządzanie poziomem glukozy we krwi, prowadząc do powszechnej choroby, jaką jest cukrzyca. Istnieją dwa powszechne sposoby, w jakie to się dzieje. Cukrzyca typu I jest spowodowana problemami z insuliną: w niektórych przypadkach komórki trzustki, które produkują insulinę są niszczone przez autoimmunologię, a w innych przypadkach insulina jest zmutowana i nieaktywna. Często występuje to we wczesnym okresie życia i wymaga leczenia insuliną, aby zastąpić brakującą insulinę. Z kolei cukrzyca typu II najczęściej pojawia się w późniejszym okresie życia i jest spowodowana nabytą opornością na działanie insuliny na jej receptor. Szczegóły są złożone i obejmują fosforylację receptora i jego substratów, modyfikując ich działanie w sygnalizacji insulinowej. Stan ten leczy się, zwracając szczególną uwagę na dietę, styl życia i leki.
Wiązanie insuliny
Pobierz wysokiej jakości obraz TIFF
Gdy insulina wiąże się z receptorem, uważa się, że powoduje zmianę kształtu, która jest propagowana wewnątrz komórki, aktywując kinazy tyrozynowe. Szczegóły są nadal tajemnicą i obszarem aktywnych badań. Najnowsza struktura insuliny zwi±zanej z czę¶ci± receptora (insulina pokazana tu na czerwono z pozycji PDB 3w14 ) wprowadza kolejny element do układanki. Co zaskakujące, insulina wiąże się z zewnętrzną krawędzią receptora i zwykle wiąże się tylko z jedną stroną symetrycznego receptora.
Poznanie struktury
- Obraz
- JSmol 1
Część receptora poświęcona kinazie tyrozynowej jest sama w sobie dynamicznym białkiem z wieloma ruchomymi częściami. Strona aktywna wiąże się z ATP i wykorzystuje go do fosforylacji swoich celów. W stanie nieaktywnym (pokazanym po lewej stronie, pozycja PDB 1irk ), ruchoma pętla (w jasnym turkusie) wiąże się w miejscu aktywnym, blokując jego działanie. Kiedy receptor jest aktywowany, kilka tyrozyn (zielonych) na tej pętli ulega fosforylacji, powodując jej wychylenie z miejsca aktywnego, umożliwiając wejście ATP (magenta) (pokazane po prawej stronie, pozycja PDB 1ir3 ). Inne białka sygnałowe (mały peptyd z jednego z nich jest pokazany na różowo) wiążą się wtedy i są fosforylowane na swoich aminokwasach tyrozynowych. Aby zbadać te dwie struktury bardziej szczegółowo, kliknij na obrazek, aby uzyskać interaktywny JSmol.
Tematy do dalszej dyskusji
- Możesz użyć Protein Feature View dla receptora insuliny w RCSB PDB, aby określić, która część receptora jest zawarta w każdym wpisie PDB.
- Kilka struktur części cząsteczki wiążącej insulinę, w tym pozycja 3loh, została określona przez przyłączenie przeciwciał do receptora i krystalizację kompleksu. Kiedy wizualizujesz te struktury, pamiętaj, aby zignorować przeciwciała, ponieważ nie są one zaangażowane w biologiczną funkcję cząsteczki.
- Istnieje wiele doskonałych zasobów internetowych do nauki o cukrzycy, takich jak strona Światowej Organizacji Zdrowia i Diapedia.
Related PDB-101 Resources
- More about Insulin Receptor
- Browse Cellular Signaling
- Browse Diabetes
- 2mfr: Q. Li, Y. L. Wong & C. Kang (2014) Solution structure of the transmembrane domain of the insulin receptor in detergent micelles. Biochimica et Biophysica Acta 1838, 1313-1321.
- S. R. Hubbard (2013) The insulin receptor: both a prototypical and atypical receptor tyrosine kinase. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology 5:a008946, 1-12.
- 3w14: J. G. Menting, J. Whittaker, M. B. Margetts, L. J. Whittaker, G. K. W. Kong, B. J. Smith, C. J. Watson, L. Zakova, E. Kletvikova, J. Jiracek, S. J. Chan, D. F. Steiner, G. G. Dodson, A. M. Brzozowski, M. A. Weiss, C. W. Ward & M. C. Lawrence (2013) How insulin engages its primary binding site on the insulin receptor. Nature 493, 241-245.
- C. W. Ward, J. G. Menting & M. C. Lawrence (2013) The insulin receptor changes conformation in unforeseen ways on ligand binding: sharpening the picture of insulin receptor activation. Bioessays 35, 945-954.
- K. D. Copps & M. F. White (2012) Regulation of insulin sensitivity by serine/threonine phosphorylation of insulin receptor substrate proteins IRS1 and IRS2. Diabetologia 55, 2565-2582.
- C. W. Ward & M. C. Lawrence (2011) Landmarks in insulin research. Frontiers in Endocrinology 2:76, 1-11.
- 3loh: B. J. Smith, K. Huang, G. Kong, S. J. Chan, S. Nakagawa, J. G. Menting, S. Q. Hu, J. Whittaker, D. F. Steiner, P. G. Katsoyannis, C. W. Ward, M. A. Weiss & M. C. Lawrence (2010) Structural resolution of a tandem hormone-binding element in the insulin receptor and its implications for the design of peptide agonists. Proceedings of the National Academy of Science USA 107, 6771-6776.
- 1ir3: S. R. Hubbard (1997) Crystal structure of the activated insulin receptor tyrosine kinase in complex with peptide substrate and ATP analog. EMBO Journal 16, 5572-5581.
- 1irk: S. R. Hubbard, L. Wei, L. Ellis & W. A. Hendrickson (1994) Crystal structure of the tyrosine kinase domain of the human insulin receptor. Nature 372, 746-754.
Luty 2015, David Goodsell
doi:10.2210/rcsb_pdb/mom_2015_2
.