General (including evidence of efficacy)
Effective treatment of coronary artery disease requires a variety of distinct goals: controlling symptomatic angina, decreasing the adverse events associated with ischemia, and providing vascular protection against the atherosclerotic process. Chociaż istnieje wiele możliwości leczenia objawowej dławicy piersiowej, w tym terapia medyczna z zastosowaniem beta-blokerów, blokerów kanału wapniowego i azotanów oraz rewaskularyzacja wieńcowa, istnieje znaczna liczba pacjentów, którzy mogą odnieść korzyść z innego mechanizmu działania terapeutycznego niż ten związany z tradycyjną terapią przeciwdławicową.
Ranolazyna i iwabradyna są nowszymi, nietradycyjnymi lekami przeciwdławicowymi stosowanymi w leczeniu objawowej dławicy piersiowej w przebiegu przewlekłej, stabilnej choroby niedokrwiennej serca. Ranolazyna jest zatwierdzona w Stanach Zjednoczonych i Europie do leczenia zarówno jako terapia pierwszego rzutu, jak i jako terapia dodatkowa w uzupełnieniu standardowej terapii medycznej. Iwabradyna jest dopuszczona do stosowania w Europie, ale nie w Stanach Zjednoczonych w tym czasie.
Ranolazine
Ranolazine jest selektywnym inhibitorem późnego prądu sodowego. Poprzez blokowanie późnego prądu sodowego podczas niedokrwienia, lek hamuje późniejsze przeładowanie wapniem w miocycie, które jest zwykle cechą charakterystyczną komórki niedokrwionej. W nieleczonych komórkach niedokrwionych, przeładowanie wapniem prowadzi do rozkurczowej aktywacji białek kurczliwych, a następnie tonicznego skurczu i zwiększonego zużycia energii w i tak już pozbawionym energii miocycie. Dlatego ranolazyna zmniejsza napięcie rozkurczowe.
Ranolazyna była badana w kilku ustawieniach u pacjentów z przewlekłą, stabilną dławicą piersiową. Monoterapia ranolazyną była porównywana z placebo w badaniu MARISA (Monotherapy Assessment of Ranolazine in Stable Angina) i wydłużała całkowity czas trwania ćwiczeń, wydłużała czas do wystąpienia dławicy piersiowej podczas ćwiczeń i wydłużała czas ćwiczeń do wystąpienia 1.0 mm obniżenia odcinka ST w porównaniu z placebo.
W badaniu Combination Assessment of Ranolazine in Stable (CARISA), ranolazyna była stosowana jako część wielolekowego schematu w celu kontrolowania dławicy piersiowej i poprawy zdolności wysiłkowej u pacjentów ze stabilną chorobą. Pacjenci otrzymywali ranolazynę lub placebo jako dodatek do atenololu lub blokera kanału wapniowego, a ranolazyna była związana z wydłużeniem czasu ćwiczeń i dłuższymi okresami ćwiczeń do wystąpienia objawów.
Zmiany te były niezależne od iloczynu tempo-ciśnienie, co jest zgodne z tym, że lek ma inny mechanizm działania w porównaniu z poprzednimi środkami. W badaniu Evaluation of Ranolazine in Chronic Angina (ERICA), pacjenci byli leczeni ranolazyną lub placebo na tle leczenia amlodypiną (z lub bez długo działających azotanów). U pacjentów leczonych ranolazyną występowało istotnie mniej epizodów dławicy piersiowej w każdym tygodniu niż u pacjentów otrzymujących placebo.
Ranolazyna była również badana w warunkach ostrego zespołu wieńcowego z zawałem mięśnia sercowego bez odcinka ST w badaniu MERLIN-TIMI 36, w którym pacjenci byli randomizowani do podawania ranolazyny lub placebo w celu wtórnej prewencji zdarzeń niedokrwiennych. W analizie pierwotnej badania nie wykazano istotnej korzyści ze stosowania ranolazyny w zapobieganiu złożonemu zespołowi zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawałowi mięśnia sercowego lub nawracającemu niedokrwieniu, ale ranolazyna wywierała istotnie korzystny wpływ na zmniejszenie liczby nawracających zdarzeń niedokrwiennych.
Iwabradyna
Iwabradyna jest nowym lekiem przeciwdławicowym, stosowanym również w leczeniu pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową. Jest ona inhibitorem I
f („zabawnego prądu”) i działa poprzez zmniejszenie częstości akcji serca w mechanizmie, który różni się od działania beta-blokerów lub blokerów kanału wapniowego.
Wśród pacjentów ze stabilną dławicą piersiową iwabradyna była porównywana z atenololem jako monoterapia przeciwdławicowa w badaniu International Trial on the Treatment of Angina with Ivabradine Versus Atenolol (INITIATIVE). W badaniu tym iwabradyna okazała się nie gorsza od atenololu pod względem czasu trwania wysiłku fizycznego, czasu do wystąpienia ograniczającej dławicy piersiowej i czasu do wystąpienia dławicy piersiowej.
W badaniu Efficacy and Safety of Ivabradine on Top of Atenolol in Stable Angina Pectoris (ASSOCIATE) leczenie skojarzone iwabradyną lub placebo dodawanymi do atenololu w stałej dawce 50 mg na dobę wiązało się z istotną poprawą czasu trwania wysiłku, czasu do wystąpienia dławicy piersiowej i progu niedokrwienia w porównaniu z samym atenololem. Nie wiadomo, czy zwiększenie dawki atenololu spowodowałoby podobną poprawę wyników ćwiczeń, jaką zaobserwowano po dodaniu iwabradyny do schematu.
W badaniu morbidity-mortality evaluation of the If inhibitor ivabradine in patients with coronary disease and left ventricular dysfunction (BEAUTIFUL) wykazano, że iwabradyna u pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową, dysfunkcją lewej komory (EF <40%) i częstością akcji serca większą niż 70 uderzeń na minutę, nie wiązało się ze zmniejszeniem pierwszorzędowego punktu końcowego badania, złożonego z następujących czynników: zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizacja z powodu ostrego zawału mięśnia sercowego, wystąpienie lub pogorszenie niewydolności serca, w porównaniu z placebo, ale wiązało się ze zmniejszeniem liczby przypadków zawału mięśnia sercowego i rewaskularyzacji wieńcowej.
Różnice między lekami w obrębie klasy
Tradycyjne leki przeciwdławicowe są skuteczne poprzez optymalizację równowagi podaży i popytu tlenu w mięśniu sercowym. Ponieważ pobór tlenu przez mięsień sercowy jest maksymalny w spoczynku, jedynym mechanizmem poprawy równowagi podaży i popytu na tlen jest zmniejszenie czynników determinujących zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen.
Można to osiągnąć za pomocą kilku mechanizmów, w tym obniżenia częstości akcji serca, zmniejszenia obciążenia następczego lub ciśnienia krwi, zmniejszenia kurczliwości mięśnia sercowego lub zmniejszenia obciążenia wstępnego. Beta-blokery zmniejszają częstość akcji serca, zmniejszają kurczliwość i mają pewną skuteczność w obniżaniu ciśnienia tętniczego.
Nitraty zmniejszają obciążenie wstępne i zwiększają rozszerzenie naczyń wieńcowych, ale nie mają wpływu na częstość akcji serca ani kurczliwość mięśnia sercowego. Dihydropirydynowe blokery kanału wapniowego obniżają ciśnienie krwi i zwiększają rozszerzenie naczyń wieńcowych, ale mogą zwiększać kurczliwość i częstość akcji serca z powodu aktywacji odruchów współczulnych. Niehydropirydynowe blokery kanału wapniowego zmniejszają częstość akcji serca i ciśnienie krwi oraz zwiększają rozszerzenie naczyń wieńcowych, a także, w mniejszym stopniu, zmniejszają kurczliwość mięśnia sercowego.
Ranolinazyna wydaje się działać poprzez poprawę regionalnego przepływu krwi w obszarach niedokrwienia mięśnia sercowego, co stanowi inny mechanizm działania w porównaniu z tradycyjnymi lekami przeciwagregacyjnymi, i wywiera niewielki wpływ na częstość akcji serca i ciśnienie krwi.
Iwabradyna działa poprzez zmniejszenie częstości akcji serca poprzez działanie na If i nie ma wpływu na ciśnienie krwi lub kurczliwość.
Podawanie
Ranolinazyna jest dostępna w postaci tabletek doustnych o przedłużonym uwalnianiu. Okres półtrwania tabletki wynosi około 7 godzin. Podawanie leku rozpoczyna się zwykle od dawki 500 mg dwa razy na dobę i można ją miareczkować do 1000 mg dwa razy na dobę.
Iwabradyna jest podawana doustnie w dawce 5 lub 7,5 mg dwa razy na dobę, w zależności od zmniejszenia częstości akcji serca.
Działanie farmakologiczne
Ranolinazyna działa w innym mechanizmie niż tradycyjne leki przeciwagregacyjne. Zamiast działać na równowagę popytu i podaży tlenu, mechanizm działania beta-blokerów, blokerów kanału wapniowego i azotanów, ranolazyna jest selektywnym inhibitorem późnego prądu sodowego.
Blokując późny prąd sodowy podczas niedokrwienia, lek hamuje przeładowanie wapniem wewnątrz miocytu, które jest zwykle cechą charakterystyczną niedokrwionej komórki. W nieleczonych komórkach niedokrwionych, przeładowanie wapniem prowadzi do rozkurczowej aktywacji białek kurczliwych, a następnie tonicznego skurczu i zwiększonego zużycia energii w i tak już pozbawionym energii miocycie. Dlatego ranolazyna zmniejsza napięcie rozkurczowe podczas niedokrwienia.
Iwabradyna działa na prąd If (lub tak zwany „śmieszny prąd”), który jest silnie wyrażony w tkance w węźle zatokowo-przedsionkowym. If jest mieszanym prądem wewnętrznym Na+-K+ aktywowanym przez hiperpolaryzację i modulowanym przez autonomiczny układ nerwowy. Reguluje on aktywność rozrusznika w węźle zatokowo-przedsionkowym. Iwabradyna hamuje If w sposób zależny od dawki, powodując większe zmniejszenie częstości akcji serca przy większych dawkach.
Powikłania i przeciwwskazania
Ranolinazyna została zatwierdzona przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków w 2006 r. do leczenia przewlekłej, stabilnej dławicy piersiowej. Jest zatwierdzona do stosowania jako terapia podstawowa lub jako terapia skojarzona, jako uzupełnienie tradycyjnych leków, takich jak beta-blokery, blokery kanału wapniowego i (lub) azotany.
Z uwagi na brak wyraźnych korzyści w zakresie śmiertelności w badaniu MERLIN-TIMI 36, ranolazyna nie powinna być stosowana jako rutynowe leczenie pacjentów po zawale mięśnia sercowego bez odcinka ST. Ponieważ ranolazyna nie wywiera istotnego wpływu na częstość akcji serca lub ciśnienie krwi, może być bezpiecznie stosowana w scenariuszach klinicznych, w których niska częstość akcji serca lub ciśnienie krwi ograniczają zastosowanie innych leków przeciwdławicowych.
Ranolina jest przeciwwskazana u pacjentów z marskością wątroby oraz u pacjentów przyjmujących silne inhibitory (ketokonazol, klarytromycyna, itp.) lub induktory (ryfampina, fenytoina, itp.) CYP3A.
Iwabradyna jest wskazana w leczeniu przewlekłej, stabilnej dławicy piersiowej u pacjentów z rytmem zatokowym, którzy nie mogą przyjmować leków beta-adrenolitycznych lub u pacjentów z przewlekłą, stabilną dławicą piersiową, u których kontrola częstości akcji serca (>60 uderzeń/min) podczas przyjmowania leków beta-adrenolitycznych jest niewystarczająca. Iwabradyna została zatwierdzona do stosowania w Europie w 2005 roku, ale nie została zatwierdzona w Stanach Zjednoczonych. Iwabradyna była również skutecznie stosowana w leczeniu pozarejestracyjnym niewłaściwej tachykardii zatokowej.
Iwabradyna jest przeciwwskazana u pacjentów z zespołem chorej zatoki oraz u pacjentów przyjmujących inhibitory CYP3A4.
Działania niepożądane
Ranolazina jest na ogół dobrze tolerowana. Do najczęstszych działań niepożądanych należą zawroty głowy, ból głowy, zaparcia i nudności. Ranolazyna powoduje bardzo niewielkie, związane z dawką, wydłużenie odstępu QTc. W największym badaniu klinicznym ranolazyny, MERLIN-TIMI 36, nie stwierdzono zwiększonego ryzyka proarytmii lub nagłego zgonu pomimo niewielkiego wydłużenia odstępu QTc.
Iwabradyna jest związana z istotną bradykardią lub blokiem serca nieco częściej niż w przypadku beta-blokerów. U około 15% pacjentów występują również „zjawiska świetlne” lub „fenomeny” opisywane przez pacjentów najczęściej jako odczucia zwiększonej jasności w całkowicie zachowanych polach widzenia. Odczucia te są spowodowane blokadą prądu Ih w siatkówce, który jest podobny do prądu If w sercu. Odczucia te są często łagodne i w pełni odwracalne. Tylko niewielki odsetek pacjentów wymaga odstawienia leku.
Alternatywne podejścia
Istnieją inne leki przeciwdławicowe, które były stosowane w leczeniu opornych objawów u pacjentów, którzy nie są odpowiednimi kandydatami do rewaskularyzacji lub dalszego miareczkowania terapii medycznej.
Trimetazydyna, inhibitor utleniania kwasów tłuszczowych, zwiększa wydajność metaboliczną serca poprzez przesunięcie metabolizmu serca w kierunku zwiększonego wykorzystania glukozy, która jest bardziej wydajna tlenowo. Trimetazydyna była badana w badaniu TRIMPOL II, w którym oceniano trimetazydynę w porównaniu z placebo u 426 pacjentów ze stabilną dławicą piersiową leczonych metoprololem.
Po 12 tygodniach leczenie trimetazydyną spowodowało poprawę w zakresie całkowitego obciążenia pracą, liczby epizodów dławicy piersiowej w tygodniu oraz czasu do wystąpienia obniżenia odcinka ST podczas wysiłku. Trimetazydyna nie była badana w dużych badaniach klinicznych III fazy. Lek jest dostępny w Europie w przypadku opornej na leczenie dławicy piersiowej utrzymującej się po zastosowaniu terapii pierwszego rzutu. Nie jest dostępny w Stanach Zjednoczonych.
Nikorandil jest aktywatorem kanału potasowego dostępnym w Europie, rozszerzającym naczynia tętnicze i żylne, który, jak wykazano, poprawia przepływ krwi w naczyniach wieńcowych. Uważa się również, że naśladuje on prekondycjonowanie niedokrwienne. Nikorandil był oceniany w badaniu IONA obejmującym 5 126 pacjentów z przewlekłą dławicą piersiową.
W uzupełnieniu leczenia podstawowego beta-blokerami, blokerami kanału wapniowego i inhibitorami ACE, wykazano, że dodanie nikorandilu znacząco zmniejszyło złożony punkt końcowy zgonu wieńcowego, zawału mięśnia sercowego bez zgonu lub nieplanowanej hospitalizacji o 17% w porównaniu z placebo. Niewiele wiadomo na temat przydatności nikorandilu w leczeniu objawów przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej. Nikorandil nie jest dostępny w Stanach Zjednoczonych.
Fasudil jest inhibitorem kinazy rho i lekiem rozszerzającym naczynia krwionośne, który był stosowany klinicznie w warunkach innych niż leczenie dławicy piersiowej (skurcz naczyń mózgowych, zaburzenia poznawcze i nadciśnienie płucne). Badano go w małym, kontrolowanym placebo badaniu z udziałem mniej niż 100 pacjentów i wykazano, że poprawia czas do wystąpienia obniżenia odcinka ST w porównaniu z placebo. Jednak miał niewielki wpływ na czas do wystąpienia dławicy piersiowej lub częstość jej występowania. Fasudil nie jest dostępny do powszechnego stosowania klinicznego.
What’s the Evidence/References
Chaitman, BR, Skettino, SL, Parker, JO. „Anti-ischemic effects and long-term survival during ranolazine monotherapy in patients with chronic severe angina”. J Am Coll Cardiol. vol. 43. 2004. pp. 1375-1382.
Chaitman, BR, Pepine, CJ, Parker, JO. „Effects of ranolazine with atenolol, amlodipine, or diltiazem on exercise tolerance and angina frequency in patients with severe chronic angina: a randomized controlled trial”. JAMA. vol. 291. 2004. pp. 309-316.
Stone, PH, Gratsianksy, NA, Blokhin, A. „Antianginal efficacy of ranolazine when added to treatment with amlodipine: The ERICA (Efficacy of Ranolazine in Chronic Angina) trial”. J Am Coll Cardiol. vol. 48. 2006. pp. 566-575. (Badania MARISA, CARISA i ERICA stanowią kliniczną podstawę stosowania ranolazyny jako leku przeciwdławicowego u pacjentów z przewlekłą, stabilną dławicą piersiową.)
Morrow, DA, Scirica, BM, Karwatowska-Prokopczuk, E. „Effects of ranolazine on recurrent cardiovascular events in patients with non-ST elevation acute coronary syndromes: the MERLIN-TIMI 36 randomized trial”. JAMA. vol. 297. 2007. pp. 1775-1783. (Badanie MERLIN-TIMI 36 jest największym randomizowanym badaniem oceniającym ranolazynę. Badano w nim pacjentów po zawale mięśnia sercowego bez odcinka ST i nie stwierdzono korzyści w odniesieniu do pierwotnego punktu końcowego.)
Tardif, JC, Ford, I, Tendera, M. „Efficacy of ivabradine, a new selective If inhibitor, compared with atenolol in patients with chronic stable angina”. Eur Heart J. vol. 26. 2005. pp. 2529-2536.
Tardif, JC, Ponikowski, P, Kahan, T. „Efficacy of the If current inhibitor ivabradine in patients with chronic stable angina receiving beta-blocker therapy: 4-miesięczne randomizowane, kontrolowane placebo badanie”. Eur Heart J. vol. 30. 2009. pp. 540-548. (Badania INITIATIVE i ASSOCIATE to dwa badania z randomizacją, które stanowią kliniczną podstawę stosowania iwabradyny w przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej.)
Fox, K, Ford, I, Steg, PG. „Ivabradine for patients with stable coronary artery disease and left ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial”. Lancet. vol. 372. 2008. pp. 807-816. (W badaniu BEAUTIFUL oceniano iwabradynę pod kątem jej potencjalnych właściwości przeciwniedokrwiennych i nie wykazano korzyści w zapobieganiu złożonemu wskaźnikowi zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizacji z powodu ostrego zawału mięśnia sercowego, wystąpienia nowej lub pogorszenia niewydolności serca.)
Szwed, H, Sadowski, Z, Elikowski, W. „Combination treatment in stable effort angina using trimetazidine and metoprolol: results of a randomized, double-blind, multicentre study (TRIMPOL II)”. Eur Heart J. vol. 22. 2001. pp. 2267-2274. (Badanie Trimpol II stanowi najlepsze dane kliniczne wspierające stosowanie trimetazydyny w stabilnej dławicy piersiowej.)
„Effect of nicorandil on coronary events in patients with stable angina: the Impact of Nicorandil in Angina (IONA) randomised trial”. Lancet. vol. 359. 2002. pp. 1269-1275. (Badanie IONA było dużym badaniem z randomizacją i dostarcza najlepszych dowodów potwierdzających zastosowanie nikorandilu w leczeniu stabilnej dławicy piersiowej.)
Vicari, RM, Chaitman, B, Keefe, D. „Efficacy and safety of fasudil in patients with stable angina: a double-blind, placebo-controlled phase 2 trial”. J Am Coll Cardiol. vol. 46. 2005. pp. 1803-1811. (To badanie kliniczne fazy 2 stanowi najlepszy dowód kliniczny na poparcie stosowania fasudilu w leczeniu stabilnej dławicy piersiowej.)
.