By Cynthia L. Kryder, MS, CCC-Sp
Posted: October 2017
Dla pacjentów, którzy zgłaszają się z nieoperacyjnym, miejscowo zaawansowanym rakiem płuca, chemioradioterapia oparta na fotonach pozostaje standardem opieki. Pomimo zaawansowanych technik dostarczania promieniowania, takich jak kolimatory wielolistkowe, radioterapia z modulacją intensywności (IMRT) i radioterapia sterowana obrazem (IGRT), onkolodzy promieniowania nadal poszukują sposobów rozszerzenia zasady ALARA, czyli dążenia do dostarczania dawek promieniowania o działaniu nowotworowym do zamierzonych celów przy jednoczesnej minimalizacji dawek promieniowania na sąsiadujące zdrowe tkanki. To doprowadziło onkologów do zbadania możliwości radioterapii wiązką protonów. U pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC), terapia wiązką protonową może umożliwić bezpieczną eskalację dawki przy jednoczesnym oszczędzaniu zagrożonych narządów klatki piersiowej i zachowaniu odpowiedniego pokrycia celu. W ten sposób można teoretycznie złagodzić uszkodzenia uboczne standardowej radykalnej radioterapii klatki piersiowej.
Fotony kontra protony
Pomimo że zwiększył się wskaźnik terapeutyczny nowoczesnej, wysoce konformalnej radioterapii fotonowej, fizyka fotonów uniemożliwia uniknięcie dawki wyjściowej w dół od celu, co jest fizycznym ograniczeniem wiązki fotonowej. Dla porównania, protony przemieszczają się przez tkankę szybko i zatrzymują się gwałtownie po dotarciu do tkanek na bardzo określonej głębokości. W przeciwieństwie do fotonów, które deponują dawki promieniowania blisko wejścia do ciała, protony deponują większość swojej energii na końcu swojej drogi, w zjawisku znanym jako pik Bragga, czyli w punkcie, w którym następuje większość depozycji energii. Przed szczytem Bragga zdeponowana dawka wynosi około 30% maksymalnej dawki piku Bragga. Następnie dawka zdeponowana spada praktycznie do zera, dając prawie nieistniejącą dawkę wyjściową. Dawka integralna w terapii protonowej jest o około 60% niższa niż w przypadku jakiejkolwiek techniki wiązki fotonowej.1 Tak więc terapia protonowa dostarcza promieniowanie do guza i obszarów znajdujących się w bardzo bliskim sąsiedztwie, zmniejszając dawkę integralną promieniowania na tkanki prawidłowe i teoretycznie unikając uszkodzeń ubocznych.
Pomimo tych potencjalnych zalet, podstawowym problemem związanym z protonami jest możliwość zatrzymania protonu w guzie. Podczas podróży przez ciało w kierunku celu każda zewnętrzna wiązka przechodzi przez tkanki o różnej gęstości. Terapia wiązką protonową jest znacznie bardziej wrażliwa na gęstość tkanki niż terapia fotonowa. Podobnie, na większych głębokościach boczne krawędzie wiązki protonowej stają się mniej ostre z powodu znacznego rozproszenia.2 Wszelkie zmiany w składzie tkanek, takie jak ruchy narządów, rozprężenie płuc lub zmiana położenia kości od jednego zabiegu do następnego, mogą wpływać na pokrycie celu i dawkę dla otaczających struktur. Aby uwzględnić heterogeniczność tkanek i zmniejszyć ryzyko niedostatecznej dawki na guza, onkolodzy radioterapii często dodają margines niepewności, co oznacza, że wiązka jest zaprojektowana w taki sposób, aby ominąć cel w celu zagwarantowania dobrego pokrycia.3 Może to jednak zniweczyć zalety terapii wiązką protonową polegające na oszczędzaniu tkanek i/lub osłabić jej efekty terapeutyczne.
Inną różnicą pomiędzy terapią wiązką fotonową a terapią wiązką protonową są koszty. Terapia wiązką protonową jest kosztowną technologią. Wliczając cyklotron, wielopiętrowe suwnice i kilka sal terapeutycznych, średni koszt ośrodka protonowego waha się pomiędzy 140 a 200 mln USD.
Ocena klinicznych zalet terapii wiązką protonową
Z uwagi na niższą dawkę całkowitą i bardziej stromy gradient dawki, terapia protonowa jest atrakcyjną opcją terapeutyczną. Jednak same zalety dozymetryczne nie wystarczą, aby przekonać płatników i pacjentów do zastosowania tej kosztownej technologii. Terapia wiązką protonów musi wykazać wymierne korzyści kliniczne w porównaniu ze standardową terapią fotonową.
W tym celu prowadzone są badania kliniczne. Dr Zhongxing Liao z Wydziału Radiation Oncology w University of Texas MD Anderson Cancer Center jest głównym badaczem wieloośrodkowego, prospektywnego, randomizowanego badania III fazy, w którym porównuje się całkowite przeżycie po chemioterapii fotonowej i protonowej u pacjentów z nieresekcyjnym, miejscowo zaawansowanym NSCLC.4 W tym randomizowanym badaniu porównane zostanie całkowite przeżycie (overall survival, OS) u pacjentów z NSCLC w stadium II-IIIB po sterowanej obrazem i ruchem radioterapii fotonowej (Ramię 1) lub po sterowanej obrazem i ruchem radioterapii protonowej (Ramię 2), w obu przypadkach podawanej z jednoczesną chemioterapią opartą na platynie. Oczekuje się, że do badania zostanie włączonych 560 pacjentów. Pierwszorzędowym punktem końcowym jest OS; drugorzędowe punkty końcowe obejmują 2-letnie przeżycie wolne od progresji choroby, zdarzenia niepożądane, jakość życia, efektywność kosztową i zmiany czynności płuc.
Drugie trwające badanie ma na celu ustalenie, czy dawka promieniowania na guz, ale nie na otaczające go zdrowe tkanki, może być zwiększona poprzez zastosowanie IMRT lub terapii wiązką protonów o modulowanej intensywności (IMPT).5 W fazie I badania badacze określą maksymalną tolerowaną dawkę (MTD) IMPT i IMRT. W fazie II badacze porównają skuteczność IMPT i IMRT, gdy obie metody są łączone ze standardową chemioterapią. Pierwszorzędową miarą wyniku jest MTD; drugorzędową miarą wyniku jest przeżycie wolne od progresji choroby.
Perspektywy na przyszłość
Zademonstrowano już zdolność terapii wiązką protonów do precyzyjnego celowania w guzy i oszczędzania tkanek leżących u podstaw przed napromieniowaniem u pacjentów z różnymi nowotworami. Nie wiadomo jeszcze, czy i w jaki sposób terapia wiązką protonów znajdzie zastosowanie w leczeniu pacjentów z rakiem płuc. Wykorzystanie możliwości terapii wiązką protonów w leczeniu NSCLC może stanowić wyzwanie, biorąc pod uwagę fakt, że protony muszą być dostarczane do płuc, które są celem w ruchu, otoczonym tkankami o różnej gęstości. Przyszłe badania będą musiały ocenić nie tylko efekty uboczne i wyniki, ale także dostarczyć danych wspierających rozwój algorytmów dawkowania i technik zarządzania ruchem.
Zważywszy na nakłady inwestycyjne i koszty operacyjne związane z terapią wiązką protonową, konieczne jest zbadanie korzyści i zobowiązań ekonomicznych tej nowej technologii. Jasne dane na temat jej efektywności kosztowej w oparciu o różne scenariusze kliniczne i terapeutyczne umożliwią świadczeniodawcom, płatnikom i pacjentom podejmowanie świadomych decyzji dotyczących leczenia. ✦
Komentarz eksperta
Konflikt foton kontra proton nadal trwa w drugiej połowie 2017 roku i musi teraz ewoluować w kontekście nowych, obiecujących danych dotyczących leków wspomagających układ odpornościowy, takich jak inhibitory punktów kontrolnych. Osobiście uważam, że jest mało prawdopodobne, że dalsza eskalacja dawki do obszaru docelowego spowoduje znaczące korzyści w kontroli lokalnej i całkowitym przeżyciu z perspektywy radiobiologicznej, pomimo potencjalnych korzyści w deponowaniu dawki przez terapię protonową, więc potrzebne są nowsze kierunki. Czy z punktu widzenia kosztów, wydatek rzędu 140-200 milionów na protony jest sposobem na dotarcie do ziemi obiecanej? Czy może najlepszą drogą do sukcesu będą odkrycia molekularne i immunologiczne? Być może promieniowanie, czy to za pomocą protonów, czy fotonów, będzie raczej zapałką niż płomieniem dla leków wspomagających układ odpornościowy; dlatego eskalacja dawki może być mniej ważna. Nawiązując do tematu potencjalnych korzyści klinicznych między terapią fotonową i protonową z modulacją intensywności, nasuwa się pytanie, czy mniejszy integralny rozrzut dawki w normalnej tkance przy zastosowaniu protonów spowoduje mniejszą przewlekłą immunosupresję, a tym samym wzmocni inhibicję punktów kontrolnych w porównaniu z napromieniowaniem fotonowym. Jest to wspaniała okazja do zbadania zmian w stosunku limfocytów do neutrofili w trakcie i po leczeniu. Poprzeczka podskoczyła wraz z oczekiwanymi wynikami badania PACIFIC w miejscowo zaawansowanym NSCLC, a my musimy podskoczyć wraz z nią. -David Raben, MD
1. Mitin T, Zietman A. Promises and pitfalls of heavyparticle therapy. J Clin Oncol. 2014;32:2855-2863.
2. Goitein M. Magical protons? Int J Oncol Biol Phys. 2008;70:654-656.
3. Paganetti H. Niepewność zasięgu w terapii protonowej i rola symulacji Monte Carlo. Phys Med Biol. 2012;57:R99-R117.
4. ClinicalTrials.gov . Porównanie terapii fotonowej z terapią protonową w leczeniu pacjentów z rakiem płuca. Ostatnia aktualizacja 10 czerwca 2016 r. https:// clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01993810. Dostęp 24 lipca 2017 r.
5. ClinicalTrials.gov . Intensity-modulated scanning beam proton therapy (IMPT) with simultaneous integrated boost (SIB). Ostatnia aktualizacja 22 lipca 2016 r. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01629498. Dostęp 24 lipca 2017 r.
.