Leczenie uzupełniające glikokortykoidami podczas stresu i choroby
Wkrótce po wprowadzeniu w 1949 roku terapii glikokortykoidami w chorobach reumatycznych,2 pojawiły się opisy przypadków opisujące okołooperacyjny kryzys hipotensyjny i śmiertelność związaną z przypuszczalnie jatrogenną AI. W 1952 roku Fraser i wsp. opisali przypadek chorego na reumatoidalne zapalenie stawów, u którego w wyniku przedoperacyjnego odstawienia glikokortykoidów doszło do wstrząsu krążeniowego.3 Rok później podobny opis przypadku zakończono listą zaleceń dotyczących okołooperacyjnego pokrycia glikokortykoidami (domięśniowy kortyzon w dawce 100 mg dziennie plus wstrzyknięcia ACTH).4
Od tego czasu zaproponowano wiele różnych schematów leczenia uzupełniającego glikokortykoidami. Można je zasadniczo podzielić na dwie grupy. Niektóre z nich oparto na podstawach empirycznych, często stosując terapię dużymi dawkami glikokortykoidów (np. hydrokortyzon w dawce 200 mg dziennie lub większej w przypadku poważnych zabiegów chirurgicznych),13,23,31 podczas gdy inne oparto na szacunkowej szybkości wytwarzania kortyzolu dla różnych poziomów stresu.5-7,19,32 Kehlet19 stwierdził, że na podstawie dostępnych danych,33-36 rozsądne oszacowanie wydzielania kortyzolu w ciągu 24 godzin po poważnym zabiegu chirurgicznym wynosi 75-150 mg. W przypadku poważnych zabiegów chirurgicznych zalecano dawkę hydrokortyzonu 100 mg/dobę; w przypadku drobnych zabiegów chirurgicznych zalecano podanie 25 mg hydrokortyzonu przy indukcji znieczulenia i zwykłej dawki glikokortykoidu po zabiegu.
Dwadzieścia lat później Salem i wsp.5 dokonali przeglądu danych dotyczących wydzielania kortyzolu podczas operacji i po stymulacji egzogennym ACTH oraz opublikowali zalecenia dotyczące okołooperacyjnego pokrycia glikokortykoidami podczas drobnych, umiarkowanych i poważnych zabiegów chirurgicznych. Inder i Hunt32 zaproponowali schemat redukcyjny dla pacjentów z wtórnym AI poddawanych operacji przysadki mózgowej: obejmował on dożylne podawanie hydrokortyzonu w dawce 50 mg przez 8 godzin w dniu operacji, 25 mg przez 8 godzin w pierwszej dobie pooperacyjnej i powrót do dawek podtrzymujących w dniach 2-3. Kolejne przeglądy6,7 również potwierdziły zasadność suplementacji glukokortykoidami, która odzwierciedla złożoność i czas trwania zabiegów.
U pacjentów z AI, którzy są na czczo przed zabiegiem, należy kontynuować leczenie glukokortykoidami, w razie potrzeby drogą pozajelitową. W ostatnim opisie przypadku zwrócono uwagę na niekorzystne konsekwencje zaniechania doustnej steroidoterapii u pacjenta, który był na czczo przed zabiegiem chirurgicznym. U chorego doszło do rozwoju hipotensji i ostrej niewydolności nerek.37 Chociaż wiadomo, że pacjenci z AI wymagają okołooperacyjnej terapii uzupełniającej glikokortykoidami, może dojść do poważnych zaniedbań w wyniku nieodpowiednich lub niejasnych instrukcji ze strony zespołu leczącego.37 Dlatego ważne jest wyraźne udokumentowanie i wprowadzenie odpowiedniego planu postępowania z glikokortykoidami w okresie okołooperacyjnym.
Wyniki badań analizujących prawidłową odpowiedź kortyzolu na zabieg chirurgiczny8,17,18 potwierdzają koncepcję, że u pacjentów z AI nie jest wymagane zwiększenie dawki glikokortykoidów powyżej 3 dni w nieskomplikowanych przypadkach chirurgicznych. Potencjalne działania niepożądane długotrwałego lub nadmiernego stosowania steroidów obejmują hiperglikemię, upośledzone gojenie się ran i zwiększoną podatność na zakażenia spowodowane supresją układu odpornościowego.5,8
Zalecenia dotyczące stosowania glikokortykoidów podczas chorób nieoperacyjnych są w dużej mierze oparte na konsensusie ekspertów. Tradycyjnie zaleca się pacjentom podwojenie lub potrojenie dziennej dawki glikokortykoidów podczas choroby gorączkowej aż do wyzdrowienia.20,21,27,38 Glikokortykoidy powinny być podawane pozajelitowo, najlepiej dożylnie, w przypadku wymiotów lub biegunki.20 W przypadku pacjentów z chorobą krytyczną, taką jak wstrząs septyczny, Coursin i Wood7 zalecają stosowanie 50-100 mg hydrokortyzonu co 6-8 godzin lub 0,18 mg/kg/godz. w postaci ciągłego wlewu dożylnego wraz z fludrokortyzonem w dawce 0,05 mg na dobę. Aktualne dowody nie przemawiają za stosowaniem dawek hydrokortyzonu powyżej 200 mg/dobę.8 Arafah donosił, że po podaniu dożylnych bolusów hydrokortyzonu w dawce 50 mg co 6 godzin, szczytowe stężenie kortyzolu w osoczu wynosiło ponad 100 μg/dl (2760 nmol/l), a stężenie nadir pozostawało podwyższone na poziomie 40-50 μg/dl (1100-1380 nmol/l).8 Keh i wsp.39 wykazali, że podczas ciągłego wlewu hydrokortyzonu (10 mg/godz.) całkowity poziom kortyzolu w osoczu wynosił ponad 3000 nmol/l – znacznie powyżej poziomów odnotowanych u pacjentów ze wstrząsem septycznym (średnia, 880 nmol/l; SEM, 79 nmol/l).40 W innym badaniu stwierdzono, że większość poziomów kortyzolu wynosiła od 552 do 1242 nmol/l u pacjentów oddziału intensywnej terapii z ciężką sepsą lub wstrząsem septycznym.41 Chociaż oczywiste jest, że dawka glikokortykoidów nie powinna przekraczać 200 mg/dobę,8 optymalna dawka w leczeniu wstrząsu septycznego u pacjentów z AI nie została oceniona w kontrolowanych badaniach klinicznych. Suplementacja mineralokortykoidów fludrokortyzonem nie jest wymagana u pacjentów z wtórnym ZZSK ani u pacjentów z pierwotnym ZZSK otrzymujących więcej niż 50 mg hydrokortyzonu na dobę, z uwagi na jego silne działanie mineralokortykoidowe w dużych dawkach.8
Zalecenia dotyczące leczenia uzupełniającego glikokortykoidami podczas operacji lub choroby medycznej przedstawiono w ramce 3. Zalecenia te opierają się na ekstrapolacji danych dotyczących prawidłowej odpowiedzi kortyzolu na stres5,19,33-36 oraz na opinii ekspertów.5-8,20,21,27,32,38 Po podaniu przerywanym egzogennych glikokortykoidów dochodzi do przejściowego zwiększenia stężenia kortyzolu w osoczu, które przekracza zdolność wiązania CBG,42 co prowadzi do szybkiego klirensu kortyzolu. Można zatem argumentować, że porównywanie całkowitej wymaganej dawki egzogennego glikokortykoidu z szybkością wydzielania endogennego kortyzolu podczas stresu jest nieuzasadnione. Jednak na podstawie doświadczenia klinicznego i przeglądu piśmiennictwa można stwierdzić, że bezpieczne jest leczenie pacjentów dawkami podobnymi do tych, które odzwierciedlają prawidłową fizjologiczną odpowiedź na stres. Zalecenia przedstawione w ramce 3 dotyczą potrzeby zwiększonej suplementacji glikokortykoidów u pacjentów z AI podczas stresu medycznego i chirurgicznego bez narażania pacjentów na nadmierne lub długotrwałe dawkowanie steroidów.
W trakcie przebiegu poważnej choroby lub operacji mogą wystąpić sytuacje, w których pacjenci wydają się nie „odpowiadać” na zalecaną terapię suplementacją glikokortykoidów. Ważne jest, aby zidentyfikować i leczyć inne przyczyny pogorszenia stanu klinicznego, takie jak sepsa lub hipowolemia.6 Jeśli istnieją dowody na pojawienie się nowego stresora lub powikłania, kontynuacja suplementacji glikokortykoidów powinna być zgodna z odpowiedzią na stres.5
W przypadku chorych leczonych glikokortykoidami, u których podejrzewa się jatrogenną AI, niektórzy autorzy opowiadają się za stosowaniem przedoperacyjnie krótkiego testu ACTH 1-24 (Synacthen) w celu określenia rzeczywistej potrzeby zwiększenia suplementacji glikokortykoidami,5 podczas gdy inni stosują praktykę empirycznego powszechnego pokrycia podawanego wszystkim chorym.22 Zapewnienie uniwersalnego pokrycia jest bardziej wykonalne niż wykonywanie przedoperacyjnych testów stymulacyjnych u wszystkich takich pacjentów.22 U pacjentów otrzymujących miejscowo (wziewnie, donosowo lub przezskórnie) glikokortykoidy ryzyko supresji HPA jest niewielkie, a niektórzy autorzy zalecają, aby nie stosować u nich dodatkowego pokrycia sterydami w trakcie chorób o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu, pod warunkiem że ich przebieg kliniczny jest niepowikłany.6 Opisywano jednak supresję nadnerczy spowodowaną stosowaniem miejscowym glikokortykoidów,43 i można postawić tezę, że należy objąć leczeniem steroidowym każdego pacjenta, który otrzymywał glikokortykoidy dowolną drogą przez ponad 3 tygodnie. Suplementacja u tych pacjentów, którzy mogą być narażeni na supresję HPA, eliminuje ryzyko wystąpienia przełomu nadnerczowego. Ponadto krótkie kursy (< 48 godzin) zwiększonej terapii glikokortykoidami rzadko powodują istotne powikłania.22
Wcześniejsze badania wykazały, że stężenia kortyzolu i ACTH zwiększają się podczas prawidłowej ciąży, szczególnie w drugim i trzecim trymestrze.44 Niektóre autorytety zalecają zwiększenie zastępczych dawek glikokortykoidów o 50% w ostatnim trymestrze ciąży u kobiet z AI.20 To, czy jest to wskazane, może zależeć od dawki stosowanej zwykle przez pacjentkę, ponieważ wykazano, że zwiększenie dawki rzadko jest konieczne u kobiet leczonych hydrokortyzonem w dawce 20-30 mg na dobę.27,45 Postępowanie w przypadku stosowania glikokortykoidów podczas porodu20,27 przedstawiono w ramce 3.