PMC

To badanie w szkole laboratoryjnej miało dwa ważne ustalenia. Po pierwsze, spadek skuteczności przy płaskim profilu osocza sugerował, że ostra tolerancja na lek (tachyfilaksja) rozwijała się w odpowiedzi na ekspozycję na stosunkowo wysokie poziomy leku w ciągu 3 do 4 godzin. Hipoteza ostrej tolerancji wyjaśniałaby, dlaczego preparaty takie jak Ritalin SR, w których jako cel zastosowano dostarczanie leku w stanie zerowym, nie miały przewidywanej długo działającej skuteczności. W obliczu tej ostrej tolerancji, tradycyjny protokół dawkowania (taki jak procedura „rzeźbiona” stosowana w badaniu MTA) powinien zostać odwrócony: po osiągnięciu początkowego szybkiego efektu przez poranny bolus, dawki popołudniowe nie powinny być mniejsze niż dawka poranna (w oparciu o hipotezę, że wystąpi pewne przeniesienie, a mniejsza dawka utrzyma początkowo skuteczne stężenie w osoczu na stałym poziomie przez cały dzień), ale zamiast tego powinny być równe lub większe niż początkowy bolus, aby wytworzyć wyższe stężenia po południu niż rano w celu utrzymania pełnej skuteczności. Po drugie, eksperymentalne warunki narastające wykazały, że dawka bolusowa nie jest konieczna do osiągnięcia pełnej skuteczności oraz że odpowiednio zaprojektowane ciągłe podawanie MPH może osiągnąć ten sam poziom skuteczności, co skuteczność popołudniowa po podaniu wielu dawek bolusowych o jednakowej wielkości (co wraz z przeniesieniem powoduje narastającą serię szczytów w ciągu dnia). Oczywiście, aby osiągnąć szybki początek, wymagany byłby bolus początkowy, ale jeśli można by uniknąć spadku od szczytu bolusa początkowego, to być może mógłby on być nieco mniejszy niż typowy bolus początkowy w reżimie klinicznym w oparciu o założenie, że pierwszy bolus musi być wystarczający do utrzymania odpowiedniej skuteczności leku pomimo jego krótkiego, 2-godzinnego okresu półtrwania (dla którego stężenie w osoczu spada o 50% w ciągu 2 godzin).

Wyniki te zostały potwierdzone w drugim badaniu proof-of-concept3 z randomizacją, podwójnie ślepą próbą w układzie krzyżowym. W tym badaniu 32 osoby, u których potwierdzono odpowiedź na MPH, otrzymywały placebo lub IR-MPH trzy razy na dobę, lub wzrastające podawanie małych dawek w celu utrzymania pełnej skuteczności po początkowym dużym bolusie wybranym w celu uzyskania szybkiego początku działania; oba aktywne sposoby leczenia spowodowały podobne znaczące zmniejszenie punktacji SKAMP w porównaniu z placebo (ryc. 2).

Kolejna faza rozwoju obejmowała opracowanie sposobu podawania MPH w schemacie wstępującym. Początkowo planowano wykorzystanie oryginalnego systemu OROS, okrągłej tabletki zaprojektowanej do dostarczania leku w porządku zerowym; zamiast tego, ze względu na wyniki opisane powyżej, zaprojektowano podłużną tabletkę, która osiągnęła pożądany sposób dostarczania leku w porządku pierwszym. Tabletka ta jest pokryta IR-MPH w celu wytworzenia bolusa o szybkim początku działania. Pozostała część całkowitej dawki dziennej znajduje się w zbiorniku wraz z polimerem, który rozszerza się po wchłonięciu wody dyfundującej do komory. Ten rozszerzający się polimer wypycha lek przez wywiercony laserem otwór do przewodu pokarmowego, skąd jest on wchłaniany. Prototypy z jednokomorowym zbiornikiem OROS nie pozwalały wiarygodnie osiągnąć docelowego profilu wzrastającego, dlatego opracowano zbiornik z dwoma komorami na lek, z których druga zawierała wyższe stężenie MPH niż pierwsza. Wykazano, że preparat ten zapewnia pożądany początkowy szybki wzrost stężenia MPH w osoczu i łagodnie wzrastający profil farmakokinetyczny wytworzony przez gradient stężeń MPH, który opuszcza wywiercony laserowo otwór w miarę jak zawartość dwóch komór zbiornika miesza się w wodzie przechodzącej przez membranę3 (rysunek 3).

W dużym, długoterminowym, otwartym badaniu5 uczestniczyło 407 dzieci w wieku od 6 do 13 lat z udokumentowaną odpowiedzią na MPH, które brały udział we wcześniejszych badaniach skuteczności lub farmakokinetyki OROS-MPH. Wykazano, że skuteczność (mierzona za pomocą skali oceny IOWA-C, skali oceny globalnej oraz ocen nauczycieli dotyczących interakcji z rówieśnikami) i tolerancja produktu OROS-MPH utrzymywały się przez 12 miesięcy trwania analizy. Należy zauważyć, że na początku badania dzieci zostały przydzielone do jednej z trzech dawek produktu OROS-MPH, aby dopasować je do klinicznie skutecznych dawek ustalonych w początkowych badaniach klinicznych (28,5% w dawce 18 mg na dobę, 47,4% w dawce 36 mg na dobę i 24,1% w dawce 54 mg na dobę). Dawki mogły być dostosowywane w górę lub w dół (lub przerywane na weekendy lub dni wolne od zajęć szkolnych) według uznania lekarza, który dokonywał przeglądu dziecka podczas comiesięcznych wizyt w klinice. Po 12 miesiącach leczenia tylko 15,0% nadal przyjmowało 18 mg na dobę, podczas gdy 40,0% przyjmowało 36 mg na dobę, a 45,0% przyjmowało 54 mg na dobę. Średnia dawka zwiększyła się z 35 mg do 41 mg na dobę, a średnia całkowita dawka na kg masy ciała zwiększyła się z 1,09 mg/kg na początku do 1,26 mg/kg w miesiącu 12. Tak więc w badaniu, w którym dawki były starannie monitorowane, prawie połowa uczestników wymagała dawek OROS-MPH wynoszących co najmniej 54 mg na dobę, aby osiągnąć optymalny efekt. Autorzy zauważyli, że zwiększenie dawki w czasie było zgodne z innymi badaniami, takimi jak badanie MTA,6,7 i może odzwierciedlać precyzyjne dostosowanie dawki po wystąpieniu początkowej odpowiedzi, zwiększenie dawki w miarę dojrzewania dziecka i zwiększania się wielkości ciała lub różnice w ocenie przez rodziców i nauczycieli optymalnej lub maksymalnej odpowiedzi.

.