Skuteczność kwasu zoledronowego w leczeniu osteoporozy pomenopauzalnej
W wielu dotychczasowych badaniach klinicznych wykazano skuteczność rocznego dożylnego wlewu kwasu zoledronowego w leczeniu osteoporozy pomenopauzalnej.
Wskazanie do stosowania w osteoporozie pomenopauzalnej oparto na badaniu HORIZON Pivotal Fracture Trial (Black i wsp. 2007). W badaniu tym uczestniczyło 7765 pacjentów (średni wiek, 73 lata), którzy zostali losowo przydzieleni do otrzymywania pojedynczego 15-minutowego wlewu kwasu zoledronowego (5 mg) lub placebo na początku, po 12 miesiącach i po 24 miesiącach. Pacjenci byli obserwowani do 36 miesięcy. Kryteriami włączenia były BMD T-score kręgosłupa lędźwiowego mniejszy lub równy -1,5 i co najmniej 2 łagodne lub umiarkowane istniejące złamania kręgów lub BMD T-score szyjki kości udowej mniejszy lub równy -2,5 z lub bez dowodów na istniejące złamania kręgów. Leczenie kwasem zoledronowym zmniejszało ryzyko morfometrycznych złamań kręgów o 70% w ciągu 3 lat, w porównaniu z placebo (3,3% częstość występowania morfometrycznych złamań kręgów w grupie kwasu zoledronowego w porównaniu z 10,9% w grupie placebo, ryzyko względne = 0,30, 95% przedział ufności = 0,24-0,38). Dodatkowo stwierdzono zmniejszenie ryzyka złamania biodra o 41% (1,4% częstość występowania złamania biodra w grupie kwasu zoledronowego i 2,5% w grupie placebo, współczynnik zagrożenia = 0,59, 95% CI = 0,42-0,83). Liczba złamań niekręgowych, złamań klinicznych i klinicznych złamań kręgów zmniejszyła się odpowiednio o 25%, 33% i 77% (p < 0,001 dla wszystkich porównań). Pacjenci otrzymujący kwas zoledronowy mieli również znaczącą poprawę BMD i markerów metabolizmu kostnego. Wyniki tego badania wskazują, że jednorazowy wlew kwasu zoledronowego przez okres 3 lat znacząco zmniejsza ryzyko złamań kręgów, biodra i innych złamań u pacjentów z osteoporozą pomenopauzalną. Należy jednak wziąć pod uwagę, że do badania HORIZON rekrutowano pacjentów, którzy przebyli już złamanie kręgów, a zatem stanowili wyselekcjonowaną populację wysokiego ryzyka, która mogła wykazywać wyższy wskaźnik redukcji złamań w porównaniu z pacjentami bez wcześniejszych złamań.
Wieloośrodkowe badanie z randomizacją, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby i podwójnej próby, którego celem była ocena bezpieczeństwa i skuteczności pojedynczej dawki dożylnej kwasu zoledronowego 5 mg w porównaniu z doustnym alendronianem 70 mg tygodniowo u kobiet po menopauzie z niską BMD, które wcześniej były leczone alendronianem (McClung i wsp. 2007). W tym badaniu u kobiet z osteoporozą pojedynczy wlew kwasu zoledronowego w dawce 5 mg utrzymywał BMD po 12 miesiącach od zmiany z doustnego alendronianu. W grupie otrzymującej kwas zoledronowy średnie poziomy biomarkerów zmniejszyły się w stosunku do wartości wyjściowych po 3 miesiącach, powróciły do wartości wyjściowych po 6 miesiącach, a następnie wzrosły, ale pozostały w zakresie przedmenopauzalnym. Przeciwnie, średnie poziomy biomarkerów w grupie alendronianu pozostawały na poziomie lub zbliżonym do poziomu wyjściowego przez cały czas trwania badania. Ogólna częstość występowania zdarzeń niepożądanych była porównywalna w obu grupach. Dodatkowo, biopsje kości wykazały, że obie metody leczenia zmniejszają nadmierną przebudowę kości obserwowaną w osteoporozie. Dokładniej, 23 próbki o porównywalnej charakterystyce wyjściowej miały odpowiednią ilość tkanki do badania. Wszystkie próbki miały normalny wygląd i zawierały odpowiednią ilość podwójnej etykiety tetracyklinowej, co wskazuje na to, że remodeling był kontynuowany przy obu opcjach leczenia. Nie było dowodów na zwłóknienie szpiku, a tkanka kostna wyglądała normalnie, bez nadmiernego gromadzenia się niezmineralizowanego osteoidu. Obie metody leczenia miały niemal identyczny wpływ na statyczne i dynamiczne pomiary histomorfometryczne. Mediany punktowych oszacowań częstości aktywacji dla grup leczonych kwasem zoledronowym i alendronianem wynosiły odpowiednio 0,08 i 0,09. Potwierdza to fakt, że obrót kostny nie ulega nadmiernemu zmniejszeniu podczas leczenia kwasem zoledronowym. Jeśli chodzi o preferencje wyrażone przez uczestników badania, to 78,7% pacjentów wolało wlew dożylny raz w roku niż cotygodniową terapię doustną. W związku z powyższym, pacjenci mogą być bezpiecznie przestawiani z doustnego alendronianu na kwas zoledronowy w dawce 5 mg we wlewie dożylnym z utrzymaniem efektu terapeutycznego przez co najmniej 12 miesięcy.
W substytucyjnym badaniu HORIZON pivotal fracture trial (Recker i wsp. 2008) 152 pacjentów otrzymujących dożylnie kwas zoledronowy w dawce 5 mg raz w roku poddano biopsji kości w celu określenia wpływu na przebudowę kości i architekturę kości. Zgodnie z wynikami tego badania, w grupie otrzymującej kwas zoledronowy stwierdzono większą objętość kości beleczkowej (p = 0,020), większą liczbę beleczek (p = 0,008), zmniejszenie separacji beleczek (p = 0,011) oraz tendencję do poprawy gęstości połączeń (p = 0,062) w porównaniu z grupą placebo, co wskazuje na lepsze zachowanie struktury beleczkowej po leczeniu kwasem zoledronowym. Biopsje kości wskazują również, że kwas zoledronowy jest związany ze zmniejszeniem obrotu kostnego, ponieważ powoduje zmniejszenie częstotliwości aktywacji, a także mineralizacji powierzchni i objętości referencyjnej kości w porównaniu z placebo. Ponadto w grupie kwasu zoledronowego stwierdzono poprawę wskaźnika apozycji mineralnej (p = 0,0002), co sugeruje poprawę funkcji osteoblastów. Wreszcie, kwas zoledronowy jest związany z prawidłowym tworzeniem osteoidu i mineralizacją nowo utworzonej kości, na co wskazuje podobny czas opóźnienia mineralizacji w obu grupach oraz mniejsza objętość osteoidu (p < 0,0001) i grubość osteoidu (p = 0,0094) u pacjentów leczonych kwasem zoledronowym. Jak wynika z powyższego, kwas zoledronowy sprzyja zmniejszeniu obrotu kostnego oraz zachowaniu struktury i masy kostnej bez objawów adynamii kości.
Badanie randomizowane, podwójnie ślepe, z podwójnie ślepą próbą, wieloośrodkowe, 24-tygodniowe badanie (Saag i wsp. 2007), w którym oceniano początek działania kwasu zoledronowego i alendronianu, porównując pojedynczy wlew kwasu zoledronowego w dawce 5 mg (n = 69) z cotygodniowym podawaniem doustnym alendronianu w dawce 70 mg (n = 59) u kobiet po menopauzie z niską BMD (T-score ≤-2 wg DXA) ocenianą na podstawie zmniejszenia stężenia N-telopeptydu kolagenu typu I w moczu (NTX) w 1. tygodniu. Kwas zoledronowy powodował znacznie większe zmniejszenie stężenia NTX w moczu w tygodniu 1 w porównaniu z alendronianem, co sugeruje szybszy początek działania (p < 0,0001).
W tygodniu 1, 6 pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy i 0 pacjentów otrzymujących alendronian miało stężenie NTX poniżej granicy wykrywalności. Grupa kwasu zoledronowego miała znacząco niższe średnie wartości NTX w moczu przez cały okres 24 tygodni badania, w porównaniu do grupy alendronianu. Najniższe poziomy średniego stężenia NTX w moczu występowały w 1 tygodniu w grupie kwasu zoledronowego. Następnie poziomy stopniowo wzrastały i od 12. tygodnia do końca badania pozostawały stabilne w zakresie referencyjnym dla kobiet przed menopauzą. W grupie alendronianu średnie stężenie NTX w moczu zmniejszało się bardziej stopniowo, osiągając najniższe wartości w 12. tygodniu. W tygodniu 24 u 1 pacjenta w grupie kwasu zoledronowego i 0 pacjentów w grupie alendronianu stężenie NTX było poniżej granicy wykrywalności. Zmniejszenie stężenia C-końcowego telopeptydu kolagenu typu I (β-CTX) w surowicy w miarę upływu czasu było podobne do obserwowanego w przypadku NTX w moczu. Kwas zoledronowy powodował znacząco większe zmniejszenie stężenia β-CTX w surowicy we wszystkich punktach czasowych po linii podstawowej w porównaniu z aledronianem. W 24. tygodniu średnia wartość β-CTX mieściła się w zakresie referencyjnym dla okresu przedmenopauzalnego w grupie alendronianu i nieco poniżej zakresu referencyjnego w grupie kwasu zoledronowego. Ponadto, spadek stężenia beta-C-telopeptydu kolagenu typu I (β-CTX) w surowicy był większy w przypadku kwasu zoledronowego w porównaniu z aledronianem przez cały okres 24 tygodni badania, przy czym od 12. tygodnia do końca badania stężenia utrzymywały się w zakresie przedmenopauzalnym. Ponadto, poziom swoistej dla kości fosfatazy zasadowej (BSAP) zmniejszał się bardziej stopniowo w obu grupach, osiągając poziom sprzed menopauzy w tygodniu 12. Według tego badania pojedyncza infuzja kwasu zoledronowego w dawce 5 mg prowadzi do większego i szybszego zmniejszenia markerów resorpcji kości w porównaniu z doustnym alendronianem w dawce 70 mg, chociaż oba te leki mają podobny wpływ na tworzenie kości.
Roczna, randomizowana, podwójnie ślepa próba kontrolowana placebo przeprowadzona przez Reid i wsp. objęła 351 kobiet po menopauzie z niską BMD, które otrzymywały placebo lub 5 schematów dożylnego podawania kwasu zoledronowego (0,25 mg, 0,5 mg lub 1 mg w odstępach 3-miesięcznych lub całkowitą roczną dawkę 4 mg lub 2 dawki po 2 mg w odstępie 6 miesięcy) (Reid i wsp. 2002). Celem badania była ocena wpływu kwasu zoledronowego na obrót kostny i BMD. Wzrost BMD był podobny we wszystkich grupach kwasu zoledronowego i wynosił od 4,3% do 5,1% oraz od 3,1% do 3,5% dla szyjki kości udowej w porównaniu do placebo. Biochemiczne markery resorpcji kości były znacząco zmniejszone w czasie trwania badania we wszystkich grupach kwasu zoledronowego. Według tego badania coroczne wlewy kwasu zoledronowego mogą być skutecznym leczeniem osteoporozy pomenopauzalnej, ponieważ wywierają wpływ na obrót kostny i gęstość kości tak duży, jak efekty uzyskiwane podczas codziennego stosowania doustnych bisfosfonianów o udowodnionej skuteczności przeciwzłamaniowej.
W 5-letnim badaniu Devogelaer i wsp. oceniali długoterminową skuteczność i bezpieczeństwo długotrwałego stosowania kwasu zoledronowego w dawce 4 mg przez ponad 5 lat (Devogelaer i wsp. 2007). Pojedyncza infuzja kwasu zoledronowego w dawce 4 mg podawana raz w roku przez 2, 3 lub 5 lat była dobrze tolerowana, bez dowodów na nadmierne zmniejszenie obrotu kostnego lub jakichkolwiek sygnałów bezpieczeństwa. Ponadto BMD znacznie się zwiększyła, a markery obrotu kostnego zmniejszyły się w stosunku do wartości wyjściowej i utrzymywały się w zakresie referencyjnych wartości sprzed menopauzy.
W badaniu HORIZON dotyczącym nawrotów złamań oceniano nawroty złamań i śmiertelność u pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy (Lyles i wsp. 2007). W tym badaniu 1065 pacjentów przydzielono do otrzymywania corocznie 5 mg kwasu zoledronowego podawanego dożylnie, a 1062 pacjentów przydzielono do otrzymywania placebo. Wlewy podawano po raz pierwszy w ciągu 90 dni po chirurgicznej naprawie złamania biodra. Celem badania była ocena wpływu kwasu zoledronowego na nowe złamania kliniczne i śmiertelność po złamaniu biodra. Odsetek nowych złamań klinicznych wynosił 8,6% w grupie kwasu zoledronowego i 13,9% w grupie placebo, co wskazuje na 35% redukcję ryzyka w przypadku kwasu zoledronowego. Odpowiednie wskaźniki nowych klinicznych złamań kręgów wynosiły 1,7% i 3,8%, a odpowiednie wskaźniki nowych złamań pozakręgowych wynosiły 7,6% i 10,7%. W odniesieniu do śmiertelności odnotowano 28% redukcję zgonów z jakiejkolwiek przyczyny w grupie kwasu zoledronowego (p = 0,01). Według tego badania roczna infuzja kwasu zoledronowego w ciągu 90 dni po naprawie złamania biodra o niewielkim stopniu urazowości wiązała się ze zmniejszeniem częstości nowych złamań klinicznych i poprawą przeżywalności.