Dyskusja
W naszej retrospektywnej kohorcie w ośrodku opieki trzeciorzędowej panel paranowotworowy Mayo był często zlecany, średnio 1,68 panelu dziennie. Neurolodzy odgrywają dużą rolę w stosowaniu tego testu; byli oni zaangażowani w 86% paneli, w tym we wszystkie z wynikiem prawdziwie dodatnim. Niezamierzone konsekwencje badania panelowego obejmowały wysoki odsetek wyników fałszywie dodatnich w porównaniu z wynikami prawdziwie dodatnimi (≈2,5 do 1) i stosowanie w typach prezentacji klinicznych, które są mało prawdopodobne, aby były związane z zaburzeniami paranowotworowymi (pełzanie po wskazaniach). Ponadto, 5 z 6 przeciwciał, które są najczęściej dodatnie, są wskazane przede wszystkim dla specyficznych zaburzeń obwodowego układu nerwowego (przeciwciała kanału wapniowego typu N i P/Q, przeciwciało receptora acetylocholiny dla zwojów nerwowych, przeciwciało dla mięśni prążkowanych i przeciwciało receptora acetylocholiny), ale ponieważ panel jest najczęściej wysyłany dla zaburzeń OUN, te obwodowe przeciwciała są często wysyłane dla niewłaściwego wskazania.11 Dlatego te przeciwciała prawdopodobnie stanowią okazję do poprawy charakterystyki testów panelu paranowotworowego. Interwencje mające na celu poprawę zlecania testów paranowotworowych obejmują konstruowanie paneli, które są specyficzne dla prezentacji klinicznych i zapewnienie wsparcia w podejmowaniu decyzji klinicznych w celu ułatwienia testowania w odpowiednich populacjach.
Poprzednie badanie badające charakterystykę testu panelu paranowotworowego Mayo ujawniło podobne wyniki.11 Używając porównywalnej definicji choroby paranowotworowej, ci badacze stwierdzili, że 15,9% paneli ujawniło wynik pozytywny, a 78,4% wyników pozytywnych reprezentowało wyniki fałszywie pozytywne. W naszej populacji 17,4% paneli ujawniło wynik dodatni, a 71,3% wyników dodatnich stanowiły wyniki fałszywie dodatnie. Inni badacze również stwierdzili wysoki odsetek wyników pozytywnych (12% i 14%).12,13 Biorąc pod uwagę podobne wyniki w 2 populacjach, dowody wskazują, że konieczne są ulepszenia w naszym obecnym podejściu do testów paranowotworowych.
W przeciwieństwie do poprzedniej pracy, nasze badanie jest większe, formalnie testowało środki porozumienia dla ważnych decyzji dotyczących oceny i stratyfikowało wyniki według typu prezentacji klinicznej. Stwierdziliśmy, że wszystkie z wyjątkiem 2 testów prawdziwie dodatnich zostały znalezione u osób z typami prezentacji, które są dobrze znane jako związane z chorobami paraneoplastycznymi. Ograniczenie testów do tych populacji pacjentów zmniejszyłoby liczbę testów o 74% bez znacznego obniżenia czułości. Testowanie w niektórych prezentacjach klinicznych, takich jak mielopatia, uogólniony ból lub migrena oraz dysmotywacja przewodu pokarmowego powodowało częste fałszywie dodatnie wyniki. Skradanie się wskazań może być wynikiem wielu czynników, w tym paneli, które są ukierunkowane na szeroki zakres stanów paranowotworowych, a nie na specyficzne prezentacje kliniczne oraz badań sugerujących związki przeciwciał z prawie wszystkimi stanami neurologicznymi. Poprzednie badania z wykorzystaniem wyników Mayo Medical Laboratory wykazały, że u osób z dodatnimi autoprzeciwciałami można zaobserwować szeroki wachlarz postaci klinicznych.14,-16 Jednakże badania te nie podają złotego standardu definicji chorób paranowotworowych; dlatego charakterystyka testu dla różnych typów postaci klinicznych jest niejasna. Ponadto, wysokie pozytywne wskaźniki w kontroli i neurologicznie bezobjawowych pacjentach z rakiem sugerują możliwość wysokich wskaźników fałszywie dodatnich, takich jak wykazane w tym badaniu. Opracowanie paneli paranowotworowych, które są ukierunkowane na określone typy prezentacji klinicznych, jest realną strategią łagodzenia tych ograniczeń. Istnieją już panele dla miastenii gravis i zespołu miastenicznego Lamberta-Eatona, ale panele dla zapalenia mózgu, podostrej neuropatii autonomicznej, neuronopatii czuciowej i zespołu sztywnej osoby są przykładami paneli, które są potrzebne, aby zastąpić obecne wszechstronne panele. Podczas gdy Mayo Medical Laboratory oferuje panele dla encefalopatii, padaczki, demencji, dysmotyczności przewodu pokarmowego i dysautonomii, podstawową różnicą pomiędzy panelami jest to, które przeciwciała są oceniane bezpośrednio, a które są tylko testami odruchowymi. Nowe panele, które są zaprojektowane dla specyficznych klinicznych scenariuszy, mogą zmniejszyć ryzyko fałszywie pozytywnych ustaleń.
W przeciwieństwie do poprzednich badań, oceniliśmy również dla klinicznych predyktorów prawdziwie pozytywnych wyników i dla stowarzyszeń fałszywie pozytywnych na dalszych testach. Stwierdziliśmy, że tylko 2 predyktory były znacząco związane z wynikami prawdziwie dodatnimi. Prawdopodobny typ prezentacji miał OR zbliżający się do 60, podczas gdy prezentacja ambulatoryjna miała OR równy ≈2. Dlatego klinicyści powinni skupić się na zlecaniu tych testów w odpowiednich prezentacjach klinicznych, a nie na innych czynnikach na poziomie pacjenta. Stwierdziliśmy, że wyniki prawdziwie dodatnie wiążą się z wieloma kolejnymi badaniami diagnostycznymi i terapiami w porównaniu z wynikami fałszywie dodatnimi. Podobnie wyniki fałszywie dodatnie wiążą się z wieloma dalszymi badaniami diagnostycznymi i zabiegami w porównaniu z wynikami prawdziwie ujemnymi, chociaż różnica jest istotna tylko w przypadku tomografii komputerowej klatki piersiowej. Wyniki te sugerują, że lekarze mogą do pewnego stopnia odróżnić wyniki prawdziwie dodatnie od wyników fałszywie dodatnich, ale wyniki fałszywie dodatnie prawdopodobnie prowadzą do pewnych dalszych kaskad diagnostycznych. Te kaskady mogą prowadzić do większej liczby niepotrzebnych testów i leczenia.17,18 Przyszłe większe badania są potrzebne, aby ustalić, czy zwiększone testowanie i leczenie prowadzą do szkód w dalszej kolejności.
6 autoprzeciwciał, które są najczęściej pozytywne, wszystkie mają potencjalne powody, aby nie być zawarte w dużym panelu dla choroby paraneoplastycznej. Przeciwciała mięśni prążkowanych są najczęstszymi fałszywie dodatnimi wynikami w naszej populacji. Ponadto nie jest jasne, które prezentacje neurologiczne są związane z tym przeciwciałem, inne niż miastenia gravis, dla której inne przeciwciała mają znacznie lepszą charakterystykę testu. Podczas gdy pozytywne przeciwciała mięśni prążkowanych są najbardziej przydatne w wskazywaniu potencjału grasiczaka u osób z miastenią gravis,15 pacjenci z tym stanem są już rutynowo badani pod kątem tego nowotworu.19,20 Tak więc 1 proste podejście do ograniczenia fałszywie dodatnich wyników może polegać na całkowitym usunięciu tego przeciwciała z paneli paranowotworowych. Przeciwciała przeciwko kanałom wapniowym typu P/Q i N są również często fałszywie dodatnie. Podczas gdy te przeciwciała są dobrze znane jako związane z zespołem miastenicznym Lamberta-Eatona, związki z innymi objawami neurologicznymi są znacznie mniej jasne. Wskaźniki dodatnich wyników, które są porównywalne w populacjach z objawami neurologicznymi, w zdrowych grupach kontrolnych i u neurologicznie bezobjawowych pacjentów z nowotworami, budzą wątpliwości co do ich użyteczności.16 Autorzy sugerują nawet ostrożność w interpretacji wyników o niskim i średnim mianie, mimo że tylko 3% przedstawionych przez nich dodatnich wyników to wyniki o wysokim mianie. Podobnie, przeciwciała przeciwko zwojowym receptorom acetylocholinowym są często fałszywie dodatnie i mają porównywalny odsetek wyników dodatnich w populacjach z objawami neurologicznymi, w zdrowych grupach kontrolnych i u neurologicznie bezobjawowych pacjentów z chorobą nowotworową.14 Swoistość prezentacji neurologicznej (podostra neuropatia autonomiczna) również znacznie spada wraz ze zmniejszeniem miana. Ponadto przeciwciała przeciwko napięciowym kanałom potasowym bez przeciwciał przeciwko LGI1 i CAPR2 nie są związane z chorobą autoimmunologiczną.21 Zastąpienie testów na obecność przeciwciał przeciwko napięciowym kanałom potasowym testami na obecność przeciwciał przeciwko LGI1 i CAPR2 prawdopodobnie zmniejszyłoby odsetek wyników dodatnich o połowę. Wreszcie, przeciwciała przeciwko receptorowi acetylocholiny mięśniowej są często fałszywie dodatnie i wykazano, że są związane tylko z miastenią gravis.22,23 Badanie z tym przeciwciałem powinno być ograniczone do osób z objawami przypominającymi miastenię gravis i powinno obejmować badanie odruchu na przeciwciała MUSK, jeśli wynik jest ujemny. Nie jest jasne, czy badanie panelu paranowotworowego u pacjentów z objawami miastenii gravis występuje w innych miejscach, ale optymalną opieką byłoby skupienie się na badaniu przeciwciał przeciwko receptorowi acetylocholiny mięśniowej i MUSK u tych pacjentów. Biorąc pod uwagę obecne dowody, panel paranowotworowy Mayo można by znacznie ulepszyć, usuwając przeciwciała z 6 najwyższymi wskaźnikami dodatnimi i ograniczając testowanie tych przeciwciał do specyficznych postaci klinicznych, takich jak zespół miasteniczny Lamberta-Eatona, podostra neuropatia autonomiczna i miastenia gravis. Testowanie przeciwciał przeciwko mięśniom prążkowanym nie ma wyraźnej obecnej roli, a testowanie przeciwciał przeciwko bramkowanemu napięciem potasowi powinno zostać zastąpione bardziej specyficznymi przeciwciałami.
Limitacje obejmują retrospektywny projekt kohorty, który wymaga abstrakcji kart dokumentacji medycznej i osądów co do typów prezentacji klinicznej i kategorii wyników testu. Złagodziliśmy te potencjalne problemy, wymagając 2 lekarzy do przeprowadzenia tych ocen z wysoką zgodnością i rozwiązywania różnic poprzez konsensus. Badacze nie byli zaślepieni na wyniki przeciwciał podczas określania kategorii wyników testu, ponieważ zespół, o którym wiadomo, że jest związany z przeciwciałem, był kryterium prawdziwych wyników dodatnich. Wyeliminowanie tego kryterium zwiększyłoby jedynie odsetek wyników fałszywie dodatnich. Niewielki rozmiar bieżącego badania ogranicza naszą zdolność do określenia klinicznych predyktorów prawdziwych wyników dodatnich i związków fałszywie dodatnich z dalszymi testami. Jednakże, pomimo tego ograniczenia, znaleźliśmy istotne związki. Podobnie, mała wielkość próby ogranicza ostateczne wnioski dotyczące charakterystyki testu diagnostycznego panelu paranowotworowego Mayo, szczególnie dla poszczególnych przeciwciał. Uogólnienie tych wyników do innych ustawień praktyki jest niejasne i wymaga dalszych badań. Brak konsensusu w zakresie złotego standardu definicji choroby paranowotworowej jest potencjalnym problemem; jednakże inni badacze używali podobnej definicji i uzyskali porównywalne wyniki. Podobnie, nie ma konsensusu co do tego, które prezentacje kliniczne są związane z chorobami paranowotworowymi. Pomimo tego faktu, znaleźliśmy tylko 2 wyniki prawdziwie pozytywne wśród pacjentów, których zakwalifikowaliśmy jako mających możliwe lub inne rodzaje prezentacji. Krótki okres obserwacji w tym badaniu, wynoszący średnio 1,3 roku, mógł doprowadzić do niedoszacowania wykrywalności raka, który może wystąpić kilka lat później. Nasza definicja prawdziwych wyników pozytywnych została zaprojektowana tak, aby błądzić po stronie kategoryzowania pozytywnych wyników testów jako prawdziwie pozytywnych w przeciwieństwie do fałszywie pozytywnych, aby zapewnić najbardziej szczodrą ocenę charakterystyki diagnostycznej panelu paranowotworowego Mayo. Pomimo naszej definicji, odsetek fałszywych pozytywów był wysoki. Podobnie, fałszywie ujemne mogą obejmować osoby z nieznanym zaburzeniem autoimmunologicznym, chociaż odsetek w tej kategorii był niski. Charakterystyka diagnostyczna poszczególnych autoprzeciwciał jest bardzo zróżnicowana. Na przykład wszystkie pozytywne wyniki przeciwciał ANNA-1 i GAD65 były prawdziwie pozytywne, chociaż ich liczba była niewielka. Nie byliśmy również w stanie określić charakterystyki diagnostycznej przeciwciał wykrytych przez testy oparte na komórkach, ponieważ żadne z tych przeciwciał nie było pozytywne w naszej próbce. Nasze wyniki odnoszą się do oceny autoprzeciwciał paraneoplastycznych w surowicy Mayo. Inne laboratoria z testami paraneoplastycznymi prawdopodobnie mają inną charakterystykę testu w oparciu o przeciwciała zawarte w ich panelach. Ponadto, panel paraneoplastyczny Mayo zawiera tylko podzbiór wszystkich przeciwciał paraneoplastycznych, z których każde ma swoją własną diagnostyczną charakterystykę testu.
Panel paraneoplastyczny Mayo był zamawiany często, głównie z udziałem neurologa i miał wysoki wskaźnik pozytywny. Spośród przypadków pozytywnych większość była fałszywie pozytywna. Testowanie panelu składającego się z dużej liczby autoprzeciwciał zaprojektowanych dla wielu różnych prezentacji klinicznych doprowadziło do niezamierzonych konsekwencji, w tym wysokiego odsetka wyników fałszywie dodatnich, pełzania wskazań i testowania przeciwciał, które nie są związane z konkretną prezentacją kliniczną każdego pacjenta. Potrzebne są interwencje w celu poprawy obecnych paneli i pomocy lekarzom w zamawianiu ich w odpowiednim kontekście klinicznym.