Iron repletion
Iron repletion has been shown to decrease morbidity in those with heavy uterine bleeding, inflammatory bowel disease, chronic kidney disease, cancer and chemotherapy induced anemia, heart failure, hereditary hemorrhagic telangiectasia, bariatric surgery, the pre-, peri- and post-operative periods and in critically ill patients. Można zatem wnioskować, że w przypadku braku szkody, podobna korzyść dla osób z niedoborem żelaza będzie obserwowana, co prowadzi do wiarygodnego wniosku, że ze względu na brak wysokiej jakości prospektywnych danych o wynikach, powinniśmy błądzić po stronie uzupełniania niedoboru żelaza, dopóki takie dane nie będą dostępne. Wniosek ten jest dodatkowo wspierany przez badanie 2400 miejskich chińskich kobiet, które wykazało, że do 45% niemowląt miało niedobór żelaza pomimo doustnej suplementacji. Zapotrzebowanie na żelazo drastycznie wzrasta w czasie ciąży, aby dostosować się do zwiększającej się objętości krwinek czerwonych, rosnącego płodu i łożyska oraz przewidywanej lub nieprzewidzianej utraty krwi podczas porodu. Ma to szczególne znaczenie, jeśli wymagane jest cesarskie cięcie. Opublikowane dowody wskazują, że dzienne zapotrzebowanie na żelazo wzrasta z 0,8, 4-5 do 6 mg/dobę odpowiednio w pierwszym, drugim i trzecim trymestrze ciąży (ryc. 1). Szacuje się, że zapotrzebowanie na żelazo w ciąży może przekraczać 1000 mg, z czego 500 mg jest wymagane do ekspansji krwinek czerwonych, 300-350 mg dla rozwijającego się płodu i łożyska, ze zmiennymi stratami przy porodzie .
Zapotrzebowanie na żelazo w całej ciąży
Światowa Organizacja Zdrowia szacuje, że światowa częstość występowania niedokrwistości w ciąży zbliża się do 50%. Definiuje niedokrwistość ciąży jako poziom hemoglobiny mniej niż 11 g/dL, lub hematokryt < 33%, w dowolnym momencie podczas ciąży z CDC definiując niedokrwistość ciąży jako Hb < 11 g/dL, lub hematokryt < 33% podczas pierwszego i trzeciego trymestru i mniej niż 10.5 g/dL, lub hematokryt < 32% w drugim trymestrze .
Obecny standard dla niedoboru żelaza jest doustnym żelazem podawanym jako dwie do trzech tabletek 325 mg zawierających około 50-65 mg elementarnego żelaza dziennie. Kwas żołądkowy jest niezbędny do sprzęgania żelaza z aminokwasami, cukrami i witaminą C, która chroni żelazo elementarne przed konwersją do wodorotlenku żelaza w proksymalnej dwunastnicy. Byłoby to niemożliwe do wchłonięcia w wyniku masywnego alkalicznego wydzielania trzustki, niezbędnego do normalnego wchłaniania. Parenthetically, this information mitigates use in gravidas who have undergone bariatric surgery with either roux-en-Y or biliopancreatic bypass procedures. Różne inne preparaty, takie jak polipeptyd hemu, żelazo powlekane enterycznie i uwalniane w czasie, rzekomo zaprojektowane w celu zwiększenia tolerancji, zostały porównane z siarczanem żelaza bez poprawy toksyczności i z równoważną skutecznością.
Żelazo doustne jest niedrogie, łatwo dostępne i łatwe do uzyskania. Jednak ponad 70% osób, którym jest przepisywane, skarży się na znaczne zaburzenia żołądkowo-jelitowe, w tym metaliczny smak, podrażnienie żołądka i pogarszające się zaparcia, co powoduje słabe stosowanie się do zaleceń (ryc. 2). Objawy te są szczególnie uciążliwe, ponieważ zaparcia są powszechne w ciąży z powodu gwałtownie wzrastającego stężenia progesteronu, który spowalnia pasaż jelitowy, oraz powiększającej się macicy uciskającej odbytnicę. Dalszym utrudnieniem w stosowaniu doustnego żelaza są ostatnio opublikowane dowody wskazujące na wzrost poziomu hepcydyny w surowicy przez około 48 godzin po spożyciu tabletki z żelazem (co upośledza wchłanianie i uwalnianie żelaza). Hepcydyna, wątrobowe białko regulujące syntezę żelaza, zmniejsza wchłanianie żelaza na poziomie nabłonka jelitowego i uwalnianie z krążących makrofagów obciążonych żelazem. Ostatnio opublikowane dowody potwierdzające, wykorzystujące doustny siarczan żelazawy znakowany izotopem promieniotwórczym, wykazały lepsze wchłanianie przy stosowaniu jednej tabletki na zmianę w porównaniu z codziennym lub dwukrotnym stosowaniem siarczanu żelazawego. Podczas gdy to stopniowe uzupełnianie może wystarczyć u osoby, która nie jest w ciąży, potrzeba w ciąży jest bardziej pilna. Nie jest wiarygodne oczekiwanie szybkiego, klinicznie znaczącego uzupełnienia niedoboru żelaza, niezbędnego dla rozwijającego się płodu, za pomocą małej dawki doustnego żelaza.
Effect of daily ferrous sulfate supplementation on the incidence of gastrointestinal side-effects in intravenous iron-controlled randomized control trials. Za pozwoleniem: Tolkien et al.
Lending dalsze wsparcie dla nieodpowiedniości doustnego żelaza u wielu kobiet w ciąży jest opublikowany dowód raportujący , że poziom ferrytyny mniej niż 15 ng/ml w matce kompromituje żelazny status rosnącego płodu , którego żelazne wymagania dla normalnego rozwoju mózgu są maksymalne od 34 tygodnia na . Aktualne wytyczne nie zalecają rutynowych badań przesiewowych w kierunku niedoboru żelaza u noworodków. Jednak aktualne wytyczne nie zalecają również rutynowych prenatalnych badań przesiewowych i suplementacji w kierunku niedoboru żelaza przy braku niedokrwistości. Te kwestie niepokojące kwestionują obecny paradygmat frontline doustnej terapii żelaza w umiarkowanie do poważnie anemicznych kobietach w ciąży po pierwszym trymestrze i sugerują , że droga pozajelitowa może być preferowana opcja.
Użycie dożylnego żelaza w ciąży pozostaje sporadyczne w najlepszym razie. Podczas gdy w licznych opublikowanych badaniach wykazano, że dożylne podawanie żelaza jest niemal jednolicie bezpieczne i skuteczne, a poważne działania niepożądane występują niezwykle rzadko, niezależnie od tego, która z obecnie dostępnych form dożylnego podawania żelaza jest używana, zalecenia dotyczące jego stosowania znacznie się różnią. ACOG Practice Bulletin z 2008 roku zaleca dożylne podawanie żelaza u „rzadkich pacjentów, którzy nie mogą tolerować lub nie chcą przyjmować umiarkowanych dawek żelaza doustnego” z zastrzeżeniem, że pacjenci z ciężkimi zaburzeniami wchłaniania mogą odnieść korzyści z podawania żelaza pozajelitowo. W przeciwieństwie do tego, wytyczne Wielkiej Brytanii z 2012 r. stwierdzają, że „pozajelitowe żelazo powinno być rozważane od drugiego trymestru i w okresie poporodowym dla kobiet z potwierdzonym niedoborem żelaza, które nie reagują na doustne żelazo lub go nie tolerują”. Achebe i Gafter-Gvili w najnowszym przeglądzie leczenia niedokrwistości w ciąży zalecają podawanie dożylne żelaza pacjentkom z nietolerancją żelaza doustnego w 2. i 3. trymestrze ciąży, ciężarnym w 2. trymestrze ciąży ze stężeniem hemoglobiny poniżej 10,5 g/dl oraz wszystkim w 3. trymestrze z niedokrwistością z niedoboru żelaza. W Indiach nie ma ogólnokrajowych zaleceń dotyczących dożylnego podawania żelaza, chociaż niektóre stany, w tym Karnataka, gdzie odbywała się ta konferencja, zalecają jego stosowanie w określonych okolicznościach. Nie ma żadnych istniejących wytycznych dla leczenia nieanemicznych, żelaznych niedoborów kobiet w ciąży .
Skuteczne użycie dożylnego żelaza w ciąży nie jest prawie nowe. W 1964 i w 1973 roku, dwa różne badania dożylnego żelaza w gravidas z niedoborem żelaza zgłosiły bezpieczeństwo i skuteczność u ponad 2500 ciężarnych kobiet, całkowitego dawkowania zastępczego z dekstranem żelaza w jednym ustawieniu . Zaobserwowano niemal wszechobecną skuteczność bez żadnych poważnych zdarzeń niepożądanych. Ponad 50 lat później opublikowano pierwsze w Stanach Zjednoczonych prospektywne badanie dotyczące dożylnego podawania żelaza w ciąży. Siedemdziesiąt cztery ciężarne z nietolerancją żelaza w jamie ustnej, z niedoborem żelaza w drugim i trzecim trymestrze ciąży zostały przebadane pod kątem nietolerancji żelaza w jamie ustnej, a jeśli była obecna, były leczone żelazem dożylnym. Wszystkie otrzymały 1000 mg dekstranu żelaza o niskiej masie cząsteczkowej w 250 ml normalnej soli fizjologicznej w ciągu 1 h bez premedykacji, chyba że obecne były wielokrotne alergie na leki lub astma. W tym przypadku metyloprednizolon podawano przed dawką testową. Piętnaście minut po dawce testowej, reszta była infuzowana przez równowagę 1 h i nie zaobserwowano żadnych poważnych zdarzeń niepożądanych. Osoby zapisane do badania zostały wezwane po jednym, dwóch i 7 dniach, aby ocenić reakcje opóźnione. Cztery tygodnie po infuzji lub po porodzie zmierzono stężenie hemoglobiny i parametry żelaza. Pięćdziesiąt osiem z 73 kobiet zostało zapytanych o wzrost i rozwój ich dzieci. Średnie stężenia hemoglobiny przed i po infuzji wynosiły 9,7 i 10,8 g/dL (P < 0,00001), a ferrytyna odpowiednio 14,5 i 126,3 ng/mL (P < 0,000001). Podczas gdy u sześciu pacjentów wystąpiły przemijające niewielkie reakcje na wlew, z których wszystkie ustąpiły bez leczenia, nie zaobserwowano poważnych zdarzeń niepożądanych. Dostępne były dane dotyczące 58 niemowląt w wieku od 3 miesięcy do 3 lat. U jednego zgłoszono opóźnienie rozwoju, które ustąpiło po 11 miesiącach, u pozostałych 57 stwierdzono prawidłowy rozwój. U żadnego nie zdiagnozowano niedoboru żelaza. Autorzy doszli do wniosku, że dożylne żelazo ma mniejszą toksyczność i, zgodnie z przewagą opublikowanych dowodów, jest bardziej skuteczne niż doustne żelazo, popierając przesunięcie jego użycia bliżej do terapii frontline.
Te dane popierają poprzednio opublikowane obserwacyjne badanie przez tę samą grupę 189 kolejnych, niewyselekcjonowanych, nietolerujących doustnego żelaza w drugim i trzecim trymestrze ciąży, którzy otrzymali 1000 mg dekstranu żelaza o niskiej masie cząsteczkowej w 1 h . Stężenie hemoglobiny wzrosło o 1-1,9 g/dL u 58%, a o ponad 2 g u 24%. Niedokrwistość ustąpiła u 95%. Nie obserwowano poważnych zdarzeń niepożądanych. Autorzy stwierdzili, że duża, pojedyncza, szybko podawana dawka dożylnego dekstranu żelaza o małej masie cząsteczkowej była skuteczna, bezpieczna i wygodna. Ostatnie prospektywne międzynarodowe, otwarte, randomizowane badanie porównało karboksymaltozę żelaza z doustnym preparatem żelaza. Więcej uczestników badania osiągnęło korekcję za pomocą preparatu dożylnego bez częstych żołądkowo-jelitowych efektów ubocznych obserwowanych w ramieniu z żelazem doustnym. W jeszcze innym prospektywnym porównaniu dekstranu żelaza o niskiej masie cząsteczkowej i karboksymaltozy żelaza, autorzy zgłosili wzrost hemoglobiny o 2,34-2,57 g/dL przy 4 tygodniach bez żadnych poważnych zdarzeń niepożądanych w żadnej z grup i stwierdzili, że obie formuły są skuteczne i bezpieczne, z niskim ryzykiem zdarzeń niepożądanych.
Nie jest celem tego przeglądu dostarczenie wyczerpującego kompendium litanii opublikowanych dowodów na temat dożylnego żelaza w ciąży. Jednakże, ilustrujące przykłady dostarczone są zgodne z przytłaczającą przewagą opublikowanych danych popierających bezpieczeństwo i skuteczność wszystkich dożylnych preparatów żelaza w korygowaniu niedoboru żelaza w gravidas. Stałym wynikiem praktycznie wszystkich opublikowanych dowodów jest brak poważnych zdarzeń niepożądanych. Dlaczego więc wśród położników i ginekologów istnieje taki opór przed włączeniem wczesnego stosowania dożylnego żelaza do paradygmatu leczenia niedoboru żelaza w ciąży? Odpowiedź może być taka, że folklor strachu przed poważnymi zdarzeniami niepożądanymi, do których zalicza się anafilaksję, w połączeniu z faktem, że żaden preparat żelaza dożylnego nie uzyskał najwyższej oceny bezpieczeństwa od FDA, zniechęca położników i tak już zmagających się ze środowiskiem spornym (szczególnie w Stanach Zjednoczonych). Błędna interpretacja drobnych reakcji na infuzję jako poważnej nadwrażliwości dodatkowo ogranicza jego stosowanie. Starsze preparaty żelaza dożylnego składające się z dekstranu żelaza o wysokiej masie cząsteczkowej, które nie są już dostępne, były związane z częstością występowania ciężkiej nadwrażliwości wynoszącą 1-3% . Podczas gdy sacharoza żelaza i glukonian żelaza są bezpieczne i skuteczne, ich mniejsze rdzenie węglowodanowe wiążą elementarne żelazo mniej ściśle i wykluczają podawanie dawek większych niż 200-300 mg w jednym ustawieniu z powodu uwolnienia zwiększonej ilości labilnego wolnego żelaza. Nowsze formuły w Stanach Zjednoczonych, Europie i Azji, które obejmują dekstran żelaza o niskiej masie cząsteczkowej, karboksymaltozę żelaza, ferumoksytol i izomaltozyd żelaza są w stanie być podawane jako kompletna dawka zastępcza w krótkiej pojedynczej wizycie 15-60 minut w wyniku złożonych rdzeni węglowodanowych, które wiążą żelazo elementarne bardziej ściśle, ograniczając ilość labilnego wolnego żelaza. Preparaty te są związane z mniejszą częstością występowania reakcji infuzyjnych niż sacharoza żelaza lub glukonian żelaza i mają znacznie mniejszą częstość występowania poważnych zdarzeń niepożądanych, z szacowaną częstością występowania takich poważnych zdarzeń mniejszą niż 1:250 000 dawek .
Te złożone wnioski są równoległe do wyników dużej metaanalizy 103 badań obejmujących ponad 10 391 pacjentów, którzy byli leczeni żelazem dożylnym w porównaniu z 4044 podawanym żelazem doustnym, 1329 bez żelaza, 3335 placebo i 155 leczonych żelazem domięśniowym . W tej dużej populacji, 935 kobiet było w ciąży i inny 748 peripartum. Parentetycznie, domięśniowe żelazo jest bolesne, wymaga wielu wstrzyknięć, plami pośladki i było związane z mięsakami pośladków, a zatem powinno być unikane. Ogólnie, choć rzadko, reakcje związane z infuzją obserwowano w przypadku żelaza podawanego dożylnie, chociaż nie odnotowano zwiększenia liczby poważnych zdarzeń niepożądanych w przypadku żelaza podawanego dożylnie w porównaniu z grupą kontrolną, w tym placebo (95% CI 0,93-1,17, 97 badań I2 = 9%). Nie odnotowano różnicy w bezpieczeństwie lub skuteczności między żadnymi z badanych preparatów, co jest zgodne ze wszystkimi prospektywnymi, wewnątrzinstytucjonalnymi badaniami retrospektywnymi i metaanalizami .
.