Podobieństwa i różnice w fenotypie klinicznym hemofilii A i B
Liczne epizody krwawienia, których doświadczają osoby z ciężką hemofilią, mogą prowadzić do długotrwałej niepełnosprawności. Nawracające krwawienia do stawów mogą powodować ciężką artropatię, zaniki mięśni, guzy rzekome i prowadzić do przewlekłego bólu i upośledzenia ruchomości, które często wymagają operacji i artroplastyki w celu poprawy funkcji stawu. HA i HB wykazują podobną charakterystykę kliniczną, jednak w kilku badaniach opisano możliwe różnice w częstości krwawień i zużyciu czynników,14 punktacji klinicznej,15 oraz konieczności przeprowadzenia operacji ortopedycznej.16,17
Możliwa odmienna ewolucja kliniczna HB została początkowo zasugerowana w 1959 roku przez Quicka18 i opierała się na 24 przypadkach HB, które badał osobiście. Zaobserwował on, że HB, nawet w swojej najcięższej postaci, może być mniej obezwładniające i upośledzające niż HA, a różnica ta jest szczególnie wyraźna po okresie dojrzewania. Należy jednak pamiętać, że historycznie, w niektórych badaniach, ciężki HB był definiowany z FIX <2%, co mogło przyczyniać się do mniejszej skłonności do krwawień w porównaniu z HA, zwykle definiowanym z FVIII <1%. Jednak czterdzieści lat po Quick’u, w Szkocji Ludlam i wsp. przeprowadzili retrospektywne badania dotyczące charakterystyki demograficznej, hospitalizacji i przyczyn zgonów pacjentów z hemofilią.19 Przebadali oni retrospektywnie 282 pacjentów z hemofilią w latach 1980-1994, którzy byli leczeni głównie terapią na żądanie. Autorzy stwierdzili mniejszy odsetek przyjęć do szpitala u chorych z HB we wszystkich stopniach ciężkości, co sugeruje, że osoby te mają łagodniejszy fenotyp krwawienia w porównaniu z chorymi na HA.
Wyniki zbieżne z powyższymi uzyskano w USA kilka lat później w badaniu przekrojowym przeprowadzonym między majem 1998 a majem 2002 roku.20 Dane zebrane od 4 343 mężczyzn chorych na hemofilię w wieku 2-19 lat obejmowały wiek, częstość krwawień, wywiad rodzinny, status ubezpieczenia, zabiegi ortopedyczne, stosowanie profilaktyki, wiek w momencie rozpoznania i pierwszej wizyty w ośrodku leczenia hemofilii (HTC), częstość wizyt, typ hemofilii, status inhibitora, rasę/pochodzenie etniczne, wskaźnik masy ciała. Autorzy podkreślili, że ogólnie rzecz biorąc, osoby z HB konsekwentnie zgłaszały mniej epizodów krwawienia, niezależnie od wieku i ciężkości choroby. Co ciekawe, wśród osób z umiarkowanym niedoborem czynnika, osoby z HA miały większy stopień ograniczenia zakresu ruchów w porównaniu z osobami z HB.
W badaniu przeprowadzonym w 2006 roku, którego celem było opisanie stosowania profilaktyki u pacjentów w każdym wieku i o różnym stopniu ciężkości z HA lub HB w Kanadzie, również wykazano pewne różnice między leczeniem HA i HB.21 Dane dotyczące 2663 osób (2661 chorych na hemofilię A, 502 chorych na hemofilię B) zostały odesłane przez 22 kanadyjskie HTC, łącznie 98% kanadyjskiej populacji chorych na hemofilię. Porównując stosowanie profilaktyki, autorzy podali, że 32% pacjentów z ciężką postacią HB otrzymywało profilaktykę w porównaniu z 69% pacjentów z ciężką postacią HA. Nie jest jednak jasne, czy różnica ta jest wynikiem rzeczywistej lub postrzeganej różnicy w fenotypie klinicznym, czy tylko odzwierciedleniem tradycyjnego podejścia terapeutycznego do chorych na HB.
Jednakże w kolejnym badaniu uzyskano podobne wyniki. W projekcie mającym na celu skonstruowanie złożonej skali (Hemophilia Severity Score, HSS) do oceny ciężkości choroby Schulman i wsp. ocenili 100 chorych na HA (n=67) i HB (n=33).15 Miała to być kompleksowa ocena ciężkości klinicznej choroby i uwzględniała liczbę krwawień do stawów w ciągu roku, ortopedyczną punktację stawów oraz roczne zużycie FVIII. Co ciekawe, wskaźnik HSS był wyższy dla ciężkiej HA niż dla ciężkiej HB (mediana=0,29; IQR=0,23-0,45) (P= 0,031). Wynik ten nie został powtórzony w kolejnej, zewnętrznej walidacji skali w mniejszym, jednoośrodkowym badaniu przeprowadzonym we Włoszech. W tym przypadku do badania włączono 65 kolejnych pacjentów z hemofilią (57 z HA, 8 z HB) i nie stwierdzono różnic w punktacji HSS między HA i HB (mediana=0,87 u pacjentów z ciężką HA vs. 0,91 u pacjentów z ciężką HB).22
Kilka lat później opublikowano kolejne badanie, które pośrednio wykazało możliwą różnicę w fenotypie klinicznym ciężkiej HA w porównaniu z HB. To jednoośrodkowe badanie kliniczno-kontrolne przeprowadzono we Włoszech w celu oceny roli genotypu i potencjału endogennej trombiny (ETP) jako możliwych predyktorów fenotypu klinicznego pacjentów dotkniętych ciężką hemofilią.3 Autorzy oceniali pacjentów wykazujących niezwykle łagodną skłonność do krwawień (n=22) w porównaniu z pacjentami wykazującymi typową skłonność do krwawień (n=50). W badaniu tym prawdopodobieństwo wystąpienia łagodniejszej postaci choroby było pięciokrotnie większe u pacjentów z HB w porównaniu z osobami dotkniętymi ciężką postacią HA.3
Niedawno opublikowano wyniki kanadyjskiego retrospektywnego badania przeprowadzonego w jednym instytucie, w którym oceniano ewentualne różnice między częstością krwawień a stosowaniem koncentratu czynnika wśród dorosłych pacjentów z ciężką i umiarkowaną postacią HA i HB.14 W latach 2001-2003 przebadano 68 pacjentów z HA (58 ciężkich, 10 umiarkowanych) i 20 pacjentów z HB (15 ciężkich, 5 umiarkowanych). Chociaż nie zaobserwowano istotnej różnicy pod względem zużycia czynników między obiema grupami, u 10 z 68 (14,7%) pacjentów z HA przeprowadzono zabiegi chirurgiczne w celu korekcji powikłań mięśniowo-szkieletowych w porównaniu z zaledwie 1 z 21 (4,7%) w grupie pacjentów z HB. Zdarzenia związane z krwawieniem były również częstsze w grupie HA. W grupie pacjentów z ciężką postacią HA odnotowano łącznie 2800 krwawień (średnio 16/pacjenta/rok), podczas gdy w grupie pacjentów z ciężką postacią HB odnotowano łącznie 502 krwawienia (średnio 11/pacjenta/rok). Różnica w średniej liczbie krwawień na rok była jeszcze bardziej wyraźna, gdy uwzględniono pacjentów z umiarkowanym niedoborem czynnika: 4,6 dla pacjentów z HA (n=10) i 1,06 dla pacjentów z HB (n=5).
Jednakże kilka lat później w badaniu przeprowadzonym wśród pacjentów pediatrycznych z HA i HB uzyskano pozornie przeciwstawne wyniki.23 Ogólnie rzecz biorąc, w badaniu tym wykazano podobne nasilenie fenotypu krwawienia w początkowym okresie choroby w ciężkiej i umiarkowanej hemofilii A i B.
Kohorta pacjentów w tej analizie składała się z kolejnych pacjentów z ciężką i umiarkowaną HA i HB z badania PedNetHaemophilia Registry oraz pacjentów z ciężką HA z badania RODIN. W sumie włączono 582 pacjentów z ciężką HA i 76 z ciężką HB i nie stwierdzono różnic w wieku w momencie pierwszej ekspozycji na czynnik krzepnięcia (0,81 vs. 0,88 roku; P=0,20), wieku w momencie pierwszego krwawienia (0,82 vs. 0,88 roku; P=0,36) ani wieku w momencie pierwszego krwawienia do stawu (1,18 vs. 1,20 roku; P=0,59).23 Należy jednak pamiętać, że badanie to różniło się istotnie od innych pod względem: a) wieku (populacja pediatryczna vs. dorosłych); b) szerokiego stosowania profilaktyki (autorzy zgłosili jednolity zamiar leczenia z ciągłą profilaktyką u 90% pacjentów urodzonych między 1 stycznia 2000 r. a 1 stycznia 2010 r.); c) rodzaju ocenianych wyników (charakterystyka krwawienia we wczesnym okresie choroby w porównaniu z fenotypem krwawienia w późniejszym okresie życia i powikłaniami mięśniowo-szkieletowymi). Interesujące jest to, że dla wszystkich parametrów w tym badaniu istniał nieistotny trend w kierunku wcześniejszego wieku wystąpienia krwawienia u pacjentów z HA w porównaniu z pacjentami z HB.
Solidne wsparcie dla różnej częstości epizodów krwawienia wśród tych dwóch grup pochodzi z dwóch ostatnich badań rekrutujących pacjentów z HA i HB, wszystkich leczonych na żądanie, do badań III fazy z rekombinowanymi produktami długo działającymi.24,25 W badaniach tych wyraźnie wykazano, że w momencie włączania do badania annualizowane wskaźniki krwawień w roku poprzedzającym wejście do badań były istotnie większe u pacjentów z HA.
Znaczący wkład w zrozumienie możliwej odmiennej ewolucji artropatii hemofilowej w HA i HB w 2016 roku wnieśli Melchiorre i wsp.26 W badaniu tym, obejmującym głównie dorosłych pacjentów, autorzy wykazali, że wynik badania ultrasonograficznego był istotnie gorszy w HA przy dopasowaniu pod względem wieku i częstości hemartrozy. Podobnie, punktacja kliniczna World Federation of Hemophilia w grupie HB była niższa , wskazując na mniej nasiloną artropatię niż u pacjentów HA z podobną całkowitą liczbą hemarthrosis. Ponadto analiza krążących osteoprotegeryny (pełniącej rolę ochronną dla kości podchrzęstnej) oraz aktywatora receptora czynnika jądrowego-kB i ligandu RANK (biorących udział w aktywacji osteoklastów i erozji kości) wykazała korzystniejszy profil u pacjentów z HB. Zgodne wyniki uzyskano również w analizie histologicznej tkanki maziowej pobranej od tych pacjentów. W sumie dane te potwierdziły mniej ciężką ewolucję artropatii u pacjentów z HB i poszerzyły nasze zrozumienie mechanizmów patofizjologicznych leżących u podstaw różnego tempa pogarszania się stanu stawów i ciężkości choroby.
Dane opublikowane w 2018 roku przez Mancuso i wsp.,27 relacjonujących badanie mające na celu opracowanie i walidację kryteriów definiujących klinicznie ciężką hemofilię (CSH), ponownie wykazały, że niedobór FIX wiąże się z łagodniejszym fenotypem klinicznym, gdy porównuje się pacjentów z taką samą resztkową aktywnością czynnika. W niniejszej pracy autorzy oceniali zdolność resztkowego krążącego czynnika FVIII/FIX mierzonego w momencie diagnozy za pomocą jednoetapowego testu krzepnięcia do różnicowania ciężkiego fenotypu klinicznego (zdefiniowanego a priori jako wynik CSH >3). Co ważne, wyniki wykazały czułość 0,87 dla FVIII, ale tylko 0,68 (95%CI: 0,43-0,87) dla FIX, biorąc pod uwagę wartość odcięcia 1 IU/dL. W tym badaniu 65,5% (156 z 238) pacjentów z ciężką postacią HA i 41,2% (13 z 31) pacjentów z ciężką postacią HB miało wynik CSH >3. Wyższy odsetek pacjentów z HA z wynikiem ciężkości >3 sugeruje również w tej kohorcie pacjentów możliwość łagodniejszego fenotypu u pacjentów z HB. Wśród pacjentów z ciężkim przebiegiem choroby prawdopodobieństwo wystąpienia klinicznie cięższej postaci objawów krwawienia w HA wynosiło 2,63 (95%CI: 1,23, 5,64). Wyniki te zostały ostatnio potwierdzone również w badaniu obejmującym pacjentów z HA i HB z łagodną postacią choroby.28
.