Discussion
W niniejszym badaniu wykazano, że wskaźnik MACE był istotnie wyższy w grupie klopidogrelu niż w grupie aspiryny po rocznej obserwacji. Pacjenci przyjmujący klopidogrel mieli wyższe ryzyko nawrotu udaru mózgu i AMI niż ci, którzy przyjmowali aspirynę. Jednak ryzyko zgonu było podobne zarówno u pacjentów przyjmujących klopidogrel, jak i aspirynę.
Wyższy wskaźnik MACE w grupie klopidogrelu był nieoczekiwany. W badaniu CAPRIE wykazano, że u pacjentów leczonych klopidogrelem ryzyko wystąpienia złożonych zdarzeń naczyniowych (udar niedokrwienny mózgu, AMI lub zgon) było niższe niż w przypadku aspiryny (5,32% vs 5,83%), z redukcją ryzyka względnego (RRR) o 8,7% na korzyść klopidogrelu (95% CI = 0,3-16,5, p 0,043). Wynik ten może być jednak spowodowany działaniem klopidogrelu, który zapewniał największą skuteczność głównie w podgrupie pacjentów z chorobą tętnic obwodowych (PAD) z względnym zmniejszeniem ryzyka (RRR) wynoszącym 23,8% (95% CI = 8,9-36,2, P<0,01), ale nie w podgrupach udaru mózgu i AMI . Do badania CAPRIE zrekrutowano około 33% pacjentów z PAD, co zwiększa prawdopodobieństwo, że w ogólnych wynikach klopidogrel okaże się przynosić większe korzyści niż aspiryna. Chociaż liczba pacjentów z PAD nie została dobrze udokumentowana w obecnym badaniu, powinna być niska, ponieważ częstość występowania PAD jest znacznie niższa w krajach azjatyckich niż w krajach zachodnich. The prevalence of PAD in Taiwan is approximately 7.2% as previously reported .
The reasons why aspirin could have higher efficacy than clopidogrel in the present study could be multi-factorial. Po pierwsze, istnieje możliwość oporności na klopidogrel w naszym badaniu. Oporność na leki przeciwpłytkowe u pacjentów z udarem niedokrwiennym mózgu stała się przedmiotem zainteresowania w ostatnich latach. Zarówno klopidogrel, jak i aspiryna mogą wykazywać oporność lub brak reakcji, co powoduje niepowodzenie leczenia u pacjentów z udarem niedokrwiennym mózgu. Oporność na aspirynę może być związana z polimorfizmem genetycznym COX-1, COX-2 lub syntazy tromboksanu A2, podczas gdy oporność na klopidogrel może być spowodowana polimorfizmem receptora P2Y12, enzymów CYP3A4, CYP1A2, CYP2C19 lub ABCB1. Nie przeprowadzono wcześniej badań porównujących polimorfizmy genetyczne aspiryny w populacji azjatyckiej i kaukaskiej. Natomiast polimorfizm genetyczny klopidogrelu w populacji azjatyckiej, szczególnie chińskiej, jest wyższy niż w kaukaskiej. Nosiciele allelu utraty funkcji CYP2C19 stanowią od 50% do 60% populacji chińskiej, podczas gdy stanowią oni od 15% do 30% populacji kaukaskiej. Nosiciele tego allelu będą mieli słabe tempo metabolizmu klopidogrelu. Może to zwiększać ryzyko wystąpienia oporności na klopidogrel u badanych przez nas osób. Niedawno przeprowadzona metaanaliza wykazała, że częstość występowania wysokiej reaktywności płytek krwi w trakcie leczenia (HTPR), która jest związana ze skutecznością terapii przeciwpłytkowej u pacjentów z udarem niedokrwiennym lub TIA, w przypadku aspiryny wynosiła 23% (95% CI: 20-28%), a w przypadku klopidogrelu 27% (95% CI: 22-32%). Wskazuje to, że aspiryna może być nieco bardziej skuteczna niż klopidogrel w terapii przeciwpłytkowej we wtórnej prewencji udaru.
Ponadto, oprócz właściwości przeciwpłytkowych, aspiryna wykazuje również korzyści farmakologiczne w zmniejszaniu uszkodzenia naczyń dzięki działaniu antyoksydacyjnemu poprzez hamowanie peroksydacji lipidów i uszkodzeń DNA w celu zmniejszenia wytwarzania wolnych rodników *OH . Aspiryna ma również działanie przeciwzapalne poprzez hamowanie cyklooksygenazy, aby zmniejszyć progresję uszkodzenia naczyń u pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi i mózgowo-naczyniowymi .
W obecnym badaniu, wskaźniki MACE dla aspiryny i klopidogrelu wynoszą odpowiednio 30,3% i 45,4%. Są one znacznie wyższe niż te zgłaszane w poprzednich badaniach wykazujących wskaźniki MACE około 10% dla obu leków przeciwpłytkowych . W badaniu Lee i wsp. (2014) również odnotowano wyższe wskaźniki MACE, wynosiły one 23,7% dla klopidogrelu i 38% dla aspiryny . Chociaż w tym badaniu również korzystano z tej samej bazy danych Taiwan NHID, kryteria włączenia były zupełnie inne, ponieważ celem było porównanie inicjacji klopidogrelu vs ponownej inicjacji aspiryny w celu redukcji ryzyka naczyniowego wśród pacjentów z udarem niedokrwiennym mózgu i opornością na aspirynę. W związku z tym wyniki tego badania faworyzowały klopidogrel w porównaniu z ponownym włączeniem aspiryny w celu zmniejszenia częstości występowania MACE .
Inne badanie wykorzystujące Taiwan Stroke Registry (TSR) przyniosło odmienne wyniki. Chociaż w tym badaniu z zastosowaniem TSR nie mierzono wskaźnika MACE, wskaźniki ponownego udaru były dość niskie, 3,46% dla aspiryny i 3,79% dla klopidogrelu. Program TSR jest finansowanym przez rząd projektem obejmującym 64 ośrodki udarowe w szpitalach akademickich i społecznych na Tajwanie (większość szpitali trzeciego stopnia). Dane z TSR zostały uznane za reprezentatywne dla krajowej populacji chorych na udar mózgu w NHIRD. Jednak NHIRD faktycznie obejmuje populację pacjentów ambulatoryjnych i szpitalnych z lokalnych i podstawowych szpitali na Tajwanie, a nie tylko szpitale trzeciorzędowe. W związku z tym charakterystyka i wyniki pacjentów w tych dwóch bazach danych mogą być różne. Niemniej jednak, powód wyższego wskaźnika MACE w obecnym badaniu pozostaje do dalszego zbadania przy bardziej szczegółowych analizach dużych baz danych między NHIRD i TSR.
Inna kwestia w obecnym badaniu dotyczyła profilu bezpieczeństwa aspiryny i klopidogrelu. Chociaż ryzyko krwotoku śródmózgowego było podobne w obu grupach, krwawienie z przewodu pokarmowego występowało częściej u pacjentów przyjmujących klopidogrel niż u tych, którzy przyjmowali aspirynę. Wykazało to sprzeczność z wcześniejszymi badaniami. Nie udało nam się jednak ustalić przyczyn tego zjawiska. To odkrycie, wraz z wyższym odsetkiem MACE w grupie przyjmującej klopidogrel w obecnym badaniu, może odzwierciedlać różnice między rzeczywistą praktyką a badaniami klinicznymi.
W obecnym badaniu wykorzystaliśmy dane pochodzące z rzeczywistej praktyki, które są bardziej zgodne z rzeczywistymi warunkami, a nie z bardziej rygorystycznym doborem populacji badanej w randomizowanych badaniach kontrolowanych (RCT). Dlatego też skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leków przeciwpłytkowych mogą się różnić. Dane ze świata rzeczywistego i dowody ze świata rzeczywistego (real-world evidence – RWE) są coraz częściej uznawane za wartościowe w podejmowaniu decyzji dotyczących opieki zdrowotnej. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) wykorzystuje dane rzeczywiste i RWE do monitorowania bezpieczeństwa leków po wprowadzeniu do obrotu oraz zdarzeń niepożądanych, a także do podejmowania decyzji regulacyjnych. Twórcy produktów medycznych również wykorzystują dane rzeczywiste i RWE do wspierania badań klinicznych i badań obserwacyjnych w celu opracowania nowych, innowacyjnych metod leczenia.
Dzięki swojej skuteczności, niskim kosztom i dostępności na całym świecie aspiryna jest nadal zalecana jako lek przeciwpłytkowy pierwszego rzutu w profilaktyce wtórnej udaru mózgu. Jednak analiza farmakoekonomiczna aspiryny w porównaniu z klopidogrelem jak dotąd przemawia na korzyść klopidogrelu na podstawie danych pochodzących z badania CAPRIE. Efektywność kosztowa obu leków powinna być również ponownie określona przy użyciu RWE. Na podstawie naszych wyników, a także w związku z tym, że aspiryna ma znacznie niższy koszt niż klopidogrel, sugerujemy wyższość skuteczności aspiryny nad klopidogrelem w zapobieganiu MACE w udarze niedokrwiennym mózgu. Wyniki uzyskane w niniejszym badaniu mogą mieć wartość pomocniczą dla klinicystów w podejmowaniu decyzji o wyborze bardziej odpowiedniego leku przeciwpłytkowego w celu uzyskania lepszych wyników długoterminowych.
Istnieje kilka ograniczeń w niniejszym badaniu. Po pierwsze, jest to retrospektywne badanie kohortowe, w którym decyzje kliniczne dotyczące wyboru aspiryny lub klopidogrelu nie były dobrze udokumentowane. Po drugie, nawet przy dopasowaniu PS, nadal mogą istnieć nieodłączne błędy, w tym czynniki zakłócające związane z wysoce zmiennymi profilami zdrowotnymi i jednoczesnym stosowaniem wielu leków innych niż leki przeciwpłytkowe. Zmienne te mogą wpływać na bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leków przeciwpłytkowych oraz na skłonność do rozwoju MACE. Po trzecie, wyniki uzyskane w niniejszym badaniu mogą nie mieć zastosowania u pacjentów innych ras, ponieważ badanie to dotyczyło głównie pacjentów pochodzenia chińskiego. Po czwarte, w bazie danych nie było dostępnych zdarzeń niepożądanych, które mogłyby wzbogacić profil bezpieczeństwa obu stosowanych leków przeciwpłytkowych. Z tego powodu nie można było szerzej omówić tego zagadnienia. Wreszcie, obecne badanie obejmuje okres obserwacji tylko 1 roku w celu określenia ryzyka wystąpienia MACE. Dłuższa obserwacja prawdopodobnie wzmocni widoczną różnicę w długoterminowym ryzyku rozwoju MACE między 2 populacjami pacjentów przyjmujących aspirynę i klopidogrel w celu wtórnej prewencji udaru.
.