Outcome and toxicity assessment of feline small cell lymphoma: 56 cases (2000-2010)

Results

Fifty-six cats were identified with confirmed small cell lymphoma during the study period (Table 1). Sześć z tych przypadków zostało zidentyfikowanych w HAVC, pozostałe zostały zidentyfikowane przez MJR-VHUP.

Najczęstszymi początkowymi objawami były wymioty, utrata masy ciała (n = 24 (21,6%)] i anoreksja (n = 22 (19,8%)). U 45 kotów (80,3%) stwierdzono przewlekłe występowanie objawów klinicznych, a 33 koty (58,9%) otrzymały przed postawieniem diagnozy pewien rodzaj leczenia wspomagającego. Najczęstszymi lekami wspomagającymi były doustne antybiotyki inne niż metronidazol (n = 18), metronidazol (n = 18) lub próba żywieniowa (n = 9). Dziewięciu pacjentów otrzymywało steroidy przed postawieniem diagnozy (prednizon lub budezonid: n = 7, steroidy w zastrzykach: n = 2). Dwadzieścia jeden kotów (37,5%) miało więcej niż jeden objaw kliniczny w momencie diagnozy, a 22 (39,2%) otrzymało więcej niż jedno leczenie wspomagające przed postawieniem diagnozy (Tabela 1).

Wyniki pełnej morfologii krwi i analizy biochemicznej surowicy były dostępne dla 53 (94,6%) kotów. Czterdzieści jeden (73,2%) kotów miało dostępne do oceny wyniki badania moczu. U większości pacjentów dostępne były również wyniki badań ultrasonograficznych jamy brzusznej, radiograficznych klatki piersiowej, badania w kierunku wirusa białaczki kotów (FeLV) (n = 23 (41,1%)] oraz wirusa niedoboru odporności kotów (FIV). Inne często wykonywane badania diagnostyczne w momencie postawienia diagnozy obejmowały całkowite stężenie T4 w surowicy, immunoreaktywność lipazy trzustkowej kotów, stężenie kobalaminy w surowicy, stężenie folianów w surowicy i immunoreaktywność trypsyny w surowicy.

Najczęstsze nieprawidłowości hematologiczne obejmowały dojrzałą neutrofilię (19,4%) i niedokrwistość (12,9%). Najczęstszymi nieprawidłowościami w surowicy były podwyższone enzymy wątrobowe (AST 32,0%, ALT 24,5%, ALP 18,9%, TBili 9,4%) oraz podwyższone BUN (18,9%) i kreatynina (13,2%). Stężenie całkowitej T4 w surowicy było prawidłowe u 28 z 35 (80,0%) pacjentów, a stężenie kobalaminy w surowicy było obniżone u 3 z 8 (37,5%) pacjentów. Testy na FeLV i FIV były negatywne u wszystkich kotów. Wyniki badań ultrasonograficznych obejmowały pogrubienie jelit, powiększenie węzłów chłonnych krezkowych, powiększenie śledziony lub wątroby, wyraźne guzki trzustki i śledziony lub wątroby. Mierzalną masę jelitową stwierdzono u 3 (5,8%) pacjentów, a wysięk w jamie otrzewnowej był widoczny u 10 (19,2%) kotów.

Histopatologiczna diagnoza chłoniaka była dostępna w 53 (94,6%) przypadkach. Próbki biopsji obejmowały próbki biopsji pełnej grubości (n = 32), endoskopowej (n = 19) lub igłowej (n = 2). Tkanki pobrane do badania histopatologicznego obejmowały jelito czcze, dwunastnicę, jelito kręte, żołądek, węzły chłonne, jelito grube, wątrobę i śledzionę. Wątroba była jedynym narządem, z którego pobrano próbki techniką biopsji igłowej. W pozostałych trzech (5,4%) przypadkach do rozpoznania wykorzystano kombinację cytologii i badań potwierdzających. PARR (n = 2) i cytometria przepływowa (n = 1) zostały użyte do potwierdzenia cytologicznego podejrzenia chłoniaka drobnokomórkowego w trzech przypadkach. W pierwszym przypadku aspirat z obrzęku łapy kończyny przedniej ujawnił monomorficzną populację małych limfocytów, określaną jako naciek limfocytarny. Na próbce cytologicznej wykonano analizę PARR, która potwierdziła klonalną populację komórek B, zgodną z chłoniakiem. W drugim przypadku aspiraty z węzłów chłonnych żuchwowych i poplitowych ujawniły hiperplazję limfoidalną, z niepokojącą populacją monomorficznych małych limfocytów. Dalsze badania przy użyciu PARR potwierdziły klonalną populację limfocytów T, zgodną z chłoniakiem. W aspiratach pobranych z wątroby, śledziony i węzła chłonnego krezkowego u trzeciego pacjenta stwierdzono zwiększoną liczbę małych limfocytów, o wyglądzie podobnym do tych ocenianych w limfocytozie obwodowej (18 740 limfocytów μL-1 w momencie rozpoznania). Cytometria przepływowa krwi obwodowej potwierdziła znaczną ekspansję limfocytów T CD4 dodatnich, co stanowiło wystarczający dowód na rozpoczęcie leczenia chłoniaka drobnokomórkowego. Czterdziestu dziewięciu pacjentów (87,5%) zostało zatem zakwalifikowanych jako chorych na chłoniaka zlokalizowanego w obrębie przewodu pokarmowego. Siedmiu pacjentów (12,5%) zostało zakwalifikowanych do grupy z chłoniakiem zlokalizowanym wyłącznie poza przewodem pokarmowym, na podstawie wyników próbek patologicznych i opisów grupowania wymienionych powyżej.

Trzydziestu ośmiu pacjentów (66,6%) miało dostępne informacje o dawkowaniu, podczas gdy dawki od 19 pacjentów nie mogły być zarejestrowane ze względu na niespójne raportowanie. Dwadzieścia osiem (75,7%) z 37 pacjentów z dostępnymi informacjami dotyczącymi dawkowania steroidów otrzymywało prednizon lub prednizolon w dawce 5 mg PO co 24 h. Trzy koty (8,1%) otrzymywały budezonid w dawce 1 mg PO co 24 h, a dwa koty (5,4%) otrzymywały prednizon lub prednizolon w dawce 10 mg PO co 24 h. Pozostałe cztery koty otrzymywały różne dawki prednizonu lub prednizolonu. Dwadzieścia jeden (56,8%) z 37 pacjentów z dostępnymi informacjami na temat dawkowania chemioterapii otrzymywało chlorambucil w dawce 2 mg PO co drugi dzień. Dziewięć (24,3%) kotów otrzymywało dawkę 2 mg PO w poniedziałek, środę, piątek, a 6 (16,2%) kotów w dawce 2 mg PO co 72 h. Jeden kot otrzymywał 2 mg PO co 24 h. Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 236 dni (średnia 331 dni) z zakresem 7-1111 dni.

Toksyczność była rzadka i na ogół łagodna, przy czym u 19 kotów (33,9%) wystąpiły zdarzenia niepożądane związane z chemioterapią. Udokumentowano w sumie 25 zdarzeń, najczęściej o niskim stopniu nasilenia (stopień I i II u 72,7%, stopień III u 27,3%), mielosupresji u 44,0% pacjentów (Tabela 2). Pięćdziesiąt dwa procent zdarzeń niepożądanych wymagało opóźnienia leczenia w celu zaradzenia toksyczności, podczas gdy 32,0% wymagało przerwania stosowania prednizonu i chlorambucilu, a następnie rozpoczęcia innego protokołu chemioterapii w celu kontynuowania leczenia choroby. Cztery procent wymagało zmniejszenia dawki w celu rozwiązania toksyczności, a 4% zostało udokumentowane jako całkowicie rozwiązane bez żadnej konkretnej terapii. Pozostałe zdarzenia niepożądane (8,0%) wymagały jedynie opieki wspomagającej w celu rozwiązania toksyczności.

Umiarkowane do ciężkiego zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych udokumentowano u sześciu (10,7%) pacjentów otrzymujących chemioterapię. U wszystkich tych pacjentów wystąpiła hepatotoksyczność stopnia IV, przy czym u jednego pacjenta wystąpiła hepatotoksyczność zarówno stopnia III, jak i stopnia IV. Tylko u jednego pacjenta, na podstawie wyników biopsji wątroby, stwierdzono zajęcie wątroby przez chłoniaka. Enzymy wątrobowe u tego pacjenta były podwyższone w momencie rozpoznania, ale wykazały początkową poprawę 142 dni po leczeniu prednizonem i chlorambucilem. Nawrót podwyższonego poziomu enzymów wątrobowych odnotowano po 192 dniach leczenia chemioterapią chlorambucylem, jednak poziom ten uległ poprawie po przerwaniu podawania chlorambucylu. Pozostałych pięciu pacjentów miało chorobę zlokalizowaną w przewodzie pokarmowym (n = 4) bez zajęcia wątroby lub ograniczoną do łapy kończyny piersiowej (n = 1). U trzech z tych pacjentów w momencie rozpoznania choroby stwierdzono nieznacznie podwyższony poziom enzymów wątrobowych, a u wszystkich wykonano aspirat wątroby przed rozpoczęciem leczenia. Aspiraty były najbardziej zgodne z zapaleniem dróg żółciowych w dwóch przypadkach i zmianą wakuolarną w ostatnim. Tylko u jednego z tych pacjentów wykonano biopsję wątroby, która ujawniła zapalenie dróg żółciowych i nie wykazała obecności chłoniaka. U pacjenta z udokumentowaną zmianą wakuolarną w momencie rozpoznania wystąpiła hepatotoksyczność zarówno stopnia III, jak i IV, która ustąpiła bez opóźnienia leczenia lub przerwania terapii (nie rozpoczęto leczenia po udokumentowaniu toksyczności). U pozostałych pięciu pacjentów, u których wystąpiła hepatotoksyczność stopnia IV, konieczne było przerwanie podawania chlorambucilu, co ostatecznie doprowadziło do ustąpienia zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych. Średni czas do ustąpienia objawów u tych sześciu pacjentów wynosił 76,4 dni (zakres 6-228 dni). Pacjent z udokumentowanym chłoniakiem wątroby nigdy nie doświadczył całkowitego ustąpienia podwyższenia enzymów wątrobowych, pomimo początkowej poprawy podczas leczenia, i został utracony w obserwacji 179 dni po udokumentowaniu hepatotoksyczności (369 dni od rozpoznania).

W ciągu 30 dni u 46 kotów (82,1%) stwierdzono odpowiedź na leczenie opartą na poprawie (57,8% częściowa odpowiedź kliniczna) lub ustąpieniu (22,8% całkowita odpowiedź kliniczna) objawów klinicznych. Do 90 dni 48 (85,7%) kotów odpowiedziało na chemioterapię (50,8% całkowita odpowiedź kliniczna, 35,0% częściowa odpowiedź kliniczna). Jedenaście kotów (19,6%) zostało uznanych za niereagujące na chemioterapię w 30-dniowym punkcie czasowym, a pięć kotów (8,9%) zostało uznanych za niereagujące na chemioterapię w 90. dniu. Dwa inne koty zostały uśmiercone, jeden w 84. dniu z powodu objawów neurologicznych, które uznano za niezwiązane z chłoniakiem na podstawie oceny neurologicznej i wyników rezonansu magnetycznego mózgu z wstępną diagnozą choroby dysmielinizacyjnej lub neurodegeneracyjnej, a drugi w 15. dniu z powodu postępującego obniżenia jakości życia po postawieniu diagnozy. U 23 (41,1%) pacjentów doszło do progresji choroby w okresie obserwacji, z medianą przeżycia wolnego od progresji wynoszącą 1078 dni (zakres 7-2479 dni). Nie stwierdzono, aby lokalizacja chłoniaka, żołądkowo-jelitowa lub pozajelitowa, była związana z przeżyciem wolnym od progresji choroby (P = 0,23).

Pięćdziesięciu trzech (94,6%) pacjentów miało dostępne informacje dotyczące przyczyny przerwania protokołu pierwszej linii prednizonu i chlorambucilu. Osiemnastu pacjentów (34,0%) zostało przerwanych, ponieważ ustalono, że są w remisji klinicznej i ukończyli zamierzony 12-miesięczny protokół leczenia. Czternastu pacjentów (26,4%) zostało przerwanych z powodu progresji choroby. Czterech pacjentów (7,5%) przerwano z powodu toksyczności protokołu, a dwóch (3,8%) z powodu nieprzestrzegania zaleceń właściciela. Niestety, 15 (28,3%) pacjentów utraciło możliwość obserwacji lub zmarło (n = 2) przed tym punktem czasowym zbierania danych i nie można było ustalić przyczyny przerwania badania.

Dwudziestu dwóch pacjentów (39,3%) otrzymało co najmniej jeden protokół ratunkowy po udokumentowaniu progresji choroby. Dziewięciu pacjentów (16,1%) otrzymało więcej niż jeden protokół ratunkowy. Najczęstszym protokołem ratunkowym pierwszej linii było ponowne wprowadzenie prednizonu i chlorambucilu (n = 9), a następnie protokół oparty na COP (cyklofosfamid, winkrystyna, prednizon) (n = 6), prednizon i lomustyna (n = 5) lub prednizon i cyklofosfamid (n = 2). Całkowity odsetek odpowiedzi w przypadku pierwszej próby ratunkowej chemioterapii wyniósł 59% (45% całkowitej odpowiedzi klinicznej, 14% częściowej odpowiedzi klinicznej). Mediana przeżycia dla wszystkich kotów wyniosła 861 dni. Przeżycie wolne od progresji choroby u kotów otrzymujących ponownie prednizon i chlorambucil było istotnie dłuższe niż u kotów otrzymujących ratunkowo prednizon i lomustynę (ryc. 1). Koty otrzymujące ponownie prednizon i chlorambucil zostały wycofane z pierwotnego protokołu po zakończeniu protokołu (66,7%), nieprzestrzeganiu zaleceń przez właściciela (22,2%) lub progresji choroby (11,1%). Koty otrzymujące ratunkowo prednizon i lomustynę we wszystkich przypadkach zostały wycofane z pierwotnego protokołu z powodu progresji choroby.

Czterech pacjentów (7,1%) miało wtórną chorobę nowotworową rozpoznaną w okresie obserwacji. Trzech pacjentów (5,4%) miało potwierdzone cytologicznie rozpoznanie chłoniaka wielkokomórkowego, uzyskane na podstawie aspiratów z wątroby i śledziony (n = 2), nerek (n = 1) oraz wysięku opłucnowego (n = 1). Wszystkie koty miały rozpoznanie histopatologiczne chłoniaka drobnokomórkowego ograniczonego do przewodu pokarmowego 522, 681 i 1495 dni przed rozpoznaniem chłoniaka wielkokomórkowego. Dwa koty otrzymywały prednizon i chlorambucil w momencie rozpoznania chłoniaka wielkokomórkowego, a jeden pacjent otrzymywał tylko budezonid. U dwóch pacjentów dostępna była ostatnia diagnostyka przeprowadzona przed rozpoznaniem chłoniaka wielkokomórkowego, a wyniki USG jamy brzusznej wykazały prawidłowy wygląd przewodu pokarmowego oraz pogrubienie ścian jelita cienkiego u obu pacjentów. U jednego pacjenta rozpoznano gruczolakoraka śluzowatego okrężnicy 1126 dni po histopatologicznym rozpoznaniu chłoniaka wątroby. W badaniu ultrasonograficznym jamy brzusznej wykryto masę okrężnicy, a zwiadowcza operacja z biopsją ujawniła raka. Pacjentka przeżyła 222 dni po postawieniu diagnozy, po dodatkowym leczeniu chemioterapią.

Ogólna mediana czasu przeżycia dla wszystkich kotów z chłoniakiem drobnokomórkowym wynosiła 1317 dni (zakres 15-2479 dni) (ryc. 2). Mediana całkowitego czasu przeżycia dla kotów z chłoniakiem drobnokomórkowym ograniczonym do przewodu pokarmowego w porównaniu do lokalizacji pozajelitowych wynosiła 1148 (zakres 15-2479) i 1375 (zakres 208-1805) dni (P = 0,23). Całkowita mediana czasu przeżycia dla kotów otrzymujących co najmniej jeden protokół ratunkowy nie różniła się istotnie od kotów, które nie otrzymały żadnej terapii ratunkowej. Całkowita mediana czasu przeżycia dla kotów otrzymujących ponownie prednizon i chlorambucil ratunkowy była istotnie dłuższa w porównaniu z prednizonem i lomustyną ratunkową (ryc. 3). Czternaście kotów (25,0%) żyło do końca badania. Dwadzieścia trzy koty utraciły możliwość obserwacji po zakończeniu badania. Spośród 19 kotów, które zmarły, 10 zmarło z przyczyn związanych z nowotworem, a dziewięć z przyczyn niezwiązanych z nowotworem. Czterech pacjentów zostało poddanych badaniu pośmiertnemu. U trzech z tych pacjentów stwierdzono obecność chłoniaka drobnokomórkowego w obrębie przewodu pokarmowego oraz wątroby. U jednego pacjenta nie stwierdzono obecności chłoniaka.