Hiszpański podbój i kolonizacja Salwadoru rozpoczęły się w 1524 r. wraz z przybyciem ekspedycji z Gwatemali dowodzonej przez Pedro de Alvarado. Wojska Alvarado napotkały zdecydowany opór ze strony plemienia Nahua, Pipil, które zajmowało znaczną część regionu na zachód od rzeki Lempa. Jednak lepsza taktyka i uzbrojenie pozwoliły Hiszpanom przeć do stolicy Pipilów, Cuscatlán. Alvarado wkrótce wrócił do Gwatemali, ale druga ekspedycja, w 1525 r., założyła hiszpańskie miasto San Salvador w pobliżu miejsca, gdzie znajdował się Cuscatlán. Wojownicy Pipil zmusili jednak hiszpańskich osadników do wycofania się, a społeczność była kilkakrotnie przesiedlana, zanim została założona na stałe w 1528 r. Od tego czasu miasto San Salvador służyło jako stolica prowincji o tej samej nazwie, która obejmowała większość wschodnich trzech czwartych terytorium dzisiejszego Salwadoru. Obszar na zachodzie (obejmujący dzisiejsze regiony Sonsonate, Santa Ana i Ahuachapán), który Pipilowie nazywali Izalcos, został zorganizowany w 1558 roku jako autonomiczna prowincja Sonsonate i nie został włączony jako część Salwadoru aż do 1823 roku.
Ziemie, które miały utworzyć Salwador, stały się rolniczym sercem Kapitanatu Generalnego Gwatemali. Chociaż większość mieszkańców musiała polegać na rolnictwie na własne potrzeby, bardziej szczęśliwi Hiszpanie znajdowali bogactwo w eksporcie różnych lokalnych produktów, z których wszystkie przeżywały okresy „boomu i załamania”. Kakao było najważniejszym źródłem bogactwa w XVI wieku. Rosnąca konkurencja ze strony innych kolonii doprowadziła do wyraźnego spadku dochodów z kakao do 1590 roku, a następne stulecie było dla regionu okresem stagnacji. Ożywienie w latach 1700 nastąpiło w wyniku zwiększonego eksportu indygo.
Handel indygo doprowadził do rozwoju dość wyrafinowanej formy komercyjnego rolnictwa i powstania dużych posiadłości zarządzanych przez rodziny, których członkowie odgrywali wiodącą rolę w sprawach prowincji. Dla tubylców jednak, boom indygo oznaczał przede wszystkim dodatkowe obciążenie dla i tak już wyczerpanej siły roboczej.