In a study using genetically engineered mice, Johns Hopkins researchers have uncovered some new molecular details that appear to explain how electroconvulsive therapy (ECT) rapidly relieves severe depression in mammals, presumably including people. Zmiany molekularne pozwalają na więcej komunikacji między neuronami w określonej części mózgu również znany reagować na leki przeciwdepresyjne.
W raporcie z ich badań, opublikowane online na Oct. 20 w Neuropsychopharmacology, naukowcy twierdzą, że ustalenia powinny pomóc w rozwoju terapii, które robią to, co ECT robi bez ryzyka i skutków ubocznych.
Nowe komórki mózgowe rozwijają się w hipokampie mózgu po terapii elektrowstrząsowej u zdrowej myszy (u góry) i myszy z brakiem białka Narp (u dołu). Nowe komórki myszy pozbawionych Narp mają mniej rozgałęzionych dendrytów, potrzebnych do komunikacji z pobliskimi komórkami mózgowymi, niż zdrowe myszy.
„ECT jest najskuteczniejszą dostępną metodą leczenia ciężkiej i opornej na leczenie depresji, ale wymaga znieczulenia i może powodować skutki uboczne, takie jak utrata pamięci” – mówi Irving Michael Reti, M.B.B.S., M.D., dyrektor Programu Stymulacji Mózgu i profesor nadzwyczajny psychiatrii i nauk behawioralnych w Johns Hopkins University School of Medicine. „Ustalenie, jak dokładnie ECT działa na mózg jest kluczem do znalezienia lepszych alternatyw.”
Nowe badanie rozszerza pracę Retiego i jego kolegów, których badania skupiły się ostatnio na genie w hipokampie mózgu myszy, który wytwarza białko Narp, pokazane jako związane z uzależnieniem i tak zwanymi „motywowanymi zachowaniami” ponad dekadę temu, podczas gdy Reti pracował z Jayem Barabanem w Johns Hopkins.
ECT, podawany pacjentom z depresją w znieczuleniu i po zażyciu środka zwiotczającego, wysyła impulsy elektryczne do mózgu przez elektrody umieszczone na głowie. Stymulacja elektryczna wyzwala napad drgawkowy. Powtarzana kilka razy w tygodniu przez krótki okres, ECT eliminuje objawy depresji na dłuższy czas u wielu pacjentów.
Pracując z myszami, Reti i inni wykazali wcześniej, że w ciągu kilku minut od ECT, niektóre geny, w tym Narp są włączone w hipokampie, małej części mózgu w kształcie konika morskiego w płacie skroniowym, który pomaga regulować emocje.
Do nowego badania badającego rolę Narp w ECT, naukowcy użyli zdrowych myszy i myszy genetycznie wyhodowanych w celu braku Narp.
Myszy w obu grupach przeszły ECT na pięć sesji dostarczonych przez elektrody klipsów usznych. Oddzielnie, oba typy myszy otrzymały procedury „sham” bez impulsu elektrycznego jako kontrole. Każda sesja ECT dostarczyła 0,5 milisekundowy impuls elektryczny przez 1 sekundę, o częstotliwości 100 Hertzów i 40 miliamperów prądu około 5 procent całkowitego ładunku elektrycznego podanego ludzkiemu pacjentowi.
Następnie badacze zmierzyli zachowanie myszy za pomocą dobrze znanego testu pływackiego, w którym zwierzęta są umieszczane w zbiorniku wypełnionym wodą, podczas gdy badacze mierzą, jak długo pływają w porównaniu z tym, jak długo się unoszą.
Przygnębiona mysz spędzi więcej czasu unosząc się na powierzchni wody, podobnej do rezygnacji z aktywnego pływania niż mysz bez depresji. W sześciominutowym teście zdrowe myszy spędziły około 50 sekund z ostatnich czterech minut pływając, podczas gdy myszy bez Narp spędziły około 80 sekund pływając w tym przedziale czasowym.
Badacze twierdzą, że wyniki pokazują, że Narp jest specyficznym celem potrzebnym do wpływu ECT jako leku przeciwdepresyjnego.
W obu zdrowych myszach i myszach bez Narp, ECT włączyło gen c-Fos znany z włączania jeszcze większej ilości genów aktywowanych przez ECT w ciągu godziny po ostatniej sesji ECT.
Wiedziano już, że kilka tygodni po zabiegu ECT lub po zażyciu skutecznego leku przeciwdepresyjnego, komórki macierzyste w hipokampie włączają się i tworzą więcej kopii neuronów hipokampa.
Aby sprawdzić, czy Narp odgrywał rolę w tworzeniu tych nowych komórek u myszy, badacze wstrzyknęli syntetyczną cząsteczkę, BrdU, aby oznakować i umożliwić wykrycie nowo utworzonych komórek, które staną się neuronami w hipokampie. Zarówno zdrowe myszy, jak i myszy bez Narp miały trzykrotnie większą liczbę nowych komórek w hipokampie po ECT niż myszy, którym podano procedurę pozorowaną.
Badacze przyjrzeli się również dendrytom wyrastającym z tych nowych komórek mózgowych, projekcjom, które sięgają i komunikują się z sąsiednimi komórkami. Zwizualizowali dendryty poprzez barwienie ich na białko DCX, które wiąże się ze szkieletem komórki. Około 24 godziny po ostatniej sesji ECT zarówno u zdrowych myszy, jak i u myszy pozbawionych Narp, odkryli, że nowe komórki u myszy pozbawionych Narp miały znacznie mniej rozgałęzień na swoich dendrytach niż komórki znalezione w hipokampie zdrowych myszy.
„Wszystko to mówi nam, że Narp wydaje się regulować komunikację z innymi neuronami poprzez tworzenie nowych synaps, lub połączeń, i to może być sposób, w jaki, częściowo, wprowadza swoje antydepresyjne efekty po ECT,” mówi Reti.
Badacze przetestowali zdrowe myszy, aby sprawdzić, czy reagują na leki antydepresyjne. Używając testu wymuszonego pływania, odkryli, że myszy, którym podano 10 miligramów na kilogram wstrzykniętej ketaminy, pływały przez około 75 sekund w porównaniu z 110 sekundami w przypadku myszy, którym nie podano leku. Następnie badacze przyjrzeli się myszom bez Narp, aby sprawdzić, czy zareagowały one na ketaminę. Myszy bez Narp, którym nie podano leku, pływały przez około 110 sekund, podczas gdy myszy bez Narp, którym podano ketaminę, pływały przez około 90 sekund.
„To, co to sugeruje, to fakt, że utrata Narp nie wpływa na odpowiedź na ketaminę, co oznacza, że lek przeciwdepresyjny może działać poprzez inny mechanizm niż ECT, sugerując, że może istnieć wiele sposobów leczenia depresji, w tym nieznane ścieżki, które wykorzystują mechanizm ECT”, mówi Reti.
Inni autorzy badania to Andrew Chang, Punit Vaidya, Edward Retzbach, Sunho Chung, Urian Kim, Kathryn Baselice, Alec Stepanian, Melissa Staley, Lan Xiao, Ashley Blouin, Sungho Han, JohgAh Lee, Paul Worley, Kellie Tamashiro, Kerri Martinowich, Mary Ann Wilson i Jay Baraban z Johns Hopkins; Kristen Maynard z Lieber Institute for Brain Development i Barbara Hempstead z Weill Cornell Medical College.
Badanie było finansowane przez granty z National Institute on Drug Abuse (R01 DA016303), National Institute of Neurological Disorders and Stroke (R01 NS039156), Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (U54 HD079123) oraz Erica i Alison Jager.
COI: Reti i Vaidya otrzymali darmowe dostawy od Neuronetics, Inc. Reti jest częścią badania klinicznego TMS prowadzonego przez Brainsway, Inc. i Departament Obrony USA.
Original Media Release: Jak terapia elektrokonwulsyjna łagodzi depresję w eksperymentach na zwierzętach