6.4 Zaburzenia obsesyjno-kompulsyjne
NMDARMN jest wszechobecna i zaangażowana w wiele podstawowych funkcji OUN, w tym poznanie, nagradzanie, funkcje motoryczne, itp. Jego modulacja może z pewnością zaoferować korzystne wyniki w obwodach obejmujących te funkcje. Z perspektywy czasu, chociaż leczenie wzmacniające NMDA jest szczególnie istotne dla schizofrenii, biorąc pod uwagę, że antagoniści NMDAR generują objawy „schizofrenio-podobne”, nie jest zaskakujące, że leczenie to jest również korzystne dla różnych zaburzeń OUN. W rzeczywistości, skuteczność leczenia NMDA nie ogranicza się do schizofrenii i depresji. The efficacy had also been shown in improving the symptoms of obsessive-compulsive disorder (OCD) by sarcosine treatment (Wu, Tang, Lane, Tsai, & Tsai, 2011), which is consistent with the involvement of glutamatergic neurotransmission in the circuitry of OCD (Pittenger, 2015).
OCD is a common psychiatric disorder, affecting 2-3% of the population. W OCD występuje zmiana neurotransmisji pośredniczonej przez receptory glutaminianowe; poziomy glutaminianu oceniane za pomocą spektroskopii rezonansu magnetycznego są znacznie podwyższone w korze ogoniastej, ale znacznie obniżone w przedniej korze zakrętu obręczy u pacjentów z OCD leczonych farmakologicznie (Rosenberg i in., 2000). Antagoniści NMDAR, tacy jak AP5, ketamina i fencyklidyna, powodują patologiczny wzrost stężenia glutaminianu (Liu & Moghaddam, 1995), który jest odwracalny przez agonistów NMDAR, takich jak glicyna, lub niespecyficzne inhibitory glutaminianu, takie jak lamotrygina, zarówno w badaniach przedklinicznych na zwierzętach, jak i u ludzi (Anand i in., 2000). Badania asocjacji genetycznej OCD zidentyfikowały dwa geny podatności, które są kluczowe dla neurotransmisji glutamatergicznej: gen transportera glutaminianu, SLC1A1 (Wendland i in., 2009), oraz gen podjednostki NR2B (Arnold i in., 2004). Dwa najnowsze transgeniczne modele zwierzęce zmieniające funkcję NMDA wykazują zachowania kompulsywne: SAPAP3 knockout mouse, u której występuje specyficzna dla striatum alternacja składu podjednostek NMDAR (Welch i in., 2007), oraz G72/G30, regulator DAAO, transgeniczna mysz (Otte i in., 2009). Ponadto, antagonista NMDAR MK-801 nasila powtarzające się zachowania związane ze wspinaniem się i skakaniem w transgenicznym modelu myszy D1CT-7, u których współwystępuje zespół Tourette’a i OCD (McGrath, Campbell, Parks, & Burton, 2000). Dlatego też potencjalizacja funkcji NMDA może korygować niedostosowaną NMDARMN, która leży u podstaw zachowań OCD. Z drugiej strony memantyna, ale nie antagonista AMPA i riluzol, znacząco hamuje zachowania związane z zakopywaniem marmuru u myszy, co jest potencjalnym zwierzęcym modelem OCD (Egashira i in., 2008). Infuzja ketaminy daje znacznie lepszy wskaźnik odpowiedzi na leczenie, która może utrzymywać się przez co najmniej 1 tydzień (Rodriguez i in., 2013). Ogólnie rzecz biorąc, sugeruje to, że zarówno agoniści, jak i antagoniści NMDAR mogą poprawić objawy OCD, podobnie jak w przypadku depresji.
Różnorodni agoniści i antagoniści NMDAR mają zróżnicowany regionalnie i czasowo wpływ na obwody czołowo-podkorowe (FSC), biorąc pod uwagę, że: (1) NMDAR składają się z różnych podjednostek i ulegają różnej ekspresji zarówno regionalnie, jak i czasowo podczas rozwoju (Monyer i in., 1992); oraz (2) alternatywny skład podjednostek NMDAR skutkuje funkcjonalną różnorodnością kanału jonowego (Chapman, Keefe, & Wilcox, 2003). Polimorfizm podjednostki NR2B genu GRIN2B jest związany z OCD, a mysz pozbawiona genu SAPAP3 ma zmniejszony stosunek NR2A/NR2B w striatum z istotnie zmniejszoną liczbą polowych EPSC i wykazuje fenotyp związany z OCD (Welch i in., 2007). Synaptyczne przetwarzanie danych pobudzających jest również odmienne w brzuszno-przyśrodkowej i grzbietowo-bocznej części striatum (Chapman i in., 2003). Biorąc pod uwagę złożoność molekularną, anatomiczną, rozwojową i fizjologiczną NMDARMN, hipoteza niezrównoważonych ścieżek „bezpośrednich” i „pośrednich” może wyjaśniać kliniczne i przedkliniczne doniesienia, że zarówno agoniści NMDAR, jak i niekonkurencyjni antagoniści NMDAR są skuteczni w OCD.
OCD jest kolejnym przykładem, że dwuwartościowe leczenie NMDA – wzmocnienie lub zahamowanie – może poprawić występujące objawy. Jest to zgodne z hipotezą, że niezrównoważony ton glutamatergiczny, a nie zbyt wysoki lub zbyt niski, w FSC jest związany z behawioralnymi manifestacjami OCD (Saxena, Brody, Schwartz, & Baxter, 1998). Dlatego wzmocnienie NMDARMN w FSC w celu osiągnięcia zrównoważonego tonu pomiędzy ścieżkami bezpośrednimi i pośrednimi może być korzystne dla pacjentów z OCD. Na przykład, sarkozyna może wywierać swój efekt terapeutyczny poprzez modulację niezrównoważonych ścieżek „bezpośrednich” vs „pośrednich” w FSC, które są implikowane w OCD (Rosenberg et al., 2000; Saxena et al., 1998; Wendland et al., 2009).
W 3 opisach przypadków i 1 małym badaniu otwartym memantyna, słaby niekonkurencyjny antagonista NMDAR, okazała się skuteczna jako add-on treatment w opornym OCD (Hezel, Beattie, & Stewart, 2009; Hosenbocus & Chahal, 2013). Po wprowadzeniu nowego paradygmatu wykorzystującego d-cykloserynę, częściowego agonistę działającego w miejscu koagonisty NMDAR, w celu ułatwienia terapii ekspozycyjnej w zaburzeniach lękowych (Rothbaum, 2008), w 2 badaniach dotyczących OCD stwierdzono przewagę wspomagającego leczenia d-cykloseryną nad placebo (Andersson i in., 2015; Wilhelm i in., 2008).
d-cykloseryna jest krytycznie zaangażowana w uczenie się strachu i wygaszanie strachu zarówno u gryzoni, jak i u ludzi. W szczególności, antagoniści NMDA blokują wygaszanie strachu u gryzoni, podczas gdy agoniści NMDA wzmacniają wygaszanie strachu. Długotrwałe podawanie różnych klas leków przeciwdepresyjnych powoduje obniżenie poziomu podjednostek NMDAR, jak również miejsca koagonistycznego, z którym wiąże się d-cykloseryna, podczas gdy imipramina znosi normalne, wywołane przez d-cykloserynę ułatwienie wygaszania strachu u szczurów, a wielkość terapii wirtualnej rzeczywistości wspomaganej przez d-cykloserynę w leczeniu zespołu stresu pourazowego jest mniejsza u pacjentów otrzymujących leki psychotropowe, takie jak SRI.
Zgodnie z interakcją d-cykloseryny z lekami przeciwdepresyjnymi, d-cykloseryna nie zwiększa efektów terapii poznawczo-behawioralnej (CBT), ale wykazuje znaczącą interakcję z lekami przeciwdepresyjnymi. Sugeruje to, że leki przeciwdepresyjne mogą być zamiennie stosowane z d-cykloseryną w celu zablokowania jej ułatwiającego działania na wygaszanie lęku (Andersson i in., 2015). Dlatego stosowanie d-cykloseryny może być obiecującą strategią poprawy objawów OCD, ale powinno być ograniczone tylko do pacjentów wolnych od antydepresantów. Co ciekawe, SRI i czynnik NMDA mogą działać na ten sam substrat neuronalny w celu poprawy objawów OCD. Farmakoterapia za pomocą SRI lub psychoterapia oparta na ekspozycji przynosi poprawę jedynie u 40-60% pacjentów. Dlatego ważne jest zbadanie, czy istnieje ścieżka leczenia, która może zająć się różnymi subpopulacjami, które odpowiadają na SRI (CBT) vs środki NMDA.
W naszym badaniu sarkozyny u pacjentów z OCD, efekt sarkozyny występuje przy dawkach niższych niż u pacjentów ze schizofrenią (Lane et al., 2005; Tsai, Lane, et al., 2004). Pacjenci otrzymywali średnią dawkę sarkozyny wynoszącą 1520 ± 549 mg/dobę. Średnie początkowe i końcowe wyniki skal Yale Brown Obsessive Compulsive (Y-BOCS) i Hamilton Anxiety Scales zmniejszają się istotnie w czasie. Interesujące jest, że osoby nie stosujące leków reagują korzystniej niż osoby, które wcześniej były poddane leczeniu SRI; 4 (50%) osoby nie stosujące leków zostały ocenione jako osoby reagujące (zakres redukcji objawów: 46,7-69,2%). Obniżenie punktacji w skali Y-BOCS jest również większe w grupie osób nie otrzymujących leków niż w grupie otrzymującej leki. Nasze wyniki są spójne z wzajemnie wykluczającym się efektem pomiędzy SRI i środkami NMDA (Andersson i in., 2015). Ponadto, odpowiedź jest szybka w ciągu pierwszych dwóch tygodni przez leczenie sarkozyną. Pięciu z 8 ostatecznych respondentów spełniło kryteria odpowiedzi w ciągu 2-4 tygodni leczenia sarkozyną, co jest szybsze niż początek odpowiedzi terapeutycznej z SRIs.
Sarkozyna również znacząco poprawiła objawy OCD u 27% (3 z 11) pacjentów z grupy add-on. Antagoniści NMDAR mają bezpośredni lub pośredni wpływ na układy monoaminergiczne poprzez blokowanie NMDAR zlokalizowanych na neuronach glutamatergicznych i GABAergicznych (Egashira et al., 2008). Alternatywnie, inhibitory GlyT-1 mogą nie tylko przywracać glutamatergiczny wpływ na neurony serotoninergiczne raphe, prowadząc do normalizacji równowagi GABA/glutaminian w korze mózgowej i ogólnego zahamowania obwodów neuronów przedczołowych, ale także bezpośrednio wpływać na szlaki w FSC.
Patrząc łącznie, stwierdzamy, że efekty terapeutyczne SRI i środków NMDAR nie są addytywne, ale prawie „wzajemnie się wykluczają”. Jest możliwe, że efekt terapeutyczny SRI lub sarkozyny dla OCD zbiega się na FSC poprzez zmniejszenie aktywności zwojów podstawnych brzusznych w stosunku do systemu grzbietowo-bocznego lub zmniejszenie hiperaktywności glutamatergicznej w korze czołowej. Zarówno SRI, jak i NMDAR mogą osiągnąć pułap terapeutyczny, a leczenie skojarzone nie może przynieść większej poprawy, jak w grupie nie otrzymującej SRI. Można to zrozumieć pod warunkiem, że: (1) korowo-podkorowe projekcje glutamatergiczne i korowo-podkorowe projekcje serotoninergiczne mogą tworzyć pętlę, dzięki której pobudzające sygnały wejściowe są przekształcane w hamujące sygnały wyjściowe rzutowane z powrotem do kory mózgowej; (2) przewlekłe podawanie SRI prowadzi do adaptacyjnej ekspresji podjednostek NMDAR i specyficznej dla regionu zmiany NMDARMN w OUN; i (3) serotonina może wywierać podwójne działanie poprzez stymulację receptorów 5-HT 2A na interneuronach GABA i receptorów 5-HT1A na neuronach glutamatergicznych w korze przedczołowej, hamując w ten sposób pośrednio pierwotne wyjście glutamatergiczne do striatum brzusznego.