Przed Saturday Night Live, Shannon pracowała jako hostessa w restauracji Cravings na Sunset Boulevard i jako dziewczyna prezentująca żywność w supermarkecie Gelson’s w Marina Del Rey. Zgłosiła się na przesłuchanie do swojej pierwszej dużej roli filmowej i została obsadzona, grając drugoplanową rolę Meg w remake’u horroru Upiór w operze z 1989 roku, z Robertem Englundem. W 1991 roku, miała krótki występ w drugim sezonie Twin Peaks jako „szczęśliwa pani z pomocną dłonią”, a w 1993 roku, pojawiła się z niewielkimi rolami w trzech odcinkach In Living Color, pierwszy w fałszywej reklamie telewizyjnej z Shawnem Wayansem grającym Chrisa Rocka, drugi w skeczu z Jimem Carreyem, grającym sierżanta LAPD Stacey Koona, a trzeci będący parodią Star Treka.
Główna przerwa Shannon przyszła w lutym 1995 roku, kiedy została zatrudniona jako wyróżniony gracz na Saturday Night Live, aby zastąpić Janeane Garofalo po Garofalo lewo w połowie sezonu z powodu różnic twórczych. Shannon była jednym z niewielu członków obsady, którzy zostali zachowani (wraz z Davidem Spade’em, Normem Macdonaldem, Markiem McKinneyem i Timem Meadowsem), kiedy Lorne Michaels zmienił obsadę i pisarzy na sezon 21 (1995-96).
Pojawiła się w odcinku Seinfelda z 1997 roku zatytułowanym „The Summer of George”, gdzie zagrała Sama, współpracownika, który doprowadzał Elaine Benes do szału, ponieważ nie wymachiwała rękami podczas chodzenia. Pojawiła się również w teledysku Sheryl Crow do piosenki „A Change (Will Do You Good)” i zagrała powtarzającą się rolę głupkowatego sąsiada Val Bassett, nemezis Grace Adler, na Will & Grace, pojawiając się w pięciu odcinkach na sitcomie osiem sezonów. W 1998 roku zagrała rolę Emily Sanderson w filmie A Night at the Roxbury, z udziałem Willa Ferrella i Chrisa Kattana, którzy byli również członkami obsady SNL w tym czasie.Pojawiła się również w Sex and the City w kilku odcinkach.
W 1999 roku Shannon wystąpiła w Superstar, filmie fabularnym opartym na jej najbardziej znanej postaci z SNL, Mary Katherine Gallagher, niezręcznej uczennicy szkoły katolickiej, która dąży do zostania muzyczną supergwiazdą.
Podczas swojej pracy w SNL, Shannon znalazła również czas, aby wystąpić w filmie Never Been Kissed (1999) i How The Grinch Stole Christmas (2000) oraz Serendipity naprzeciwko Kate Beckinsale (2001). Shannon odeszła z SNL w 2001 roku, prześcigając Victorię Jackson jako najdłużej występująca w programie kobieta (od tego czasu prześcignęły ją Rachel Dratch, Maya Rudolph i Amy Poehler). W 2003 r. wystąpiła w komedii romantycznej Córka mojego szefa oraz w telewizyjnym remake’u filmu The Music Man.
W 2004 r. wystąpiła w krótkotrwałym serialu sieci Fox Cracking Up z aktorem Jasonem Schwartzmanem, stworzonym przez Mike’a White’a. W tym samym roku, ona gościnnie wystąpił w odcinku Scrubs i wystąpił jako pani Baker w filmie Good Boy! W 2006 roku Shannon pojawiła się w filmie Sofii Coppoli Marie Antoinette jako ciotka Victoire. W następnym roku Shannon wystąpiła gościnnie w serialu ABC „Pushing Daisies” oraz pojawiła się w filmie „Evan Wszechmogący”. Shannon wykonała również rzadki ruch do dramatu, pojawiając się w filmie Mike’a White’a Year of the Dog w 2007 roku. W 2013 roku Shannon ponownie dołączyła do White’a, grając jego miłosne zainteresowanie Eileen w serialu HBO Enlightened, za co została nominowana do nagrody Emmy dla wybitnej aktorki gościnnej.
Shannon gościła w Saturday Night Live 12 maja 2007 roku, czyniąc ją drugą byłą kobietą członkiem obsady, aby gospodarzem (po Julii Louis-Dreyfus) i pierwszą, która była członkiem obsady dla Lorne Michaels (Louis-Dreyfus była członkiem obsady pod Dick Ebersol).
W 2008 roku Shannon wystąpiła jako Kath w amerykańskiej wersji hitowego australijskiego sitcomu Kath & Kim.
Na początku 2010 roku Shannon została obsadzona w powtarzającej się roli w serialu telewizyjnym Fox Glee jako Brenda Castle, nauczycielka astronomii i badmintona, która rywalizuje z główną bohaterką Sue Sylvester.
Powróciła do Saturday Night Live w specjalnym odcinku z okazji Dnia Matki 8 maja 2010 r., a także w październiku 2010 r. w specjalnym odcinku „Kobiety z SNL”.
Shannon zastąpiła Katie Finneran w roli Marge McDougall w broadwayowskim odrodzeniu Promises, Promises w dniu 12 października 2010 r. i pozostała przez jej zamknięcie w dniu 2 stycznia 2011 r. wraz z gwiazdami Seanem Hayesem i Kristin Chenoweth.
Pierwsza książka dla dzieci Shannon, Tilly the Trickster, została wydana 1 września 2011 roku.
Od wiosny 2012 roku zastąpiła Pauley Perrette jako rzecznik prasowy Expedia.
W 2015 roku Shannon wystąpiła w premierze Sundance Me and Earl and the Dying Girl w reżyserii Alfonso Gomeza-Rejona. Była gościem, wraz z Denisem Leary, w programie The Tonight Show Starring Jimmy Fallon 9 czerwca 2015 roku.
W 2016 roku Shannon zagrała główną rolę w komedii HBO Rozwód naprzeciwko Sarah Jessica Parker i Thomasa Hadena Churcha.
Shannon zdobyła nagrodę Film Independent Spirit Award 2017 dla najlepszej aktorki drugoplanowej za występ w wysoko ocenianym dramacie Inni ludzie. Miała premierę dwóch filmów na Festiwalu Filmowym Sundance 2017: The Little Hours i Fun Mom Dinner.
W 2018 roku Shannon była współgospodarzem Parady Róż z Willem Ferrellem na Amazon Prime Video w charakterze fikcyjnych lokalnych osobowości telewizyjnych, Tish i Cord. W 2018 roku Shannon i Ferrell byli współgospodarzami transmisji HBO ze ślubu księcia Harry’ego i Meghan Markle jako ich postacie Tish i Cord.
W 2018 roku Shannon współtworzyła uznany przez krytyków film Netflix Private Life, grając kłującą Cynthię, naprzeciwko Kathryn Hahn, Paula Giamattiego i Kayli Carter.
.