Molecular and Clinical Oncology

Introduction

Trimodality therapy consisting of inductionchemoradiotherapy (CRT) followed by surgery is a potentialtreatment option for locally advanced non-small-cell lung cancer(NSCLC). W dwóch randomizowanych badaniach III fazy badano efekt prognostyczny zabiegu chirurgicznego po indukcyjnej CRT u chorych z przerzutami do węzłów chłonnych śródpiersia (1,2). Chociaż w badaniach tych nie wykazano korzyści z dodania operacji w ogólnej populacji chorych, analiza podzbiorów międzygrupowego badania 0139 wykazała, że resekcja chirurgiczna po indukcyjnej CRT była korzystna dla tych, którzy nie zostali poddani pneumonektomii, co silnie sugeruje znaczenie odpowiedniego doboru chorych (2).Dlatego też identyfikacja czynników pozwalających na wybór chorych, którzy mogą odnieść korzyść z leczenia trójmodalnego, jest kluczowa dla określenia optymalnej strategii terapeutycznej.

Czynniki kliniczne oceniane przed rozpoczęciem leczenia są potencjalnymi predyktorami złych wyników leczenia. Wśród tych czynników, pochodzenie guza z płata dolnego zostało uznane przez kilku badaczy za czynnik wiążący się z niekorzystnym rokowaniem u chorych leczonych chirurgicznie (3-5). Jednakże kontrowersyjne wyniki uzyskane u pacjentów z wczesnym stadium NSCLC sugerują, że nie ma różnicy prognostycznej w zależności od lokalizacji guza (6).

W tym badaniu retrospektywnie przeanalizowaliśmy znaczenie prognostyczne lokalizacji guza u pacjentów z NSCLC z kliniczną (c) chorobą N2/3 otrzymujących terapię trimodalną.

Pacjenci i metody

Pacjenci

Indukcyjna CRT jest stosowana u chorych na miejscowo zaawansowanego NSCLC w Szpitalu Uniwersyteckim w Okayamie od 1998 roku (7,8). Spośród 102 chorych na NSCLC, u których w okresie od stycznia 1999 r. do listopada 2011 r. w naszej instytucji przeprowadzono indukcyjną CRT, a następnie zabieg chirurgiczny, do tego retrospektywnego badania włączono 76 pacjentów z chorobą w stopniu III cN2/3. Dokonano przeglądu dokumentacji medycznej pacjentów z NSCLC, u których przeprowadzono indukcyjną CRT, a następnie operację.Stopniowanie choroby przeprowadzono zgodnie z systemem stopniowania TNM Międzynarodowego Stowarzyszenia Badań nad Rakiem Płuca (International Association ofthe Study of Lung Cancer) dla NSCLC, wydanie 7(9). Stopień zaawansowania choroby określano za pomocą radiografii klatki piersiowej, wzmocnionej tomografii komputerowej (CT) klatki piersiowej i jamy brzusznej, wzmocnionego rezonansu magnetycznego mózgu (MRI), radionuklidowej tomografii kostnej lub pozytonowej tomografii emisyjnej-CT z 18-fluoro-2-deoksyglukozą oraz bronchoskopii. Regionalne węzły chłonne śródpiersia dla każdego płata określono w następujący sposób: płat górny prawy (RUL) – węzły śródpiersia górnego, płat środkowy prawy (RML) – węzły śródpiersia górnego i podskórnego, płat dolny prawy (RLL) – węzły podskórne i dolne śródpiersia, płat górny lewy (LUL) – węzły śródpiersia górnego, płat dolny lewy (LLL) – węzły podskórne i dolne śródpiersia.Przerzutowe węzły chłonne wychodzące poza węzły regionalne definiowano jako pozaregionalne. U części chorych wykonano mediastinoskopię szyjną w celu oceny obustronnych stacji węzłowych. 2i 4oraz stacji podskórnej 7.

Badanie to zostało zatwierdzone przez Institutional ReviewBoard/Ethics Committee of Okayama University, Okayama, Japonia.

Terapia indukcyjna, chirurgia i leczenie adjuwantowe

Indukcyjną CRT przeprowadzono zgodnie z wcześniejszym opisem(7). W skrócie, docetaksel (40mg/m2) podawano dożylnie, a następnie cisplatynę (40 mg/m2) przed radioterapią w dniach 1 i 8. Chemioterapię powtarzano w odstępach 3- lub 4-tygodniowych. Radioterapię rozpoczynano w pierwszym dniu chemioterapii przy użyciu akceleratora liniowego 6-10 MV. Zaplanowano całkowitą dawkę promieniowania 40-60 Gy, stosując konwencjonalny protokół frakcjonowania (2 Gy/dzień). Pierwotna objętość obejmowała miejsce pierwotnego guza z marginesem 2 cm wokół masy, wzgórze po stronie przeciwnej i całą szerokość śródpiersia z marginesem 1 cm wokół radiograficznie widocznego obszaru zajęcia, rozciągając się ku dołowi do 2 cm poniżej kariny lub 2 cm poniżej radiograficznie zidentyfikowanej masy guza. Po indukcyjnej CRT, pacjenci byli oceniani pod kątem odpowiedzi na leczenie. Pacjenci bez progresji choroby (PD) i/lub w dobrym stanie ogólnym byli poddawani operacji.

Procedura chirurgiczna była ustalana na podstawie rozległości choroby przed leczeniem indukcyjnym. W razie potrzeby wykonywano resekcję z rekonstrukcją ściany klatki piersiowej lub głównych naczyń. Kikut oskrzela pokrywano tkanką tłuszczową osierdzia lub szypułą mięśnia międzyżebrowego. W przypadku wykonywania slewektomii, do owinięcia zespolenia używano jelita grubego. Chociaż podstawowym sposobem postępowania była torakotomia tylno-boczna, u chorych z przerzutami do węzłów chłonnych nadobojczykowych lub kontralateralnych węzłów chłonnych śródpiersia lub gdy dla bezpiecznej resekcji konieczne było zabezpieczenie wielkich naczyń, takich jak główna tętnica płucna. U chorych z pierwotnymi zmianami w płatach dolnych wykonywano również resekcję węzłów chłonnych stacji 8 i 9. Leczenie pooperacyjne pozostawiono do uznania lekarza pierwszego kontaktu.

Ocena

Odpowiedź radiologiczną oceniano według kryteriów EasternCooperative Oncology Group (ECOG) z pewnymi modyfikacjami, zgodnie z wcześniejszymi doniesieniami, i klasyfikowano jako odpowiedź całkowitą (CR), częściową (PR), chorobę stabilną (SD) i PD (7,10). Powikłania zespolenia obejmowały przetokę pęcherzowo-oskrzelową lub oskrzelowo-naczyniową, krwawienie,stenozę oskrzelową i malację. W ramach rutynowej obserwacji badanie TK jamy brzusznej i MRI mózgu powtarzano co 3 miesiące przez co najmniej pierwsze 2 lata i co 6 miesięcy w ciągu 3-5 lat po zakończeniu terapii trójlekowej.

Analiza statystyczna

Przeżycie całkowite (OS) i przeżycie wolne od choroby (DFS) obliczano od daty rozpoczęcia indukcyjnejCRT do daty zgonu lub ostatniej obserwacji w przypadku OS i do potwierdzonego zgonu z jakiejkolwiek przyczyny lub nawrotu choroby w miejscu miejscowo odległym w przypadku DFS. Nawrót lokoregionalny zdefiniowano jako nawrót rozwijający się w jednostronnej klatce piersiowej lub śródpiersiu, a nawrót odległy jako nawrót rozwijający się w jakiejkolwiek innej lokalizacji.

Test sumy rang Wilcoxona i dokładny test Fishera zostały użyte do porównania różnic między dwiema grupami, odpowiednio. Jednowariantową analizę OS i DFS przeprowadzono metodą Kaplana-Meiera z testem log-rank. Wszystkie dane analizowano przy użyciu oprogramowania JMP, wersja 9.0.0 (SAS InstituteInc., Cary, NC, USA). Testy statystyczne były dwustronne, a P<0,05 było definiowane jako wskazujące na statystycznie istotne różnice.

Wyniki

Charakterystyka pacjentów

W okresie od stycznia 1999 roku do listopada 2011 roku w OkayamaUniversity Hospital przeprowadzono operację 102 pacjentów z NSCLC po CRT. Pacjenci z guzami Pancoast lub chorobą cN0/1 zostali wykluczeni. W rezultacie do tego retrospektywnego badania włączono 76 pacjentów z chorobą cN2/3. Charakterystykę pacjentów podsumowano w Tabeli I. Mediana wieku pacjentów wynosiła 60 lat (zakres, 31-76 lat). Wśród 76 pacjentów było 53 mężczyzn i 23 kobiety, 43 z gruczolakorakami i 33 z nie- gruczolakorakami. Spośród 76 pacjentów, 44 miało chorobę w stadium IIIA, a 32 w stadium IIIB. Pierwotne guzy zlokalizowane były w RUL (N=33), RML (N=5), RLL (N=11), LUL (N=20) i LLL (7 chorych).Przerzuty do węzłów chłonnych śródpiersia potwierdzono patologicznie u 36 chorych za pomocą mediastinoskopii lub biopsji endobronchialnej sterowanej ultrasonograficznie przed indukcyjną CRT.

Trimodality therapy

Z 76 pacjentów, 49 ukończyło planowaną indukcyjną CRT bez redukcji dawki chemioterapii lub radioterapii. Toksyczność była podobna do opisywanej wcześniej (7). Mediana dawki promieniowania wyniosła 46 Gy. Odpowiedź radiologiczna wyniosła CR u 1 chorego (1,3%), PR u 35 (46,1%) i SD u 40 (52,6%), natomiast nie odnotowano przypadków PD (tab. I).Lobektomię wykonano u 54 chorych, lobektomię rękawową u 10, bilobektomię u 7 i pneumonektomię u 5 chorych. U wszystkich chorych wykonano całkowitą resekcję, z ujemnym marginesem oskrzeli potwierdzonym badaniem sekcyjnym. Mediana pooperacyjnego pobytu w szpitalu wynosiła 23 dni. Ciężkie pooperacyjne powikłania płucne, w tym powikłania zespolenia i odma, wystąpiły u 4 pacjentów. Nie odnotowano zgonów związanych z leczeniem trymodalnym.

Lobe-specific treatment response andsurvival

Charakterystykę pacjentów i odpowiedź na leczenie u pacjentów z guzami płatów innych niż dolne i dolne przedstawiono w tabeli I. Stwierdzono znamienną różnicę w częstości występowania przerzutów pozawęzłowych między guzami z płatów niedolnych i dolnych. Nowotwory płatów dolnych wiązały się z większą częstością występowania przerzutów pozawęzłowych w porównaniu z guzami płatów niedolnych (odpowiednio 61,1 vs. 20,7%; P=0,0016). Odpowiedzi radiologiczne (CR lub PR) odnotowano u 27 (46,6%) pacjentów z guzami płatów innych niż dolne i u 9 (50,0%) pacjentów z guzami płatów dolnych (P=0,72). Poważne powikłania pooperacyjne, w tym odma i powikłania zespolenia, wystąpiły u 2 pacjentów (3,4%) z guzami płatów innych niż dolne i u 2 (1,1%) z guzami płatów dolnych (P=0,24). Leczenie adiuwantowe zastosowano u 25 pacjentów (43,1%) z guzami w płatach innych niż dolne i u 5 (27,8%) z guzami w płatach dolnych (P=0,28).

W czasie analizy danych w czerwcu 2013 roku 5-letnie OS i DFS wynosiły odpowiednio 69,4 i 53,5%. Mediana okresu obserwacji wyniosła 64 miesiące. Aby wyjaśnić czynniki prognostyczne występujące przed leczeniem i po leczeniu, oddzielnie przeanalizowaliśmy czynniki prognostyczne związane z leczeniem i przed leczeniem. Stwierdzono, że istotnym przedlekowym czynnikiem rokowniczym dla OS jest lokalizacja guza i obecność przerzutów poza węzłami regionalnymi. Istotnymi czynnikami prognostycznymi dla DFS były: lokalizacja guza, stopień zaawansowania cN oraz obecność przerzutów poza węzłami regionalnymi (tab. II). Wśród czynników związanych z leczeniem nie stwierdzono istotnego czynnika prognostycznego dla OS, natomiast odpowiedź radiologiczna była jedynym istotnym czynnikiem prognostycznym dla DFS.

W całej grupie chorych guzy płata dolnego wiązały się z istotnie krótszym OS i DFS w porównaniu z innymi lokalizacjami (OS, P=0,022; i DFS, P=0,0007; ryc. 1A i B). Odpowiednie 5-letnie OS i DFS wynosiły 77,0 i 64,4% dla guzów w płatach innych niż dolne oraz 37,9 i 20,1% dla guzów w płatach dolnych. Wznowa choroby nastąpiła jako przerzut odległy u 14 i wznowa lokoregionalna u 5 chorych z guzami płata niedolnego oraz jako przerzut odległy u 11 i wznowa lokoregionalna u 2 chorych z guzami płata dolnego (P=0,67).

Gdy analiza została ograniczona do patologicznie potwierdzonej choroby N2/3 przed indukcyjną CRT (n=36), pacjenci z guzami w dolnym płacie mieli niekorzystne OS (P=0,068) i DFS (P=0,0075) w porównaniu z pacjentami z guzami spoza dolnego płata (Tabela III). Odpowiednie 5-letnieOS i DFS wyniosły 80,4 i 66,0% u pacjentów z guzami płatów innych niż dolne oraz 38,1 i 14,3% u pacjentów z guzami płatów dolnych.

Dyskusja

W tym badaniu wykazaliśmy, że guzy pochodzące z dolnego płata wiązały się ze złym rokowaniem u pacjentów z miejscowo zaawansowanym NSCLC leczonych terapią trimodalną. Charakterystyka pacjentów była podobna w tych dwóch grupach i nie było istotnych różnic w efekcie indukcyjnej CRT pomiędzy pacjentami z guzami spoza płata dolnego i tymi, u których guz pochodził z płata dolnego.

Jednym z możliwych wyjaśnień naszych wyników jest to, że w momencie rozpoznania, pacjenci z NSCLC z guzami pochodzącymi z płata dolnego mieli bardziej rozległą chorobę niż oczekiwano. Rocha i wsp. (11) wykazali w swoim prospektywnym badaniu kohortowym 109 chorych na NSCLC, że umiejscowienie guza pierwotnego w płacie dolnym było istotnie związane z upstagingiem po operacji wczesnego stadium (cstage I/II) NSCLC.Kudo i wsp. (5) w swoim retrospektywnym badaniu kohortowym 978 chorych na NSCLC również wykazali, że wskaźniki OS były podobne u chorych z guzami LLL i bez guzów LLL, niezależnie od stadium zaawansowania, chociaż 5-letnie wskaźniki OS były znacznie gorsze dla guzów LLL w porównaniu z guzami bez guzów LLL wśród chorych z przerzutami do węzłów chłonnych. Istotnie, nasze wyniki wykazały, że guzy płata dolnego były związane z istotnie wyższą częstością występowania przerzutów poza węzłami regionalnymi w porównaniu z guzami płata dolnego. Ponadto stwierdzono, że guzy LLL mają anatomiczną tendencję do łatwiejszego dawania przerzutów do węzłów śródpiersia poprzez węzły podkliniczne w porównaniu z guzami RLL (12). Biorąc pod uwagę te obserwacje, wyższy odsetek przerzutów do węzłów chłonnych z guzów płata dolnego może przyczyniać się do niekorzystnego rokowania u pacjentów z tymi guzami w populacji pacjentów z tym samym stadium zaawansowania choroby, w oparciu o ocenę radiologiczną. Nie stwierdzono istotnych różnic w OS i DFS pomiędzy guzami wywodzącymi się z prawego lub lewego płata dolnego. Nasze wyniki, wraz z wynikami poprzednich badań, sugerują, że lokalizacja guza może być czynnikiem rokowniczym i powinna być uwzględniona jako czynnik stratyfikacyjny w projektach badań randomizowanych, takich jak badanie międzygrupowe 0139. Niezrównoważony rozkład umiejscowienia guza w każdym ramieniu może znacząco wpłynąć na wynik leczenia w badaniach randomizowanych.

Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy w efektach indukcyjnej CRT między guzami płatów innych niż dolne a guzami płatów dolnych, chociaż te ostatnie wiązały się z gorszym wskaźnikiem CR (guzy płatów dolnych vs. guzy płatów innych niż dolne, 22,2vs. 31,0%). Guzy płata dolnego mogą być ogólnie bardziej narażone na ruchy oddechowe podczas radioterapii w porównaniu z guzami płata dolnego, a pola promieniowania mogą być szersze w płatach dolnych w porównaniu z polami promieniowania w guzach innych niż płaty dolne (13). Chociaż dokładna przyczyna nie jest znana, różnica w ruchach oddechowych podczas napromieniania może być odpowiedzialna za złe rokowanie pacjentów z guzami płatów dolnych.

Ograniczenia tego badania obejmują jego retrospektywny charakter i małą wielkość próby, co sugeruje, że asignificant selection bias może być obecny. Ponadto stopień zaawansowania N2/3 nie został potwierdzony patologicznie przed indukcyjną CRT, a niektóre przypadki zostały przeszacowane jako zaawansowane stadium. W związku z tym przeprowadziliśmy analizę ograniczoną do 36 przypadków patologicznie potwierdzonej choroby N2/3. Stwierdzono tendencję do gorszego przeżycia u chorych z guzami z dolnych płatów w porównaniu z chorymi z guzami spoza dolnych płatów.

Podsumowując, guzy pochodzące z dolnych płatów płuc okazały się złym czynnikiem prognostycznym u chorych na NSCLC z chorobą N2/3 otrzymujących terapię trójmodalną. Nasze wyniki sugerują, że podczas projektowania randomizowanych badań nad miejscowo zaawansowanym NSCLC z przerzutami do śródpiersia, zwłaszcza gdy w protokole uwzględniono terapię trójmodalną, lokalizacja guza powinna być brana pod uwagę jako czynnik stratyfikacyjny.

Podziękowania

Katsuyuki Hotta otrzymał honoraria od firm ChugaiPharmaceutical, Eli Lilly Japan i Pfizer. Katsuyuki Kiura hasreceived honoraria from AstraZeneca, Chugai Pharmaceutical, DaiichiSankyo, Eli Lily, GlaxoSmithKline, Novartis, Sanofi-Aventis andTaiho Pharmaceutical.

	van Meerbeeck JP, Kramer GW, Van Schil PE,et al: Randomized controlled trial of resection versus radiotherapyafter induction chemotherapy in stage IIIA-N2 non-small-cell lungcancer. J Natl Cancer Inst. 99:442-450. 2007. Zobacz artykuł : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Albain KS, Swann RS, Rusch VW, et al:Radiotherapy plus chemotherapy with or without surgical resectionfor stage III non-small-cell lung cancer: a phase III randomisedcontrolled trial. Lancet. 374:379-386. 2009. Wyświetl artykuł : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Ichinose Y, Kato H, Koike T, et al:Completely resected stage IIIA non-small cell lung cancer: thesignificance of primary tumor location and N2 station. J ThoracCardiovasc Surg. 122:803-808. 2001. Wyświetl artykuł : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Ou SH, Zell JA, Ziogas A and Anton-CulverH: Prognostic factors for survival of stage I nonsmall cell lungcancer patients: a population-based analysis of 19,702 stage Ipatients in the California Cancer Registry from 1989 to 2003.Cancer. 110:1532-1541. 2007. View Article : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Kudo Y, Saji H, Shimada Y, et al: Dotumours located in the left lower lobe have worse outcomes in lymphnode-positive non-small cell lung cancer than tumours in otherlobes? Eur J Cardiothorac Surg. 42:414-419. 2012. View Article : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Puri V, Garg N, Engelhardt EE, et al:Tumor location is not an independent prognostic factor in earlystage non-small cell lung cancer. Ann Thorac Surg. 89:1053-1059.2010. View Article : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Katayama H, Ueoka H, Kiura K, et al:Preoperative concurrent chemoradiotherapy with cisplatin anddocetaxel in patients with locally advanced non-small-cell lungcancer. Br J Cancer. 90:979-984. 2004. View Article : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Toyooka S, Kiura K, Shien K, et al:Induction chemoradiotherapy is superior to induction chemotherapy for the survival of non-small-cell lung cancer patients withpathological mediastinal lymph node metastasis. Interact CardiovascThorac Surg. 15:954-960. 2012. View Article : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Goldstraw P, Crowley J, Chansky K, et al:International Association for the Study of Lung CancerInternational Staging Committee; Participating Institutions: TheIASLC Lung Cancer Staging Project: proposals for the revision ofthe TNM stage groupings in the forthcoming (seventh) edition of theTNM Classification of malignant tumours. J Thorac Oncol. 2:706-714.2007. View Article : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Oken MM, Creech RH, Tormey DC, et al:Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative OncologyGroup. Am J Clin Oncol. 5:649-655. 1982. View Article : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Rocha AT, McCormack M, Montana G andSchreiber G: Association between lower lobe location and upstagingfor early-stage non-small cell lung cancer. Chest. 125:1424-1430.2004. View Article : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Nohl-Oser HC: An investigation of theanatomy of the lymphatic drainage of the lungs as shown by thelymphatic spread of bronchial carcinoma. Ann R Coll Surg Engl.51:157-176. 1972.PubMed/NCBI
	Hayakawa K, Mitsuhashi N, Saito Y, et al:Impact of tumor extent and location on treatment outcome inpatients with stage III non-small cell lung cancer treated withradiation therapy. Jpn J Clin Oncol. 26:221-228. 1996. View Article : Google Scholar : PubMed/NCBI

.