Po pojawieniu się w kilku sztukach teatralnych, Tierney przeniosła się do Los Angeles w Kalifornii w 1987 roku, gdzie jej wielkim przełomem była rola w filmie Disney’a Made For TV Student Exchange. Pierwszą główną rolę Tierney zagrała w niskobudżetowym, niezależnym filmie Dead Women in Lingerie, który został nakręcony w 24 dni. Pomimo otrzymania wydania DVD w 2005 roku, film musi jeszcze otrzymać również wydanie teatralne.
Tierney miał kilka małych ról w filmie i telewizji i współgwiazdą rolę w 704 Hauser, krótkotrwały 1994 spin-off z All in the Family, ale po raz pierwszy otrzymał regularne krajowej ekspozycji z jej wiodącej roli w sitcomie NewsRadio od 1995 do 1999 roku. Podczas gdy część obsady NewsRadio, ona również wystąpił w kilku udanych filmów z końca lat 90-tych i początku 2000, takich jak Primal Fear, Liar Liar, Primary Colors, Forces of Nature i Welcome to Mooseport.
Po NewsRadio został odwołany, Tierney postanowił nie gwiazda w innym sitcomie:
hen NewsRadio dostał odwołany, … Pomyślałam, że pewnie nie będzie już czegoś podobnego dla mnie… Więc wtedy, kiedy ER zadzwonił … to był sposób, aby pozostać w, że pozostanie interesujące dla mnie.
Od 1999 do 2008 roku, Tierney grał pielęgniarkę Abigail „Abby” Lockhart na ER, postać, która rozpoczęła się jako występ gościnny w listopadzie 1999 roku, a następnie rozszerzony w lutym 2000 roku do pełnego etatu regularnej roli jako pielęgniarka ER, a później po ukończeniu szkoły medycznej, lekarz. Została ponownie połączona z jej NewsRadio co-star Khandi Alexander, który w tym czasie również miał powtarzającą się rolę na ER. W ciągu roku, praca Tierney na ER zarobił jej nominację do nagrody Emmy, uznanie, które przypisuje „soczysty” historia arc featuring Sally Field jako matka Lockhart Maggie Wyczenski, który ma bipolar disorder.
Tierney potwierdził w kwietniu 2008 roku, że będzie ona opuszcza ER wkrótce po rozpoczęciu piętnastego sezonu serialu. W październiku 2008 roku, zrobiła jej ostatni regularny wygląd na serii po prawie 10 sezonów na show. Powróciła, aby zrobić cameo wygląd w jednym dodatkowym odcinku później w 2009 roku pod koniec ostatniego sezonu.
Tierney’s highest-profile film while being part of the ER cast was the 2002 film Insomnia, który został wyreżyserowany przez Christophera Nolana. W tym samym roku, ona również wystąpił w Scotland, Pa. gdzie ona portret Lady Macbeth-jak postać napisana specjalnie dla niej przez Billy Morrissette, jej mąż w tym czasie. Za swoją kreację została doceniona przez krytyków. Ona również współpracował z NewsRadio pisarz Joe Furey dla specjalnego „Praca z Joe Furey” featurette dla filmu Furey’s Love and Support.
W 2004, Tierney wygrał drugi sezon turnieju Bravo’s Celebrity Poker Showdown przeciwko Lauren Graham, który miał gościnną rolę w czwartym sezonie NewsRadio. Tierney powróciła na scenę w maju 2006 roku, występując naprzeciwko Erica McCormacka w off broadwayowskiej premierze Some Girl(s). W 2008 roku wystąpiła również w filmach Semi-Pro, Baby Mama, The Go-Getter i Finding Amanda. Tierney zagrała również rolę Laurel w sztuce Off Broadway Three Changes z Dylanem McDermottem od 16 września do 4 października 2008 roku.
Tierney powróciła do telewizji, grając powtarzającą się postać Kelly McPhee w serialu FX Rescue Me w 2009 i 2011 roku podczas jego ostatniego sezonu. Zastąpiła Joely Richardson w roli głównej kobiety w serialu ABC z 2010 roku The Whole Truth po tym, jak Richardson odeszła, aby spędzić więcej czasu z rodziną. Rola Tierney w tym serialu, dramacie prawniczym wyprodukowanym przez Jerry’ego Bruckheimera, oznaczała jej powrót do telewizji po powrocie do zdrowia po operacji piersi i leczeniu raka. ABC anulowała The Whole Truth po czterech odcinkach z powodu niskich ratingów.
W 2010 roku Tierney została członkiem nowojorskiego eksperymentalnego zespołu teatralnego The Wooster Group. Wystąpiła wraz z Frances McDormand w remoncie The Wooster Group z 2010 roku North Atlantic, w reżyserii Elizabeth LeCompte. W latach 2016-2019 grała feministkę Germaine Greere w The Town Hall Affair, również w reżyserii LeCompte. Tierney sama wpadła na pomysł tej sztuki, która odtwarza burzliwą debatę na temat Wyzwolenia Kobiet, którą Norman Mailer zorganizował z prominentnymi feministkami w 1971 roku.
W lutym 2011 roku Tierney zadebiutowała w Gate Theatre w dublińskiej premierze God of Carnage Yasminy Rezy (tłumaczenie Christopher Hampton) u boku Ardal O’Hanlon. Również w 2011 roku, Tierney pojawił się w jednym odcinku The Office (S8E9: Mrs. California) jako żona Roberta California.
We wrześniu 2012 roku, Tierney rozpoczął powtarzającą się rolę na dramacie prawnym CBS The Good Wife, grając Maddie Hayward. W 2013 roku Tierney dołączyła do obsady serialu Showtime’s The Affair, grając Helen Solloway, za którą zdobyła nagrodę Złotego Globu w 2016 roku.
W 2018 roku Tierney wystąpiła w roli głównej wraz ze Steve’em Carellem i Timothée Chalametem w mrocznym dramacie rodzinnym Beautiful Boy, opartym na pamiętniku o tym samym tytule autorstwa Davida Sheffa. W 2019 roku Tierney pojawił się w filmie The Report jako „intensywny, napędzany, nieco mściwy ekspert Counterterrorism zdeterminowany, aby dostać się za każdym programem, który obiecuje zdobyć inteligencję, która powstrzyma kolejny atak przed wydarzeniem.”.
W 2019 roku Tierney wywodzi główną rolę Elizabeth w premierze West Coast sztuki Jen Silverman’s Witch w Geffen Playhouse, w reżyserii Marti Lyons.
W marcu 2020 roku Tierney dołączyła do obsady Showtime’s American Rust.
W październiku 2020 roku Tierney dołączyła do obsady Showtime’s Your Honor.
.