Streszczenie i wprowadzenie
Abstract
Cel: Ocena długoterminowego bezpieczeństwa stosowania rytuksymabu w naszej kohorcie 173 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych rytuksymabem i obserwowanych przez okres dłuższy niż 1 rok.
Materiały &Metody: Retrospektywne badanie zdarzeń niepożądanych, w tym reakcji na wlew, neutropenii, hipogammaglobulinemii, zakażeń, nowotworów złośliwych i rozwoju stanów autoimmunologicznych.
Wyniki: Analiza bezpieczeństwa oparta jest na 768,4 pacjento-latach obserwacji. U czterech pacjentów wystąpił epizod neutropenii o wczesnym początku; u dziewięciu pacjentów wystąpiła neutropenia o późnym początku, chociaż tylko u dwóch z nich była ona ciężka; u 27% pacjentów w kohorcie wystąpiły zakażenia układu oddechowego; u 25% wystąpiły niskie oznaczenia IgM; a u 24% niskie oznaczenia IgG.
Wnioski: Długoterminowa obserwacja pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów poddanych terapii rytuksymabem wykazała skuteczność i profile bezpieczeństwa podobne do badań klinicznych. Częstość występowania hipogammaglobulinemii wzrosła po wielu cyklach i mogła przyczynić się do powtarzających się infekcji i być czynnikiem ograniczającym przyszłe cykle leczenia, chociaż większość pacjentów pozostała stabilna pomimo niskich poziomów immunoglobulin.
Wprowadzenie
Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) jest układową chorobą autoimmunologiczną z zajęciem stawów i pozastawowym. Rola komórek B w patogenezie choroby, w szczególności ich rola jako komórek prezentujących antygen oraz jako prekursorów komórek produkujących autoprzeciwciała (komórek plazmatycznych), zyskała na znaczeniu w ciągu ostatnich kilku lat po sukcesie terapii deplecyjnej komórek B.
Rytuksymab (RTX) jest chimerycznym przeciwciałem monoklonalnym anty-CD20, które zostało dopuszczone do stosowania w chłoniakach nieziarniczych z komórek B CD20+ w 1997 roku. Po raz pierwszy zastosowano je w RZS w otwartym badaniu z udziałem pięciu pacjentów, które rozpoczęto w 1998 roku. Pierwsze randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane badanie potwierdzające jego skuteczność i bezpieczeństwo zostało opublikowane w 2004 roku. Kolejne badania kliniczne (REFLEX i DANCER) zostały opublikowane w 2006 roku, a oba potwierdziły wykazane wcześniej profile skuteczności i bezpieczeństwa.
Antygen CD20 jest wyrażany przez wszystkie komórki linii komórek B, z wyjątkiem wcześniejszych prekursorów (komórek macierzystych i komórek pro-B) oraz ostatecznie zróżnicowanych komórek plazmatycznych. Uważa się, że RTX pozbawia komórki B głównie przez cytotoksyczność zależną od przeciwciał i cytotoksyczność pośredniczoną przez dopełniacz. Bezpośrednie wiązanie powoduje również apoptozę in vitro, ale nie wiadomo, jakie znaczenie ma apoptoza in vivo, szczególnie w zubożeniu prawidłowych komórek B. Jeden kurs standardowej dawki RTX prowadzi do znacznej deplecji komórek B. Jednakże stopień zubożenia we krwi obwodowej i w błonie maziowej jest różny u poszczególnych osób i jest prawdopodobne, że dotyczy to również zubożenia w innych tkankach. RTX ma wydłużony okres półtrwania, a u wielu pacjentów wolny RTX może być nadal wykrywany w surowicy 3 miesiące po jednym kursie leczenia. Repopulacja krwi obwodowej rozpoczyna się zwykle 6-9 miesięcy po leczeniu, ale szybkość odbudowy liczby komórek B jest różna u różnych pacjentów. U niektórych pacjentów normalna liczba komórek B jest widoczna w momencie pierwszego wykrycia repopulacji, podczas gdy u innych liczba komórek B może pozostawać poniżej normalnego zakresu przez kilka miesięcy lub nawet lat. Repopulacja po deplecji za pomocą RTX do pewnego stopnia odtwarza ontogenezę komórek B, podobnie do tego, co obserwuje się po przeszczepie szpiku kostnego. Repopulacja jest początkowo głównie z naiwnych komórek B, wiele z niedojrzałym fenotypem, a odzyskiwanie subsetów pamięci jest opóźnione. Czas do repopulacji po leczeniu zależy prawdopodobnie od klirensu leku i indywidualnej zdolności regeneracyjnej szpiku kostnego. Chociaż poziomy immunoglobulin zwykle pozostają w normie po jednym kursie leczenia RTX, wielokrotne kursy leczenia (potrzebne do utrzymania kontroli choroby) mogą powodować hipogammaglobulinemię. Najczęściej dotyczy to IgM, a rzadziej IgG. IgA zwykle nie jest dotknięta.
Publikowane raporty z randomizowanych badań klinicznych zwykle obejmują wyniki dotyczące bezpieczeństwa tylko przez pierwsze 6-12 miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Chociaż jeden cykl leczenia RTX może prowadzić do trwałej kontroli objawów RZS przez kilka miesięcy, a nawet kilka lat, objawy w końcu nawracają i zachodzi potrzeba powtórzenia lub zmiany leczenia. Dążenie do optymalnej kontroli aktywności choroby doprowadziło do stosowania powtarzanych kursów RTX w różnych schematach, obejmujących leczenie do celu, z ponownym podaniem w odstępach 6 miesięcy, jeśli choroba jest nadal aktywna lub przy pierwszych oznakach nawrotu lub pogorszenia aktywności choroby. RTX nie jest lekiem antycytokinowym, jak większość innych leków biologicznych stosowanych w leczeniu RZS, i istnieją dowody na to, że może on wywierać długotrwały wpływ na układ odpornościowy. Dlatego też istnieje potrzeba przedłużonej obserwacji pacjentów z RZS leczonych powtarzanymi kursami RTX, a także pacjentów z RZS, którzy przerwali stosowanie RTX i zostali przestawieni na inne leczenie, w celu dalszej oceny jego długoterminowego profilu bezpieczeństwa.
Wcześniejsze wyniki kohortowego badania obserwacyjnego University College London (Londyn, Wielka Brytania) pacjentów z RZS leczonych RTX zostały opublikowane w 2007 roku. Sugerowały one, że liczba poważnych zdarzeń nie zwiększała się z upływem czasu. Najnowsze informacje z randomizowanych, międzynarodowych badań klinicznych i ich faz przedłużenia z otwartą etykietą gromadzą dane dotyczące długoterminowego doświadczenia, stwierdzając, że terapia jest dobrze tolerowana, a poważne zdarzenia niepożądane utrzymują się na stałym poziomie w miarę upływu czasu i powtarzania kursów leczenia. Potrzebne są jednak dalsze dane dotyczące rzeczywistego doświadczenia (oparte na rejestrach i kohortowych badaniach obserwacyjnych) w celu dostarczenia dalszych długoterminowych danych, w szczególności dotyczących stosowania leku u pacjentów z chorobami współistniejącymi lub cechami choroby, które prowadziłyby do ich wykluczenia z randomizowanych, międzynarodowych badań klinicznych. W poniższym artykule przedstawiono nasze długoterminowe doświadczenia ze stosowaniem RTX, w tym dane dotyczące obserwacji przez ponad 10 lat oraz przegląd dostępnego piśmiennictwa dotyczącego długoterminowego bezpieczeństwa stosowania RTX w leczeniu RZS.