US Pharm. 2016;41(6):HS14-HS18.
ABSTRACT: Graves’ disease is an autoimmune disorder that occurs when the immune system attacks the thyroid gland and causes it to produce too much thyroid hormone (hyperthyroidism). Dokładna przyczyna choroby Gravesa-Basedowa nie jest znana. Zaburzenie to może dotknąć każdego w każdym wieku, ale częściej występuje u kobiet. Nieleczona choroba Gravesa-Basedowa może doprowadzić do poważnego, zagrażającego życiu kryzysu (np. burzy tarczycowej). Podstawowym celem leczenia jest wyeliminowanie nadmiaru hormonów tarczycy i zminimalizowanie długoterminowych konsekwencji choroby. W leczeniu stosuje się jod radioaktywny, leki przeciwtarczycowe (propylotiouracyl, metimazol) oraz zabiegi chirurgiczne. Beta-blokery mogą być stosowane w celu złagodzenia objawów.
Nazwa choroby Gravesa pochodzi od nazwiska lekarza, który jako pierwszy opisał tę chorobę w Irlandii w 1835 roku – Roberta J. Gravesa.1 Jest ona również określana jako choroba Basedowa – nazwa pochodzi od nazwiska niemieckiego lekarza Karla Adolpha von Basedowa, który również opisał tę chorobę w 1840 roku. Nie był on świadomy, że Graves opisał tę samą chorobę kilka lat wcześniej. Termin choroba Basedowa jest częściej używany w Europie kontynentalnej; w Stanach Zjednoczonych jest ona nazywana chorobą Gravesa.1
Tarczyca, gruczoł w kształcie motyla znajdujący się w przedniej części szyi, jest ważnym narządem układu endokrynnego.2 Gruczoł ten wydziela hormony: tyroksynę (T4) i trójjodotyroninę (T3), które kontrolują metabolizm organizmu.3-6 Hormon tarczycy pomaga organizmowi zużywać energię, utrzymywać ciepło i prawidłowe funkcjonowanie mózgu, serca, mięśni i innych narządów. Kontrola metabolizmu jest ważna dla regulacji nastroju, wagi oraz poziomu energii psychicznej i fizycznej. Kiedy organizm produkuje zbyt dużo hormonu tarczycy, stan ten nazywany jest nadczynnością tarczycy. Niedoczynność tarczycy prowadzi do niedoczynności tarczycy.
Ponieważ hormony tarczycy wpływają na różne układy organizmu, oznaki i objawy związane z chorobą Gravesa-Basedowa mogą być bardzo zróżnicowane i znacząco wpływać na ogólne samopoczucie danej osoby. Typowe objawy niedoczynności tarczycy to senność, suchość skóry, łamliwe włosy i paznokcie oraz wrażliwość na niskie temperatury.3,4 Typowe objawy nadczynności tarczycy są często odwrotne i obejmują tachykardię, wrażliwość na ciepło oraz wilgotną, tłustą skórę.3-7 Chociaż szereg zaburzeń może prowadzić do nadczynności tarczycy, częstą przyczyną jest choroba Gravesa-Basedowa.
Choć choroba Gravesa-Basedowa może dotyczyć każdego, częściej występuje u kobiet i pojawia się przed 40 rokiem życia.1,7-9 Częstość występowania wynosi około 1 na 2000 osób (0,05%). Czynniki zwiększające ryzyko wystąpienia choroby Gravesa-Basedowa opisano w TABELI 1.4,8,10,11
Patofizjologia
Choroba Gravesa-Basedowa jest zaburzeniem autoimmunologicznym, które może wystąpić, gdy układ odpornościowy błędnie atakuje zdrową tkankę tarczycy, prowadząc do jej nadczynności. Normalnie czynność tarczycy jest regulowana przez hormon uwalniany przez przysadkę mózgową. W razie potrzeby układ odpornościowy organizmu wytwarza przeciwciała, których zadaniem jest zwalczanie określonego wirusa, bakterii lub innej obcej substancji. W chorobie Gravesa-Basedowa organizm wytwarza przeciwciało przeciwko niektórym komórkom tarczycy. Przeciwciało związane z chorobą Gravesa-Basedowa, przeciwciało receptora tyreotropiny, naśladuje hormon regulacyjny przysadki mózgowej i unieważnia normalną regulację tarczycy przez organizm, powodując nadprodukcję hormonów tarczycy.2,6,8,9
Przeciwciała te, zwane immunoglobulinami stymulującymi tarczycę (TSI), powodują wzrost tarczycy i wytwarzanie większej ilości hormonu tarczycy niż potrzebuje organizm. TSI wiążą się z receptorami komórek tarczycy, które są zwykle „stacjami dokującymi” dla hormonu stymulującego tarczycę (TSH). TSI podstępnie pobudzają tarczycę do wzrostu i produkcji zbyt dużej ilości hormonu tarczycy, co prowadzi do nadczynności tarczycy. Tarczyca może się powiększyć, gdy w diecie pacjenta brakuje wystarczającej ilości jodu lub gdy poziom TSH jest podwyższony w odpowiedzi na defekt w normalnej syntezie hormonów przez tarczycę. W chorobie Gravesa-Basedowa, autoimmunizacja wywołana przez limfocyty B i T jest skierowana na znane antygeny tarczycy – tyreoglobulinę, peroksydazę tarczycową, symporter sodowo-jodkowy i receptor tyreotropiny. Receptor tyreotropiny jest głównym autoantygenem w chorobie Gravesa-Basedowa i jest odpowiedzialny za manifestację nadczynności tarczycy. Do podstawowych objawów nadczynności tarczycy należą: wytrzeszcz oczu, nietolerancja ciepła, zwiększona energia, tachykardia, trudności w zasypianiu, biegunka i niepokój. Oznaki i objawy charakterystyczne dla choroby Gravesa-Basedowa wymieniono w TABELI 2.4,10,11 Nieleczona choroba Gravesa-Basedowa może prowadzić do ciężkiej tyreotoksykozy lub przełomu tarczycowego.9,10,12,13
Niezwykłe objawy choroby Gravesa to dermopatia Gravesa (zaczerwienienie i pogrubienie skóry, często na podudziach lub wierzchołkach stóp) i oftalmopatia Gravesa (nagromadzenie pewnych węglowodanów w skórze).2,8
Powikłania choroby Gravesa-Basedowa
Istnieje wiele powikłań związanych z chorobą Gravesa-Basedowa, w tym problemy z ciążą, zaburzenia pracy serca, osteoporoza i burza tarczycy. Możliwe komplikacje podczas ciąży obejmują poronienie, przedwczesny poród, zaburzenia czynności tarczycy u płodu, słaby wzrost płodu, niewydolność serca matki i stan przedrzucawkowy.4,5,8 Nieleczona choroba Gravesa-Basedowa może prowadzić do zaburzeń rytmu serca, zmian w strukturze i funkcji mięśni serca oraz niezdolności serca do pompowania wystarczającej ilości krwi do organizmu.5,8,10 Nieleczona nadczynność tarczycy może również prowadzić do słabych, kruchych kości.5,8
Burza tarczycowa jest rzadkim, zagrażającym życiu powikłaniem, znanym również jako przyspieszona nadczynność tarczycy lub kryzys tyreotoksyczny.2,9,13-16 Jest ona bardziej prawdopodobna, gdy ciężka nadczynność tarczycy nie jest leczona lub jest leczona niewłaściwie. Poważne działania niepożądane obejmują gorączkę, obfite pocenie się, wymioty, biegunkę, delirium, ciężkie osłabienie, drgawki, wyraźnie nieregularne bicie serca, żółtaczkę, ciężkie niskie ciśnienie krwi i śpiączkę. Burza tarczycowa często wymaga natychmiastowej pomocy doraźnej.5,8,15
Testy i diagnostyka
Diagnoza choroby Gravesa-Basedowa obejmuje kilka etapów. Podczas badania fizykalnego, oczy będą badane w celu sprawdzenia czy są podrażnione lub wystające, oraz czy tarczyca jest powiększona.8 Tętno, ciśnienie krwi i wszelkie oznaki drżenia będą monitorowane. Badania krwi wskazują, że poziom TSH i tarczycy jest zwykle podwyższony w chorobie Gravesa-Basedowa.8 Ilość i szybkość jodu radioaktywnego pobieranego przez tarczycę pomaga określić, czy przyczyną nadczynności tarczycy jest choroba Gravesa-Basedowa czy inne schorzenie. Badanie ultrasonograficzne może wykazać, czy tarczyca jest powiększona, i jest najbardziej przydatne u osób, które nie mogą być poddane wychwytowi jodu radioaktywnego, takich jak kobiety w ciąży. Badania obrazowe (tomografia komputerowa lub rezonans magnetyczny) mogą pomóc w identyfikacji i diagnostyce oftalmopatii Gravesa.5
Leczenie
Podstawowym celem leczenia nadczynności tarczycy jest wyeliminowanie nadmiaru hormonów tarczycy i zminimalizowanie długoterminowych konsekwencji.9 Leczenie obejmuje jod radioaktywny, leki przeciwtarczycowe (propylotiouracyl, metimazol) i operację.2,8-10 Beta-blokery są czasami dodawane w celu zapewnienia ulgi objawowej.9,13,15
Terapia jodem radioaktywnym (RIT): Zwykle stosowana dawka w RIT wynosi od 5 do 15 mCi 131I. Ogólnie rzecz biorąc, wyższe dawki są wymagane u pacjentów z dużymi wolem lub niskim wychwytem radiojodu, lub u pacjentów leczonych wstępnie lekami przeciwtarczycowymi.15,16
Ponieważ tarczyca potrzebuje jodu do produkcji hormonów, radiojod trafia do komórek tarczycy, a z czasem nadczynne komórki tarczycy ulegają zniszczeniu. Tarczyca kurczy się, a w ciągu kilku tygodni lub miesięcy objawy nadczynności tarczycy stopniowo ustępują.16 RIT może zwiększać ryzyko wystąpienia nowych lub pogorszenia objawów oftalmopatii Gravesa-Basedowa. To działanie niepożądane jest zwykle łagodne i przejściowe, ale terapii nie można stosować, jeśli dana osoba ma już umiarkowane lub poważne problemy z oczami. Inne efekty uboczne tej terapii obejmują tkliwość szyi i tymczasowy wzrost poziomu hormonów tarczycy. Ponieważ leczenie to może spowodować ogólny spadek funkcji tarczycy, RIT nie jest zazwyczaj stosowany u kobiet w ciąży lub karmiących piersią. Konieczne może być zastosowanie innych metod leczenia w celu dostarczenia organizmowi prawidłowych ilości hormonu tarczycy. Pacjenci przyjmujący obecnie leki przeciwtarczycowe muszą je odstawić na co najmniej 2 dni przed przyjęciem radiofarmaceutyku.11,16 W przypadku jodu radioaktywnego celem terapii jest wywołanie stanu niedoczynności tarczycy w wyniku zniszczenia gruczołu tarczowego, co następuje zwykle po 2 do 3 miesiącach od podania leku. Bezwzględnym przeciwwskazaniem do stosowania radiojodu jest ciąża.14,16,17
Leki przeciwtarczycowe (ATM): ATM działają poprzez blokowanie wykorzystania jodu przez tarczycę do produkcji hormonów.5,11 Leki te obejmują doustne PTU i MMI. PTU może być stosowane, gdy pacjenci nie tolerują MMI, jodu radioaktywnego lub operacji. W przypadku stosowania tych leków z czasem może dojść do nawrotu nadczynności tarczycy. ATM blokują reakcję sprzęgania monojodotyrozyny i dijodotyrozyny w celu wytworzenia T4 i T3, skutecznie zapobiegając syntezie hormonów tarczycy.9,11 Dodatkowo PTU, ale nie MMI, hamuje obwodową konwersję T4 do T3.9 Początkowe dawki doustne PTU wynoszą od 300 do 600 mg na dobę (maksymalna dawka dobowa = 1200 mg). Początkowe dawki doustne MMI, który jest 10 razy silniejszy od PTU, wynoszą od 30 do 60 mg na dobę (maksymalna dawka dobowa = 120 mg).9,11,13 Chociaż leki te są tradycyjnie dzielone na trzy do czterech dawek na dobę, mogą być podawane jako dawki pojedyncze.9 Poprawę kliniczną obserwuje się zwykle po 4 do 8 tygodniach, po czym dawkę należy zmniejszać według schematu miesięcznego.9 Typowe doustne dawki podtrzymujące dla każdego środka wynoszą od 50 do 300 mg dla PTU i od 5 do 30 mg dla MMI. Leczenie powinno być kontynuowane przez 12 do 24 miesięcy, jeśli celem jest uzyskanie remisji na całe życie.9,11,13
ATM mogą być stosowane przed lub po RIT jako leczenie uzupełniające. Działania niepożądane obu leków obejmują wysypkę, bóle stawów, niewydolność wątroby i spadek liczby białych krwinek zwalczających chorobę. Ze względu na ryzyko wystąpienia wad wrodzonych, MMI nie jest zwykle stosowany w leczeniu kobiet w ciąży w pierwszym trymestrze. PTU może być uważany za preferowany lek z wyboru tuż przed i podczas pierwszego trymestru ciąży. FDA wydała ostrzeżenie „black box” dotyczące PTU, wskazujące na jego zdolność do powodowania potencjalnie śmiertelnego lub ciężkiego uszkodzenia wątroby i ostrej niewydolności wątroby u dorosłych i pacjentów pediatrycznych.18
Beta-blokery: Leki te nie hamują produkcji hormonów tarczycy, ale blokują działanie hormonów na organizm. Mogą być stosowane w celu zapewnienia ulgi w nieregularnym biciu serca, drżeniu, niepokoju lub drażliwości, nietolerancji ciepła, poceniu się, biegunce i osłabieniu mięśni. Beta-blokery powszechnie stosowane obejmują propranolol, atenolol, metoprolol, lopresor i nadolol. Ponieważ beta-blokery mogą komplikować leczenie astmy i cukrzycy, pacjenci ci powinni stosować te leki z zachowaniem ostrożności.5,11
Chirurgia: Operacja usunięcia całej tarczycy lub jej części (tyreoidektomia lub subtotalna tyreoidektomia) jest również opcją w leczeniu choroby Gravesa-Basedowa. Po zabiegu pacjenci będą prawdopodobnie wymagać leczenia w celu dostarczenia organizmowi normalnych ilości hormonów tarczycy. Ryzyko związane z operacją obejmuje potencjalne uszkodzenie strun głosowych i gruczołów przytarczycznych. Gruczoły przytarczyczne produkują hormon, który kontroluje poziom wapnia we krwi. Powikłania są rzadkie pod opieką chirurga doświadczonego w chirurgii tarczycy.5,11
Leczenie oftalmopatii Gravesa
Oftalmopatię Gravesa można podzielić na dwie fazy kliniczne: fazę zapalną i fazę zwłóknieniową.5 Faza zapalna charakteryzuje się obrzękiem i odkładaniem glikozaminoglikanu w mięśniach zewnątrzgałkowych. Skutkuje to objawami klinicznymi w postaci obrzęku oczodołu, wpatrywania się, diplopii, obrzęku okołooczodołowego, a niekiedy także bólu. Oftalmopatia Gravesa nie zawsze ulega poprawie w wyniku leczenia choroby Gravesa-Basedowa. Objawy oftalmopatii Gravesa (TABELA 3) mogą się nawet nasilać przez 3 do 6 miesięcy. Następnie oznaki i objawy zwykle stabilizują się na rok lub dłużej, a potem zaczynają się poprawiać, często samoistnie. Łagodne objawy oftalmopatii Gravesa mogą być kontrolowane przez stosowanie dostępnych bez recepty sztucznych łez w ciągu dnia i żeli nawilżających w nocy.5
Jeśli objawy są bardziej nasilone, lekarz może zalecić kilka metod leczenia, w tym kortykosteroidy, operację odbarczenia oczodołu, radioterapię oczodołu i terapie niefarmakologiczne. Leczenie prednizonem może być konieczne w celu zmniejszenia obrzęku za gałkami ocznymi.11 Działania niepożądane kortykosteroidów obejmują zatrzymanie płynów, przyrost masy ciała, podwyższony poziom glukozy we krwi, podwyższone ciśnienie krwi i wahania nastroju. Operacja dekompresji oczodołu jest zabiegiem polegającym na usunięciu kości pomiędzy oczodołem a zatokami, czyli przestrzeniami powietrznymi znajdującymi się obok oczodołu.11 Dzięki temu oczy mogą powrócić do swojej pierwotnej pozycji. Zabieg ten jest zwykle stosowany, gdy ucisk na nerw wzrokowy grozi utratą wzroku. Możliwe powikłania obejmują podwójne widzenie. Radioterapia oczodołu wykorzystuje ukierunkowane promieniowanie rentgenowskie w ciągu kilku dni w celu zniszczenia niektórych tkanek za oczami.2,11
Sposób życia i domowe sposoby leczenia: Dobre odżywianie i ćwiczenia fizyczne mogą zwiększyć poprawę niektórych objawów podczas leczenia. Ponieważ tarczyca kontroluje metabolizm, pacjent może mieć tendencję do przybierania na wadze, gdy nadczynność tarczycy zostanie skorygowana. W przypadku choroby Gravesa-Basedowa mogą również wystąpić kruche kości, a ćwiczenia z obciążeniem mogą pomóc w utrzymaniu gęstości kości.2,4,6
Pacjenci mogą stosować chłodne okłady na oczy, ponieważ dodatkowa wilgoć może działać kojąco. Pacjentom należy również doradzić noszenie okularów przeciwsłonecznych, aby zmniejszyć wrażliwość na promienie ultrafioletowe (UV) i jasne światło. Smarujące krople do oczu mogą złagodzić uczucie suchości i drapania na powierzchni oczu. Na noc można stosować żel na bazie parafiny, taki jak Refresh Lacri-Lube. Pacjenci powinni podnieść wezgłowie łóżka. Utrzymywanie głowy wyżej niż reszty ciała zmniejsza gromadzenie się płynu w głowie i może zmniejszyć nacisk na oczy. Wreszcie, pacjentom należy doradzić, aby nie palili, ponieważ palenie pogarsza oftalmopatię Gravesa.
Leczenie dermopatii Gravesa
Stosowanie dostępnych bez recepty kremów lub maści zawierających hydrokortyzon może pomóc złagodzić obrzęk i zaczerwienienie. Ponadto korzystne może być stosowanie okładów uciskowych na nogi.5,11
Wnioski
Farmakoterapia choroby Gravesa-Basedowa jest złożona, ale możliwa do zastosowania. Ponieważ pożądanym skutkiem stosowania leków przeciwtarczycowych jest zniszczenie tarczycy i wywołanie stanu niedoczynności, pacjenci będą wymagać ciągłego monitorowania klinicznego, doradztwa (TABELA 4) i dożywotniej substytucji hormonem tarczycy.
1. Ellis H. Robert Graves: 1796-1852. Br J Hosp Med (Lond). 2006;67(6):313.
2. Yeung SJ. Graves disease. Overview. Medcape. November 18, 2015. http://emedicine.medscape.com/article/120619-overview. Dostęp 8 marca 2016 r.
3. Garber JR, Cobin RH, Gharib H, et al. Clinical practice guidelines for hypothyroidism in adults: cosponsored by the American Association of Clinical Endocrinologists and the American Thyroid Association. Endocr Pract. 2012;18(6):988-1028.
4. choroba Gravesa-Basedowa. MedlinePlus. April 21, 2015. www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000358.htm. Dostęp 8 marca 2016 r.
5. Cockerham KP, Chan SS. Choroba tarczycowa oczu. Neurol Clin. 2010;28:729-755.
6. Yeung SJ. Graves disease. Epidemiologia. Medcape. November 18, 2015. http://emedicine.medscape.com/article/120619-overview#a6. Dostęp 8 marca 2016 r.
7. Woeber KA. Update on the management of hyperthyroidism and hypothyroidism. Arch Fam Med. 2007;9(8):743-747.
8. Choroba Gravesa-Basedowa. Czynniki ryzyka. Mayo Clinic. www.mayoclinic.org/diseases-conditions/graves-disease/basics/risk-factors/con-20025811. Dostęp 8 marca 2016.
9. Yeung SJ. Graves disease. Background. Medcape. November 18, 2015. http://emedicine.medscape.com/article/120619-overview#a4. Dostęp 8 marca 2016 r.
10. Yeung SJ. Graves disease. Patofizjologia. Medcape. November 18, 2015. http://emedicine.medscape.com/article/120619-overview#a5. Dostęp 8 marca 2016 r.
11. Yeung SJ. Graves disease treatment & management. November 18, 2015. http://emedicine.medscape.com/article/120619-treatment. Dostęp 8 marca 2016 r.
12. Nayak B, Burman K. Tyrotoksykoza i burza tarczycowa. Endcrinol Metab Clin North Am. 2006;35(4):663-686.
13. Mandel SJ, Larsen PR, Davies TF. Thyrotoxicosis. In: Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR, Kronenberg HM, eds. Williams Textbook of Endocrinology. 12th ed. Philadelphia, PA: Elsevier Saunders; 2011:362-405.
14. Bhattacharyya A, Wiles PG. Thyrotoxic crisis presenting as acute abdomen. 1997;90(12):681-682.
15. Bahn RS, Burch HB, Cooper DS, et al. Hyperthyroidism and other causes of thyrotoxicosis: management guidelines of the American Thyroid Association and American Association of Clinical Endocrinologists. Endocr Pract. 2011;17(3):456-520.
16. McDermott MT, Kidd GS, Dodson LE, et al. Radioiodine-induced thyroid storm. Case report and literature review. Am J Med. 1983;75(2):353-359.
17. Read CH Jr, Tansey MJ, Menda Y. 36-letnia retrospektywna analiza skuteczności i bezpieczeństwa stosowania jodu radioaktywnego w leczeniu młodych pacjentów z chorobą Gravesa-Basedowa. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(9):4229-4233.
18. FDA Drug Safety Communication. New boxed warning on severe liver injury with propylthiouracil. 21 kwietnia 2010 r. www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm209023.htm. Dostęp 8 marca 2016.