Człowiecze wirusy grypy replikują się prawie wyłącznie w drogach oddechowych, jednak zakażone osoby mogą mieć również objawy żołądkowo-jelitowe, takie jak wymioty i biegunka. U myszy uszkodzenie jelit występuje przy braku replikacji wirusa i jest konsekwencją wirusowego zubożenia mikrobioty jelitowej.
Intranasalna inokulacja myszy szczepem PR8 wirusa grypy prowadzi do uszkodzenia zarówno płuc, jak i przewodu jelitowego, przy czym temu ostatniemu towarzyszy łagodna biegunka. Podczas gdy wirus grypy wyraźnie replikuje się w płucach zakażonych myszy, nie zaobserwowano replikacji w przewodzie jelitowym. Dlatego uszkodzenie jelit ma miejsce przy braku replikacji wirusa.
Replikacja wirusa grypy w płucach myszy była związana ze zmianami w populacjach bakterii w jelitach. Zmniejszyła się liczba segmentowanych bakterii nitkowatych (SFB) i Lactobacillus/Lactococcus, natomiast wzrosła liczba Enterobacteriaceae, w tym E. coli. Pozbawienie bakterii jelitowych przez antybiotykoterapię nie miało wpływu na uszkodzenie płuc wywołane wirusem, ale chroniło jelito przed uszkodzeniem. Przeniesienie Enterobacteriaceae z myszy zakażonych wirusem do zwierząt niezakażonych prowadziło do uszkodzenia jelit, podobnie jak inokulacja myszy dożołądkowo E. coli.
Aby zrozumieć, dlaczego zakażenie wirusem grypy w płucach może zmienić mikrobiotę jelitową, autorzy zbadali komórki odpornościowe w jelitach. Stwierdzili, że u myszy pozbawionych cytokiny IL-17A, która jest wytwarzana przez limfocyty T pomocnicze Th17, nie doszło do uszkodzenia jelit po zakażeniu wirusem grypy. Jednakże u tych zwierząt rozwinęło się uszkodzenie płuc.
Komórki Th17 są typem komórek T pomocniczych (inne obejmują komórki T pomocnicze Th1 i Th2), które są ważne dla obrony mikrobiologicznej przy barierach nabłonkowych. Osiągają tę funkcję częściowo poprzez produkcję cytokin, w tym IL-17A. Komórki Th17 wydają się odgrywać rolę w uszkodzeniu jelit spowodowanym zakażeniem płuc wirusem grypy. Liczba komórek Th17 w jelitach myszy wzrosła po zakażeniu wirusem grypy, ale nie w wątrobie czy nerkach. Ponadto podawanie myszom przeciwciał przeciwko IL-17A zmniejszało uszkodzenie jelit.
Istnieje związek między mikrobiomem jelitowym a komórkami Th17. U myszy leczonych antybiotykami nie obserwowano wzrostu liczby komórek Th17 w jelicie po zakażeniu wirusem grypy. Kiedy bakterie jelitowe z myszy zakażonych wirusem grypy zostały przeniesione do zwierząt niezakażonych, poziom IL-17A wzrósł. Efekt ten nie był obserwowany, jeśli zwierzęta biorcy były leczone antybiotykami.
Kluczowym pytaniem jest, w jaki sposób zakażenie wirusem grypy w płucach wpływa na mikrobiotę jelitową. Chemokina CCL25, produkowana przez komórki nabłonka jelitowego, przyciąga limfocyty z płuc do jelit. Produkcja CCL25 w jelicie wzrosła u myszy zakażonych wirusem grypy, a leczenie myszy przeciwciałem przeciwko tej cytokinie zmniejszyło uszkodzenie jelita i zablokowało zmiany w mikrobiocie jelitowej.
Limfocyty T pomocnicze, które są rekrutowane do jelita przez chemokinę CCL25, wytwarzają receptor chemokiny o nazwie CCR9. Te CCR9 pozytywne komórki Th zwiększyły swoją liczbę w płucach i jelitach myszy zakażonych wirusem grypy. Kiedy komórki pomocnicze T z myszy zakażonych wirusem zostały przeniesione do niezakażonych zwierząt, skierowały się do płuc; po zakażeniu wirusem znaleziono je również w jelicie.
Jak CCR9 pozytywne komórki Th z płuc wpływają na mikrobiotę jelitową? Wydaje się, że winowajcą jest interferon gamma, produkowany przez komórki Th pochodzące z płuc. U myszy pozbawionych interferonu gamma, infekcja wirusowa prowadzi do zmniejszonego uszkodzenia jelit i normalnego poziomu IL-17A. Pochodzące z płuc CCR9 pozytywne komórki Th są odpowiedzialne za zwiększoną liczbę komórek Th17 w jelitach poprzez cytokinę IL-15.
Wyniki te pokazują, że zakażenie płuc wirusem grypy prowadzi do produkcji CCR9 pozytywnych komórek Th, które migrują do jelit. Komórki te produkują interferon gamma, który zmienia mikrobiom jelitowy. Liczba komórek Th17 w jelitach wzrasta, co prowadzi do uszkodzenia jelit. Zmieniony mikrobiom jelitowy stymuluje również produkcję IL-15, która z kolei zwiększa liczbę komórek Th17.
Zaproponowano, że wszystkie powierzchnie błony śluzowej są połączone przez wspólny, wzajemnie powiązany śluzówkowy układ odpornościowy. Wyniki przedstawione w tym badaniu są spójne z komunikacją między błoną śluzową płuc i jelit. Inne przykłady wspólnego śluzówkowego układu odpornościowego obejmują zapobieganie astmie u myszy przez bakterię Helicobacter pylori w żołądku oraz ochronę pochwy przed zakażeniem wirusem opryszczki pospolitej typu 2 przyznaną przez immunizację śródpiersiową.
Czy te wyniki wyjaśniają objawy żołądkowo-jelitowe, które mogą towarzyszyć grypie u ludzi? Odpowiedź nie jest jasna, ponieważ zakażenie myszy wirusem grypy PR8 jest wysoce sztucznym modelem zakażenia. Powinno być możliwe pobranie próbek zawartości jelita ludzkiego i określenie, czy zmiany obserwowane u myszy w mikrobiomie jelitowym, komórkach Th17 i produkcji interferonu gamma są również obserwowane podczas infekcji grypowej płuc.
.