by Ruchi Mathur, MD, FRCPC
Dr Mathur is Assistant Professor of Medicine, Cedars Sinai Medical Center, University of California, Los Angeles, California.
Bariatric Times. 2011;8(1):10-12
Abstract
Metformina jest powszechnie przepisywanym lekiem w leczeniu cukrzycy i często jest stosowana off label w leczeniu prediabetes i insulinooporności. Oprócz swojego podstawowego zastosowania, metformina jest często wymieniana jako lek o korzystnym wpływie na zmniejszenie masy ciała. W tym artykule omówiono koncepcję insulinooporności w odniesieniu do masy ciała oraz wpływ meforminy na masę ciała w podgrupach pacjentów z cukrzycą i bez cukrzycy.
Wprowadzenie
Insulina jest anabolicznym hormonem magazynującym produkowanym przez komórki beta zarówno w sposób podstawowy, jak i pulsacyjny w odpowiedzi na przyjmowanie pokarmu. Insulina ma zasadnicze znaczenie w umożliwieniu komórkom wchłaniania i wykorzystywania glukozy. Insulina reguluje również glukoneogenezę wraz z procesami, takimi jak synteza białek i lipogeneza.
Gdy ewoluowaliśmy, teoria głosi, że insulina była konieczna, ponieważ żyliśmy życiem uczty i głodu. Ci, którzy mogli przechowywać kalorie, mieli korzyści z przeżycia, więc insulina miała znaczącą rolę ewolucyjną. Więc gdzie i kiedy insulina stała się czymś złym? Prawdopodobnie w tym samym czasie nasze środowisko ewolucyjne nieco się zmieniło. W dzisiejszych czasach zwykle nie można jeść przez trzy godziny, a już na pewno nie przez trzy dni! Tak więc, co było kiedyś adaptacyjne jest teraz maladaptive jak nadal przechowywać jak nasi przodkowie zrobili. Nasze środowisko zmieniło się szybciej niż nasza genetyka.
Oporność na insulinę jest upośledzoną odpowiedzią na endogenną lub egzogenną insulinę w komórkach, tkankach (zwłaszcza mięśniach szkieletowych i tkance tłuszczowej), wątrobie lub całym organizmie. Wielu badaczy uważa, że insulinooporność jest ważnym czynnikiem w rozwoju zespołu metabolicznego.
Insulinooporność wpływa na kilka układów narządowych i predysponuje pacjentów do kilku zaburzeń metabolicznych. Powiązania między insulinoopornością a innymi aspektami zespołu metabolicznego, takimi jak dyslipidemia, nadciśnienie tętnicze, stan prozakrzepowy i nietolerancja glukozy, są złożone. Insulinooporność może bezpośrednio lub pośrednio przyczyniać się do tych stanów.
Należy zauważyć, że insulinooporność wyprzedza cukrzycę o wiele lat. Zakładając, że efekty metaboliczne insulinooporności są w grze na wiele lat przed liczbowym rozpoznaniem cukrzycy, łatwo jest dostrzec, w jaki sposób szkody fizjologiczne mogą wystąpić przed jakąkolwiek świadomością nieładu metabolicznego.
Leczenie insulinooporności
Istnieje wiele sposobów leczenia insulinooporności. W dużym badaniu o nazwie Diabetes Prevention Program (DPP) wzięto 3200 pacjentów z upośledzoną tolerancją glukozy i randomizowano ich do placebo lub metforminy. Autorzy tego przełomowego badania odnotowali następujące wyniki:
1. Intensywna interwencja dotycząca stylu życia zmniejszyła rozwój cukrzycy o 58 procent
2. Metformina zmniejszyła rozwój cukrzycy o 31 procent
3. Styl życia (o którym nie można zapomnieć ani go prześcignąć) był skuteczniejszy niż sama metformina w zapobieganiu rozwojowi cukrzycy
Metformina i insulinooporność
Liczni badacze przyjrzeli się metforminie jako leczeniu odchudzającemu, szczególnie w obecności insulinooporności.
Metformina jest biguanidem, doustnym środkiem przeciwcukrzycowym stosowanym często jako lek pierwszego rzutu w leczeniu cukrzycy. Poprawia ona hiperglikemię głównie poprzez hamowanie wątrobowej produkcji glukozy (glukoneogenezy wątrobowej) poprzez aktywację kinazy białkowej aktywowanej AMP (AMPK), enzymu wątrobowego, który odgrywa ważną rolę w sygnalizacji insulinowej, bilansie energetycznym całego organizmu oraz metabolizmie glukozy i tłuszczów.
Oprócz hamowania wątrobowej produkcji glukozy, metformina zwiększa wrażliwość na insulinę, zwiększa obwodowy wychwyt glukozy, zwiększa utlenianie kwasów tłuszczowych i zmniejsza wchłanianie glukozy z przewodu pokarmowego. Zwiększone obwodowe wykorzystanie glukozy może wynikać z lepszego wiązania się insuliny z receptorami insulinowymi. AMPK najprawdopodobniej również odgrywa pewną rolę, ponieważ podawanie metforminy zwiększa aktywność AMPK w mięśniach szkieletowych. Wiadomo, że AMPK powoduje przesunięcie transportera glukozy GLUT4 do błony plazmatycznej, co skutkuje niezależnym od insuliny wychwytem glukozy.
Metformina i masa ciała w cukrzycy typu 2
Tabela 1 to lista randomizowanych, kontrolowanych badań, w których badano masę ciała osób z cukrzycą typu 2 nieoptymalnie kontrolowaną za pomocą diety. Wszystkie badania w tej tabeli trwają dłużej niż sześć miesięcy. Przełomowe badanie UKPDS wydaje się wskazywać, że metformina przynosi korzyści raczej w zakresie zapobiegania przybieraniu na wadze niż w zakresie utraty masy ciała. Tabela 2 to badanie Diabetes Progression and Outcomes. Jak widać, podczas gdy w przypadku rosiglitazonu obserwuje się znaczny przyrost masy ciała, wpływ metforminy na masę ciała jest nieistotny. Ogólnie rzecz biorąc, nic nie wskazuje na to, aby metformina powodowała przyrost masy ciała. Jednak niewiele wskazuje również na wyraźne lub znaczące zmniejszenie masy ciała w grupach otrzymujących metforminę w porównaniu z placebo.
Co można wywnioskować na temat metforminy w celu kontroli masy ciała w populacji chorych na cukrzycę? Jako uzupełnienie innych terapii w cukrzycy metformina może złagodzić przyrost masy ciała obserwowany w przypadku stosowania tiazolidynedionów (TZD) i sulfonylomoczników. Można również stwierdzić, że jako uzupełnienie insuliny metformina może łagodzić przyrost masy ciała związany ze stosowaniem insuliny (być może częściowo poprzez obniżenie dawki insuliny dzięki poprawie wrażliwości).
Metformina a masa ciała u osób bez cukrzycy
Jaka jest rola metforminy w kontrolowaniu masy ciała u osób bez cukrzycy? Tabela 2 zawiera listę kilku większych badań, w których analizowano tę kwestię u osób z otyłością w okresie badania dłuższym niż sześć miesięcy. Pierwszym badaniem jest Biguanides and Prevention of Risks in Obesity Study. Do badania tego włączono 324 pacjentów, u których stosunek obwodu talii do obwodu bioder wynosił >0,95 u mężczyzn i >0,80 u kobiet, co stanowiło surogat insulinooporności. Uczestników randomizowano do stosowania metforminy w małej dawce 850 mg na dobę lub placebo przez rok. Dane wykazały trend w kierunku korzyści w grupie metforminy.
Drugie badanie w Tabeli 2 dotyczyło 150 kobiet ze wskaźnikiem masy ciała (BMI)>30mg/m2 , a trzecie badanie dotyczyło mężczyzn i kobiet z chorobliwą otyłością. Badania te były krótkie i mało liczne, ale wykazały zmniejszenie masy ciała pod wpływem metforminy.
W tabeli 3 wymieniono osoby bez cukrzycy z upośledzoną tolerancją glukozy (IGT). Do badania DPP włączono populację ponad 3000 osób z IGT i średnim BMI wynoszącym 34 kg/m2 , uzyskując korzyści, jak wspomniano. W trzyletnim badaniu chińskim nie zaobserwowano żadnego efektu. Ostatnim badaniem wymienionym w tabeli 3 jest badanie szwedzkie, w którym wykazano, że metformina przyniosła pewne korzyści w zakresie zmniejszenia masy ciała, ale nie były one istotne statystycznie.
Zastrzeżenie: Metformina i waga u kobiet z zespołem policystycznych jajników
W podgrupie kobiet z zespołem policystycznych jajników (PCOS) niektóre badania wykazały korzyści w postaci zmniejszenia masy ciała o maksymalnie sześć procent w porównaniu z placebo; jednak po dokonaniu systematycznego przeglądu literatury, spośród 13 randomizowanych, kontrolowanych badań u kobiet z PCOS, żadne nie wykazało ogólnie korzystnego wpływu metforminy na utratę masy ciała. Niezależnie od tego, wydaje się, że korzyści są większe, jeśli stosuje się więcej niż 1500 mg metforminy dziennie i jeśli czas trwania leczenia jest dłuższy niż osiem tygodni. Tak więc w podgrupie kobiet z PCOS, tych z otyłością, które przyjmują wysokie dawki metforminy przez okres dłuższy niż dwa miesiące, może wystąpić korzyść w postaci utraty wagi. Pozostaje to do udowodnienia w większych badaniach, ponieważ analiza podgrupy jest zbyt mała, aby stwierdzić to definitywnie
Co można wywnioskować na temat metforminy do kontroli masy ciała w populacji osób bez cukrzycy? Chociaż istnieją korzyści ze stosowania metforminy w populacjach osób bez cukrzycy (np. w celu zapobiegania cukrzycy typu 2), nie ma przekonujących dowodów na stosowanie metfominy w celu kontroli masy ciała w populacjach osób bez cukrzycy. Zastrzeżenie może dotyczyć kobiet z otyłością i PCOS leczonych długotrwale.
Podsumowanie
Metformina jest lekiem szeroko stosowanym w leczeniu cukrzycy oraz w leczeniu pozarejestracyjnym stanów przedcukrzycowych, zespołu metabolicznego i insulinooporności. Podczas gdy zapobieganie cukrzycy w populacji wysokiego ryzyka jest obserwowane przy użyciu metforminy, stary standard modyfikacji stylu życia wydaje się być bardziej skuteczny.
Metformina pozostaje kamieniem węgielnym terapii cukrzycy i jest często stosowana jako terapia pierwszego rzutu. Ogólnie rzecz biorąc, metformina wydaje się być lekiem stosunkowo neutralnym pod względem masy ciała, z pewnymi dowodami na umiarkowany efekt utraty masy ciała. Metformina wydaje się łagodzić przyrost masy ciała obserwowany w przypadku innych środków stosowanych w leczeniu cukrzycy. Obecnie wydaje się, że stosowanie metforminy jako głównego środka zmniejszającego masę ciała w populacji osób bez cukrzycy jest nieuzasadnione w większości subpopulacji. Wyjątkiem mogą być kobiety z PCOS.
Podziękowania
Ten artykuł jest częścią serii artykułów publikowanych w Bariatric Times, które są oparte na sesjach przedstawionych na konferencji „Comprehensive Approach to the Treatment of Obesity,” przez Cedars Sinai Medical Center 22 października 2010 r.
1. Timar O, Sestier F, Levy E. Metabolic syndrome X: a review. Can J Cardiol. 2000;16:779-789.
2. Grundy SM. Hypertriglyceridemia, insulin resistance and the metabolic syndrome. Am J Cardiol. 1999;83(9B):25F-29F.
3. Consensus Development Conference on Insulin Resistance. 5-6 listopada 1997. American Diabetes Association. Diabetes Care. 1998 21:310-314.
4. Diabetes Prevention Program Research Group. The Diabetes Prevention Program: baseline characteristics of the randomized cohort. Diabetes Care. 2000;23:1619–1629.
5. Tankova T. Aktualne wskazania do terapii metforminą. Rom J Intern Med. 2003;41:215-225.
6. Grisouard J, Timper K, Radimerski TM, et al. Mechanisms of metformin action on glucose transport and metabolism in human adipocytes. Biochem Pharmacol. 2010;80(11):1736-1745.
7. Correia S, Carvalho C, Santos MS, et al. Mechanisms of action of metfromin in type 2 diabetes and associated complications: an overview. Mini Rev Med Chem. 2008;8(13):1343-1354.
8. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352(9131):854–865.
9. Kahn SE, Haffner SM, Heise MA, et al. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin or glyburide monotherapy. N Engl J Med. 2006;355:2427–2443.
10. Fontbonne A, Charles MA, Juhan-Vague I, et al. The effect of metformin on the metabolic abnormalities associated with upper body fat distribution BIGPRO study group. Diabetes Care. 1996;19:920–926.
11. Gokcel A, Gumurdulu Y, Karakose H, et al. Evaluation of the safety and efficacy of sibutramine, orlistat and metformin in the treatment of obesity. Diabetes Obes Metab. 2002;4:49–55.
12. Glueck CJ, Fontaine RN, Wang P, et al. Metformin reduces weight, centripital obesity, insulin, leptin, and low-density lipoprotein cholesterol in non diabetic, morbidly obese subjects with body mass index greater than 30. Metabolism. 2001;50:856–861.
13. Yang Wenying, Lin Lixiang, Qi Jinwu, et al. The preventive effect of acarbose and metformin on the progression to diabetes mellitus in the IGT population: a 3 year multicenter prospective study. Chin J Endocrinol Metab. 2001;17:131–135.
14. Lehtovirta M, Forsén B, Gullström M, et al. Metaboliczne efekty stosowania metforminy u pacjentów z upośledzoną tolerancją glukozy. Diabet Med. 2001;18:578–583.
15. Hoeger KM, Kochman L, Wixom N, et al. A randomized, 48-week, placebo-controlled trial of intensive lifestyle modification and/or metformin therapy in overweight women with polycystic ovary syndrome: a pilot study. Fertil Steril. 2004;82:421–429.
16. Lord JM, Flight IH, Norman RJ. Metformin in polycystic ovary syndrome: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2003;327(7421):951-953.
Tagi: insulinooporność, słowa kluczowe metformina, otyłość
Kategoria: Artykuły z przeszłości, Przegląd