Hemochromatoza

Czy jesteś pewien diagnozy?

Hemochromatoza jest stanem, w którym wchłanianie żelaza z błony śluzowej jelita jest w nadmiarze w stosunku do utraty żelaza lub indywidualnego zapotrzebowania. Jest to postępująca choroba, zwykle dotycząca osób dorosłych, która prowadzi do zatrzymania i uszkodzenia tkanek miąższowych, w tym wątroby, serca, trzustki i skóry.

Na co należy zwrócić uwagę w wywiadzie?

Wczesne objawy są często niespecyficzne, dlatego ważne jest, aby rozważyć hemochromatozę jako czynnik diagnostyczny w przypadku objawów nieopisowych, takich jak przewlekłe zmęczenie, cechy cukrzycy, bóle stawów i utrata libido. Najczęstszymi objawami hemochromatozy dziedzicznej są osłabienie, bóle brzucha i bóle stawów. Wiele przypadków przebiega bezobjawowo. Istotne jest pochodzenie północnoeuropejskie, a częstość występowania dziedzicznej hemochromatozy jest najwyższa w populacjach północnoeuropejskich lub u ich potomków.

Poszukaj choroby lub objawów u innych członków rodziny, historii nadużywania lub spożywania alkoholu, zwiększonego spożycia żelaza lub zwiększonego trawienia kwasu askorbinowego. Chociaż spożycie / suplementacja jest rzadką przyczyną przedawkowania żelaza u normalnych osób, u osób z hemochromatozą, objawy mogą być związane z doniesieniami o zwiększonym spożyciu żelaza. Wszyscy pacjenci z porfirią skórną tarda powinni być przebadani w kierunku hemochromatozy, ponieważ w tej grupie częstość występowania alleli jest większa. Utrzymujące się przeciążenie żelazem u osób z porfirią skórną może być spowodowane hemochromatozą.

Charakterystyczne wyniki badania przedmiotowego

Występowanie zwiększonej pigmentacji skóry, hepatomegalii, cukrzycy, splenomegalii, artropatii, zastoinowej niewydolności serca, zaburzeń rytmu serca, zapalenia stawów i hipogonadyzmu byłoby idealne do sugerowania hemochromatozy. Jednakże, jeden lub kilka w połączeniu muszą być traktowane z podejrzliwością w celu postawienia wczesnej diagnozy. Stereotypowy brązowy kolor jest bardzo późnym objawem i jest rzadko obserwowany we wcześniejszych stadiach. Ponadto, zgłaszane obserwowane odcienie są zwykle bliższe brązu lub ciemnej szarości. Hiperpigmentacja może być uogólniona, ale często jest bardziej widoczna w miejscach narażonych na działanie promieni słonecznych (Rycina 1) .

Rycina 1.

Skóra nad zewnętrznymi narządami płciowymi, fałdy podkolanowe i łokciowe, otoczki brodawek sutkowych, brzegi powiek i blizny mogą również ciemnieć. Skóra może być cienka i aksamitna, z rzadkimi, delikatnymi włosami w okolicach twarzy, łonowych i pachowych. Inne skórne manifestacje obejmują kserozę/ichtiozę, atrofię, koilonychię i wszelkie objawy skórne, które mogą sugerować uszkodzenie wątroby, takie jak rumień dłoni, skąpe owłosienie łonowe, naczyniaki pajączkowate i żółtaczka.

Ważne jest, aby zauważyć, że objawy skórne mogą nie występować, dopóki nie nagromadzą się toksyczne stężenia żelaza, co zwykle trwa dziesiątki lat. Do czasu, kiedy pacjent zgłasza się z dolegliwościami skórnymi, jest prawdopodobne, że nabył nieodwracalne uszkodzenia narządów. Na tym etapie, stężenie żelaza w wątrobie i trzustce może być aż 50-100 razy większe od normalnych wartości i około pięć razy większe od normalnych wartości w skórze. W związku z tym, pigmentacja skóry jest zwykle późnym objawem choroby.

Przed odkryciem genu HFE, cukrzyca brązowa była obecna u większości pacjentów w momencie diagnozy. Jednak nacisk na wcześniejszą diagnostykę i badania przesiewowe członków rodziny zmniejszył częstość występowania zmian skórnych. Większa świadomość na temat choroby i jej wcześniejszych objawów doprowadziła do szybszej diagnozy i leczenia, co zapobiega uszkodzeniom wynikającym z długotrwałego przeładowania żelazem.

Spodziewane wyniki badań diagnostycznych

Ponieważ hemochromatoza potencjalnie obejmuje więcej niż jeden układ narządów, ważne jest, aby skierować podejrzany przypadek do lekarza rodzinnego lub internisty ogólnego, który może następnie koordynować badania, testy i wyniki z różnych specjalności, jak również testy genetyczne. Choroby wątroby, trzustki, serca i stawów powinny być potwierdzone badaniem fizykalnym, radiologicznym i standardowymi testami czynnościowymi dla tych narządów. Jest prawdopodobne, że pacjent z hemochromatozą może wymagać opieki reumatologicznej, endokrynologicznej, kardiologicznej, ginekologicznej, patologicznej i hematologicznej oprócz dermatologii ze względu na możliwość odkładania się żelaza w tkankach miąższowych.

Jeśli dermatolog chciałby rozpocząć dochodzenie przed skierowaniami są możliwe, wtedy żelazne zapasy mogą być ocenione przez pomiar żelaza w surowicy, procent nasycenia transferyny i pomiar stężenia ferrytyny w surowicy (dla normalnych wartości, zobacz poniżej). Procentowe wysycenie transferyny i poziom ferrytyny w surowicy stanowią prosty i wiarygodny test przesiewowy w kierunku hemochromatozy, włączając w to przedkrwotoczną fazę choroby. Jeśli którykolwiek z tych testów jest nieprawidłowy dwa lub więcej razy, pacjent powinien zostać skierowany na badania genetyczne.

Biopsja i elastografia rezonansu magnetycznego: Obecnie do oceny włóknienia zamiast biopsji wątroby stosuje się elastografię rezonansu magnetycznego. Jeśli jednak ta metoda obrazowania jest niedostępna, biopsja wątroby wykaże nadmiar żelaza widoczny w badaniu histologicznym tkanki wątrobowej, szczególnie po barwieniu żelazocyjankiem potasu. Biopsja skóry również wykazuje charakterystyczne zmiany. Zwiększoną ilość melaniny i hemosyderyny najczęściej stwierdza się w gruczołach potowych, ale naczynia krwionośne i tkanka skórna również mogą zawierać złogi. Stwierdzenie lub wykluczenie obecności marskości wątroby ma decydujące znaczenie dla określenia rokowania i ryzyka rozwoju raka wątrobowokomórkowego. Wyniki biopsji wątroby nie zmieniają strategii leczenia.

Nasycenie transferyny na czczo: Wysycenie transferyny na czczo stale większe niż 45-50% (wartość referencyjna wynosi 15-50% dla mężczyzn i 12-45% dla kobiet) jest najwcześniejszym markerem przeciążenia żelazem. Pacjenci z podwyższonym wysyceniem transferyny przy dwóch lub więcej okazjach powinni mieć wykonane badanie genu HFE.

Ferrytyna w surowicy: Zakres referencyjny wynosi 12-150ng/mL dla kobiet i 12-300ng/mL dla mężczyzn. Ferrytyna odzwierciedla zwiększone zapasy żelaza, ale może również wzrosnąć w wyniku spożycia alkoholu, chorób wątroby i ostrych chorób. Jeśli poziom ferrytyny jest podwyższony, zaleca się pobranie kolejnej próbki, upewniając się, że pacjent był na czczo, aby ocenić poziom po raz drugi. Jeśli przy powtórnym badaniu poziom ferrytyny jest nadal podwyższony, zaleca się skierowanie pacjenta na badanie genu HFE, szczególnie jeśli saturacja transferyny jest również wysoka lub graniczna.

Badania genetyczne: Metody oparte na łańcuchowej reakcji polimerazy mogą być stosowane w celu zdiagnozowania dziedzicznej formy hemochromatozy. DNA może być uzyskane z krwi lub z komórek policzkowych. Dziedziczną hemochromatozę rozpoznaje się u pacjentów z przeładowaniem żelazem, jeżeli badanie genu HFE wykazuje homozygotyczność C282Y lub heterozygotyczność złożoną C282Y/H63D. Negatywny wynik testu genetycznego nie obala diagnozy.

Wszyscy dorośli krewni pierwszego stopnia pacjentów z dziedziczną hemochromatozą powinni być przebadani pod kątem mutacji C282Y i H63D. Homozygotyczność w pozycji C282Y genu HFE odpowiada za większość przypadków hemochromatozy. Testy genetyczne powinny być wykonywane po uzyskaniu świadomej zgody pacjenta i udzieleniu mu odpowiednich porad.

Flebotomia lub punkcja żyły: Pacjenci powinni być kierowani na hematologię w celu wykonania flebotomii, jeśli diagnoza została potwierdzona badaniami. Flebotomia mierzy stopień przeciążenia żelazem, a jednocześnie leczy chorobę przy niskich kosztach i niskim ryzyku. Hematolodzy mogą również zalecić dalsze badania, aby wykluczyć odkładanie żelaza z powodu choroby hematologicznej.

Flebotomie są zwykle wykonywane do czasu, aż ferrytyna w surowicy spadnie do poziomu wskazującego na niedobór żelaza, a następnie mogą być kontynuowane raz na kilka miesięcy lub w razie potrzeby. Żelazo, które zostało usunięte może być obliczone przez założenie 500ml krwi zawiera około 250mg żelaza. Ilość żelaza usuniętego przez flebotomię jest doskonałym markerem obciążenia żelazem; jest to oparte na objętości krwi i limitu czasu między flebotomiami.

Potwierdzenie diagnozy

Porfiria cutanea tarda. Porfiria skórna tarda (PCT) wiąże się z defektem i zmniejszoną aktywnością piątego enzymu syntezy hemu w wątrobie dekarboksylazy uroporfirynogenu (URO-D). Obniżona aktywność URO-D prowadzi do gromadzenia się porfiryn krążących we krwi. Krążenie i odkładanie się porfiryn w skórze prowadzi do reaktywności ze światłem wytwarzającym reaktywne formy tlenu, które odpowiadają za światłoczułą, pęcherzową skórę widoczną na obszarach eksponowanych na słońce u większości pacjentów.

Inne wyniki skórne obejmują zwiększoną kruchość skóry, hipertrichozę twarzy, blizny zanikowe i mleczaki. Choroba często występuje sporadycznie, ale może być spowodowana niedoborem enzymu dekarboksylazy uroporfirynogenu w wyniku mutacji genu w sposób autosomalny dominujący. W rodzinnym PCT typu 2 aktywność URO-D jest obniżona we wszystkich tkankach, natomiast w typach 1 (sporadycznym) i 3 (rodzinnym) enzym jest obniżony tylko w hepatocytach.

Dokładny mechanizm przeładowania żelazem u pacjentów z PCT nie jest znany. Jednak częstość mutacji 845A (C282Y) jest znacznie zwiększona u pacjentów z porfirią skórną tarda (PCT), więc porfiria skórna tarda może być ważnym markerem skórnym dla mutacji HFE lub homozygotyczności. I odwrotnie, dziedziczenie jednej lub więcej mutacji genu HFE może zwiększać podatność na wystąpienie PCT. Około 80% pacjentów z PCT ma hemosiderozę wątrobową w stopniu od łagodnego do ciężkiego, a zastosowanie flebotomii w celu zmniejszenia zapasów żelaza i zmniejszenia produkcji porfiryn poprawia wyniki kliniczne.

Badanie genu HFE powinno być wykonane u wszystkich pacjentów z porfirią skórną. Inne czynniki ryzyka sporadycznego występowania PCT to ekspozycja na leki antymalaryczne, spożywanie alkoholu lub egzogennych estrogenów oraz zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności lub wirusem zapalenia wątroby. Wykazano, że terapia chlorochiną jest bezpieczna i skuteczna w leczeniu pacjentów z rodzinnym lub sporadycznym PCT, u których nie stwierdzono hemochromatozy. Jeśli pacjent z PCT jest heterozygotyczny lub homozygotyczny dla mutacji genu HFE, wówczas flebotomia powinna być leczeniem pierwszego rzutu, ponieważ chlorochina nie obniża markerów żelaza w surowicy tak skutecznie u tych pacjentów.

Choroba Addisona. Choroba Addisona (ryc. 2) jest bardzo rzadka i wynika z niewystarczającej produkcji glikokortykoidów i mineralokortykoidów przez nadnercza. Pacjenci mogą mieć ciemne zabarwienie skóry, które obejmuje obszary nie narażone na działanie promieni słonecznych, szczególnie w załamaniach rąk, starych bliznach, w okolicy sutków i na błonie śluzowej policzków. U pacjentów zazwyczaj występują również zaburzenia elektrolitowe i niskie ciśnienie krwi.

Ryc. 2.

Choroba Wilsona. Choroba Wilsona jest rzadko spotykanym zaburzeniem genetycznym powodującym wadliwy metabolizm miedzi, co prowadzi do odkładania się miedzi w wątrobie i innych narządach. W odróżnieniu od hemochromatozy, choroba ta zwykle ujawnia się w dzieciństwie lub w okresie dojrzewania i obejmuje objawy kliniczne ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN), takie jak ślinienie się, zmiany w mowie, brak koordynacji oraz nieprawidłowości w zakresie chodu i drobnych zdolności motorycznych. Niektórzy pacjenci mogą również mieć zachowania kompulsywne, agresję lub inne wyniki badań psychiatrycznych.

Oprócz hiperpigmentacji, niektórzy mają lazurowe lunulae, niebieskawy odcień u podstawy paznokcia. Żółtaczka, naczyniaki pajęczynówki, rumień dłoni i hipermelanotyczna pigmentacja mogą rozwijać się z odkładania miedzi w wątrobie. Pierścienie Kaysera-Fleischera są patognomoniczne dla choroby Wilsona. Pojawiają się one jako rdzawo-brązowo-zielony pierścień wokół rogówki i mogą być łatwiej widoczne przy użyciu okulistycznej lampy szczelinowej (rysunek 3).

Rysunek 3.

Kto jest narażony na rozwój tej choroby?

Hemochromatoza hemowa występuje najczęściej u osób pochodzących z Europy Północnej. Dziedziczone zaburzenie najczęściej wymaga homozygotyczności w locus C282Y (845A) genu HFE, chociaż złożona heterozygotyczność w C282Y i H63D, oraz rzadkie mutacje, mogą również prowadzić do nadmiernego wchłaniania żelaza. Jeden na 200 mieszkańców Europy Północnej, Zachodniej i Środkowej jest homozygotyczny w locus C282Y genu HFE. Włosi, Grecy i Żydzi aszkenazyjscy są mniej zagrożeni, ponieważ te populacje mają niższą częstotliwość alleli.

Ale penetracja jest częściej problemem z zaburzeniami autosomalnymi dominującymi, wydaje się być problemem w dziedzicznej hemochromatozie. Trzydzieści do pięćdziesięciu procent osób z homozygotycznym genotypem nie ma klinicznych dowodów hemochromatozy. Na ekspresję wpływa wiele czynników, w tym spożycie alkoholu, spożycie żelaza w diecie, utrata krwi związana z menstruacją i ciążą oraz oddawanie krwi. Wiek i płeć są głównymi czynnikami modyfikującymi z następujących powodów:

Pierwsze objawy rozwijają się zwykle w wieku 40-60 lat z powodu czasu potrzebnego do nagromadzenia toksycznych stężeń żelaza.

Objawy kliniczne są częściej obserwowane u mężczyzn niż u kobiet, ponieważ kobiety miesiączkują co miesiąc i często doświadczają utraty krwi podczas ciąży. Ponadto, mężczyźni 50 lub starsi mają wyższe ryzyko rozwoju marskości wątroby.

Obciążenie żelazem może mieć potęgujące skutki u starszych osób, które już podlegają starzeniu się/obumieraniu komórek. Obciążenie żelazem jest rzadkie przed drugą dekadą życia z powodu wyższych potrzeb żelaza w dzieciach i młodzieży. Młodzieńcza hemochromatoza niesie ze sobą defekt genetyczny unikalny w stosunku do innych postaci choroby. Mężczyźni i kobiety mogą być dotknięte z równym prawdopodobieństwem, a objawy zwykle pojawiają się przed 30 rokiem życia.

Przebieg choroby jest szybszy i cięższy i może obejmować hipogonadyzm hipogonadotropowy i niewydolność serca. Hemochromatoza noworodkowa charakteryzuje się niewydolnością wątroby i może szybko doprowadzić do śmierci noworodka. Noworodki z tą chorobą zwykle mają silny wywiad rodzinny.

Styl życia i czynniki środowiskowe mogą również dodatkowo nasilać lub zapobiegać przeciążeniu żelazem. Spożywanie alkoholu i zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C są czynnikami ryzyka marskości wątroby. Zwiększone spożycie alkoholu może prowadzić do wcześniejszego wystąpienia objawowej dziedzicznej hemochromatozy, mimo że alkohol nie jest bezpośrednią przyczyną zwiększonego wchłaniania żelaza. Związek alkoholowej marskości wątroby ze zwiększoną ilością hemosyderyny wątrobowej został zaobserwowany.

Oddawanie krwi zmniejsza progresję obciążenia żelazem. Witamina C wspomaga wchłanianie żelaza z diety. Taniny w herbacie hamują wchłanianie żelaza z diety. Inhibitory pompy protonowej zmieniają kwasowość jelit i tak tłumią wchłanianie dietetycznego żelaza niehemowego w dziedzicznej hemochromatozie.

Niektórzy mieszkańcy RPA warzą fermentowane napoje w naczyniach wykonanych z żelaza, a spożywanie dużych ilości tego typu alkoholu przez wiele lat może prowadzić do nabytej hemochromatozy. Zawartość żelaza wzrasta podczas fermentacji, a ponieważ zawartość alkoholu jest często niska, duże ilości mogą być regularnie spożywane, szczególnie przez mężczyzn. Codzienna pobłażliwość może prowadzić do 50-100 mg suplementacji żelaza, co jest znacznie większe niż normalne zapotrzebowanie. Żelazo ferryczne jest łatwo wchłaniane.

Pacjenci, którzy wielokrotnie otrzymują transfuzje krwi z powodu talasemii major, niedokrwistości sideroblastycznej lub innych chorób hematologicznych mogą również nabyć przeciążenie żelazem.

Jaka jest przyczyna choroby?

Genetyczna

Większość przypadków dziedzicznej hemochromatozy wykazuje dziedziczenie autosomalne recesywne. To znaczy, dwie kopie zmienionego genu, po jednej od każdego rodzica, są wymagane dla osoby, aby rozwinąć poważne komplikacje i przeciążenie żelazem.

Ale były pewne przypadki przeciążenia żelazem, dla których żadna genetyczna nieprawidłowość nie mogła być sekwencjonowana, są dwie mutacje w genie HFE, które są najczęstsze w dorosłym typie dziedzicznym. W pierwszej z nich w pozycji 845 zamiast guaniny wstawiona jest adenina, która koduje tyrozynę (Y) zamiast cysteiny (C) (C282Y). Drugi jest słabsza mutacja i obejmuje zastąpienie guaniny dla cytozyny w pozycji 187, co prowadzi do wstawienia aminokwasu asparaginianu (D) zamiast histydyny (H) (H63D) podczas syntezy protein.

Compound heterozygoty mają jeden gen recesywny dla C282Y i jeden dla H63D i może również mieć wzrost w sklepach żelaza. Nieznaczny wzrost w wątrobowym żelazie wynikającym z heterozygotyczności może działać jako kofaktor modyfikujący ekspresję innych chorób jak porfiria cutanea tarda (PCT) i niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby. Inne geny zaangażowane w metabolizm żelaza mogą również nabyć mutacje, ale te mutacje są bardziej rare.

Nierzadko, dziedziczenie mutacji w czterech innych genach (hepcydyna (HAMP), receptor transferyny 2 (TFR2), ferroportyna (SLC40A1), i hemojuvelin (HFE2, dawniej HJV)) może powodować choroby. Mutacje w białkach HFE2 i HAMP są obserwowane w hemochromatozie młodzieńczej, która często występuje u nastolatków i młodych dorosłych w wieku około 15-30 lat.

Patogeneza: jak defekty genetyczne prowadzą do zwiększonego wchłaniania żelaza

Wchłanianie żelaza jest regulowane w błonie śluzowej jelita w zależności od ilości zapasów żelaza w organizmie i poziomu erytropoezy. W dziedzicznej hemochromatozie, absorpcja śluzówkowa jest większa niż zapotrzebowanie organizmu. Chociaż absorpcja żelaza może być regulowana przez zapotrzebowanie organizmu na żelazo, organizm nie nabył wystarczających metod eliminacji nadmiaru.

W przeciążeniu żelazem, ilość obecnego żelaza jest zbyt duża, aby organizm mógł nią zarządzać. Transferyna musi przyjąć ciężar bezpiecznego zabezpieczania żelaza jak poziomy wzrastają wcześnie w procesie choroby. Z dalszym podniesieniem, żelazo wiąże się z innymi białkami krążenia osocza i te żelazne kompleksy mogą łatwiej uwolnić żelazo i stworzyć najwięcej szkody przez osadzanie i utlenianie do narządów miąższowych. Ryzyko marskości wątroby i początek objawów wzrasta, gdy stężenie ferrytyny w surowicy wzrasta powyżej 1,000µg/L.

Dokładna funkcja białka HFE nie została w pełni wyjaśniona. Jest to białko błonowe, które przypomina białka MHC klasy 1 i oddziałuje z ß-2-mikroglobuliną. Uważa się, że jego wpływ na wchłanianie żelaza odbywa się poprzez asocjację z receptorem transferynowym oraz poprzez hamowanie interakcji receptora z transferyną osoczową. Mutacja 845A powoduje zastąpienie cysteiny, która zwykle tworzy wiązanie disulfidowe w cząsteczce. Substytucja ta uniemożliwia wiązanie białka z ß-2-mikroglobuliną, a tym samym transport białka HFE do powierzchni komórki.

Aby jeszcze bardziej skomplikować sprawy, istnieją inne geny i białka zaangażowane w homeostazę żelaza. Większość szlaków nie jest całkowicie zrozumiana, a obecna wiedza składa się z fragmentów pełnego obrazu. Hepcydyna, kodowana przez gen HAMP, została uznana za ważną w homeostazie żelaza ze względu na jej rolę jako negatywnego regulatora wchłaniania żelaza z jelita. Wiąże się ona z ferroportyną i zapobiega przedostawaniu się żelaza z enterocytu do osocza. W hemochromatozie uważa się, że hepcydyna jest niedoborowa, co oznacza, że przechodzenie żelaza z enterocytów do osocza odbywa się swobodnie, a amasaż nie jest regulowany. Dokładne mechanizmy regulujące syntezę hepcydyny są nadal niewyjaśnione.

Nasz bilans żelaza pozostaje lekko dodatni z powodu codziennego wchłaniania żelaza z diety, zwykle kilka miligramów dziennie. Ponieważ codzienne wchłanianie występuje w małych przyrostach, nagromadzenie poziomów potrzebnych do objawów lub długotrwałego uszkodzenia narządów może zająć wiele lat. Dlatego większość osób cierpiących na dziedziczną hemochromatozę ma 40-60 lat w momencie wystąpienia objawów. Gromadzenie się żelaza przebiega etapami. Wczesne lub nieopisowe objawy, takie jak zmęczenie, bóle stawów, utrata libido, zwykle występują zanim zapasy żelaza zostaną znacznie zwiększone.

W tym momencie procesu chorobowego, więcej żelaza jest dostarczane do osocza niż jest potrzebne, a na stężenie żelaza w osoczu mogą wpływać suplementy żelaza i inne czynniki środowiskowe. Dlatego, stężenia żelaza w osoczu i nasycenie transferryny osocza wzrośnie. Transferyna w osoczu jest więc najbardziej użytecznym testem do sprawdzenia hemochromatozy we wcześniejszych stadiach. Z biegiem lat więcej żelaza będzie magazynowane przez hepatocyty wątroby w postaci ferrytyny oraz przez makrofagi w innych tkankach w postaci hepcydyny. Najbardziej przydatnym testem do oceny stopnia obciążenia magazynowania żelaza w późniejszych stadiach choroby jest stężenie ferrytyny w surowicy (wartości referencyjne, patrz Badania diagnostyczne).

Załadowanie żelaza w tkankach miąższowych innych niż wątroba powoduje uszkodzenie odpowiednich narządów, w tym serca, stawów, trzustki, śledziony i narządów endokrynnych, chociaż dokładne mechanizmy nie zostały w pełni wyjaśnione. Postuluje się, że nadmiar żelaza może prowadzić do zniszczenia w wyniku reakcji wolnorodnikowych w organizmie i poprzez tworzenie rodnika hydroksylowego, który uszkadza polisacharydy, DNA i enzymy.

Faktory środowiskowe

Należy zauważyć, że nie wszystkie homozygoty C282Y rozwijają objawową hemochromatozę. Chociaż większość osób cierpiących na hemochromatozę jest homozygotami w genie C282Y, homozygotyczność nie prowadzi do manifestacji choroby u wszystkich. Czynniki środowiskowe, takie jak spożywanie alkoholu, transfuzja krwi i suplementacja żelaza mogą przyspieszyć wystąpienie choroby.

Alkohol

Wykazano, że duże spożycie alkoholu zmniejsza przeżywalność z powodu alkoholowego uszkodzenia wątroby lub marskości wątroby i może również prowadzić do wcześniejszego wystąpienia objawowej dziedzicznej hemochromatozy, mimo że alkohol nie jest bezpośrednią przyczyną zwiększonego wchłaniania żelaza. Zaobserwowano związek alkoholowej marskości wątroby ze zwiększoną ilością hemosyderyny w wątrobie.

Anemie i transfuzje krwi

Pacjenci cierpiący na przewlekłą niedokrwistość mogą prezentować cechy podobne do tych występujących w dziedzicznej hemochromatozie. Talasemia major jest powikłana hemochromatozą częściej niż jakikolwiek inny typ niedokrwistości. Wrodzone niedokrwistości dyserytropoetyczne charakteryzują się wadliwą syntezą obu dojrzałych krwinek czerwonych i często poprzedzają przeładowanie żelazem. Pacjenci, którzy wielokrotnie otrzymują transfuzje krwi z powodu talasemii major, niedokrwistości sideroblastycznej lub innych schorzeń hematologicznych, mogą również nabawić się przeładowania żelazem.

Wskazania systemowe i powikłania

Odkładanie się żelaza w komórkach miąższowych prowadzi z czasem do nieodwracalnego uszkodzenia narządów, jeśli choroba pozostaje nieleczona. Marskość wątroby, cukrzyca oskrzelowa, zapalenie stawów, kardiomiopatia i hipogonadyzm hipogonadotropowy są klinicznymi ustaleniami wskazującymi na większe nasilenie i późniejsze stadium.

Wątroba jest zwykle pierwszym narządem dotkniętym chorobą, ponieważ ferrytyna jest głównym białkiem magazynującym żelazo, znajdującym się w hepatocytach, a wielu pacjentów z objawami choroby występuje z hepatomegalią. Nadmiar żelaza może powodować tworzenie kolagenu i bliznowacenie prowadzące do marskości wątroby. Nadciśnienie wrotne i żylaki przełyku nie występują tak często w hemochromatozie, jak w marskości alkoholowej lub wirusowej, chociaż obecność naczyniaków pajęczynówki i ginekomastii może wskazywać na nadużywanie alkoholu. Włóknienie wątroby może się zmniejszyć dzięki zabiegom wenesekcji, ale długo utrzymująca się marskość wątroby jest nieodwracalna.

Rak wątrobowokomórkowy jest ważnym późnym powikłaniem, ponieważ prawdopodobieństwo jego wystąpienia jest zwiększone u dorosłych pacjentów z marskością wątroby z hemochromatozą. Nawet po wdrożeniu terapii wenesekcji i usunięciu żelaza, rak wątrobowokomórkowy może rozwinąć się u osób z nieodwracalnym uszkodzeniem wątroby.

Nadmierna pigmentacja skóry występuje u pacjentów z zaawansowaną chorobą. Charakterystyczny brązowy kolor nie jest często obserwowany. Zazwyczaj metaliczny lub łupkowoszary odcień wynika ze zwiększonej ilości melaniny i żelaza w skórze właściwej. Pigmentacja jest zwykle uogólniona, ale czasami może być bardziej widoczna na powierzchniach zginaczy, grzbietach rąk, podudziach, w okolicach narządów płciowych, na twarzy, szyi i na bliznach. U większości pacjentów kolor skóry poprawia się po zabiegach flebotomii i usunięciu żelaza.

Cukrzyca częściej rozwija się u pacjentów, u których w rodzinie występowała cukrzyca. Upośledzona tolerancja glukozy może rozwinąć się przy braku cukrzycy lub marskości wątroby z powodu upośledzonego wydzielania insuliny. Odkładanie się żelaza występuje tylko w komórkach beta w obrębie wysepek i nie jest zwykle stwierdzane w komórkach alfa. Chociaż komórki zewnątrzwydzielnicze trzustki są najbardziej przeładowane żelazem, w większości przypadków nie obserwuje się objawów związanych z upośledzeniem funkcji zewnątrzwydzielniczej. Upośledzona tolerancja glukozy jest odwracana przez flebotomię. Jednakże, gdy cukrzyca staje się ciężka, marskość wątroby jest zwykle obecny, a flebotomia nie może już odwrócić insulinooporności.

Utrata libido, impotencja, amenorrhea, zanik jąder i rzadkie owłosienie ciała wynikają z hipogonadyzmu i upośledzenia osi podwzgórze-przysadka przez odkładanie żelaza. Hipogonadyzm jest spowodowany niedoborem gonadotropin, a upośledzenie jest najprawdopodobniej na poziomie przysadki, ponieważ podawanie hormonu uwalniającego gonadotropiny nie jest zazwyczaj pomocne. Ponieważ odkładanie hemosyderyny w przysadce jest zlokalizowane głównie w komórkach gonadotropowych, wydzielanie innych hormonów przedniej i tylnej części przysadki nie jest drastycznie zaburzone.

Hypogonadyzm może być związany z nielicznymi przypadkami osteoporozy stwierdzanymi wśród pacjentów z hemochromatozą. Obniżenie funkcji seksualnych jest bardzo ważnym objawem, ponieważ jest często obecne we wczesnych postaciach choroby i prawie zawsze występuje u młodszych pacjentów.

Artropatia występuje u 40-85% pacjentów z objawami i jest często wczesnym objawem choroby. Zwykle jako pierwsze dotknięte są drugie i trzecie stawy śródręczno-paliczkowe. W hemochromatozie często obserwuje się zajęcie proksymalnych stawów międzypaliczkowych, radiologiczne zwężenie przestrzeni stawowych i destrukcję chrząstki. U 50 pacjentów z hemochromatozą konsekutywną artropatia została oceniona jako objaw kliniczny o największym wpływie na jakość życia, dlatego konsultacja z reumatologiem może być bardzo cenna w opiece nad pacjentem. Usunięcie nadmiaru żelaza ma niewielki wpływ na hipogonadyzm lub artropatię.

Młodzi pacjenci, podobnie jak ci z hemochromatozą młodzieńczą, często prezentują manifestacje kardiologiczne, w tym kardiomiopatię zastoinową z obustronnym poszerzeniem komór, komorowymi pobudzeniami ektopowymi i spłaszczeniem inwersji załamka T. Arytmie sugerują złe rokowanie. Objawy kardiologiczne są prawie zawsze przyczyną śmierci u młodych pacjentów. Jeśli żelazo nie zostanie usunięte, zgon następuje zwykle w ciągu roku.

Niewydolność serca może rozwijać się szybko, ale rokowanie poprawia się radykalnie, jeśli żelazo zostanie usunięte, zanim jego stężenie osiągnie poziom krytyczny. Jeśli diagnoza nie jest zrobiona i leczenie nie jest wdrożone aż wysokie stężenia są osiągnięte, wtedy nieodwracalna choroba i skrócone przeżycie prowadzą do gorszego rokowania.

Opcje leczenia

Leczenie hemochromatozy u osób, u których doszło do przeładowania żelazem, polega na dożywotnim wykonywaniu wenesekcji, monitorowaniu poziomu żelaza oraz terapii ukierunkowanej na wszelkie uszkodzenia narządów.

Flebotomia

Pacjenci muszą być kierowani na hematologię w celu wykonania zabiegów wenesekcji. Cotygodniowa lub dwa razy w tygodniu flebotomia 400-500mL powinna być przeprowadzona aż do osiągnięcia niedoboru żelaza. Służy ona również do oceny obciążenia żelazem. Ponieważ jedna 500-mL jednostka krwi zawiera 200-250mg żelaza, ilość usuniętego żelaza powinna być obliczona po każdym zabiegu.

Podczas terapii wenesekcji wchłanianie żelaza w jelitach wzrasta do wysokiego poziomu i może pozostać powyżej normy nawet po ustaleniu i utrzymaniu niedoboru żelaza, dlatego pacjentom należy zalecić zmniejszenie spożycia żelaza i suplementację. Cotygodniowa flebotomia może w niektórych przypadkach być kontynuowana przez kilka lat, zanim poziom ferrytyny w surowicy spadnie poniżej 50µg/L. Gdy to nastąpi, flebotomia jest wykonywana w razie potrzeby, aby utrzymać poziom ferrytyny pomiędzy 50 a 100µg/L.

Środki chelatujące

Gdy niedokrwistość lub hipoproteinemia jest ciężka, środki chelatujące, takie jak deferoksamina, mogą być przydatne. Deferasirox (Exjade) jest nowszym doustnym środkiem chelatującym, który jest skuteczny w talasemii i wtórnym przeciążeniu żelazem. Jego rola w pierwotnym przeładowaniu żelazem nie została jeszcze ustalona. Deferoksamina może być również skuteczna, ale lek ten może być niewygodny, ze względu na sposób podawania, i drogi.

Uszkodzenia narządów

Zalecane jest skierowanie do odpowiednich specjalistów. Utrata libido i zmiana drugorzędowych cech płciowych są zwykle leczone za pomocą hormonalnej terapii zastępczej lub terapii gonadotropinami. Stopień zajęcia serca może być oceniony przez radiografię, elektrokardiografię i inne badania kardiologiczne przed rozpoczęciem leczenia wenesekcji. Spożywanie alkoholu powinno być całkowicie unikane, ponieważ zwiększa ryzyko marskości wątroby.

Optymalne podejście terapeutyczne do tej choroby

Długotrwała venesection i monitorowanie poziomów żelaza jest zwykle konieczne i jest leczeniem z wyboru ze względu na zdolność do oceny przeciążenia żelazem nieinwazyjnej procedury. Leczenie dla uszkodzenia organu następuje klasyczne zarządzanie poszczególnego systemu organu przez odesłanie do odpowiedniego specjalisty. Pigmentacja skóry zmniejszy się jak żelazo jest usunięte.

Najnowsze doustne chelatory żelaza, takie jak deferiprone i deferasirox, są obiecujące dla tych , którzy walczą by tolerować flebotomię, ale nie ma żadnych badań by kierować praktyką w tej chwili. Deferoksamina jest również skuteczna, szczególnie w przeciążeniu żelazem wtórnym do anemii. Lek ten musi być jednak podawany w postaci nocnych wlewów podskórnych, co jest niewygodne. Ponadto, leczenie deferoksaminą jest drogie.

Zmniejszenie zarówno wchłaniania dietetycznego żelaza niehemowego, jak i wymagań dotyczących wenesekcji zaobserwowano u pacjentów z dziedziczną hemochromatozą, którym przepisano inhibitory pompy protonowej (PPIs). Chociaż istnieje niewiele danych dotyczących stosowania i skuteczności w hemochromatozie, warto je rozważyć jako uzupełnienie flebotomii w przyszłości.

Postępowanie z pacjentem

Krewni pierwszego stopnia pacjentów z hemochromatozą, homozygotami C282Y i heterozygotami złożonymi powinni zostać poddani badaniu genu HFE, saturacji transferyny na czczo i ferrytyny. Badania genetyczne członków rodziny powinny być przeprowadzone nawet jeśli badania żelaza są prawidłowe, ponieważ u niektórych homozygot C282Y dochodzi do przeładowania żelazem w późniejszym okresie życia. Późnym powikłaniom, takim jak cukrzyca brązowa i marskość wątroby, można zapobiec, jeśli mutacja zostanie zidentyfikowana, zanim zapasy żelaza osiągną poziom toksyczny.

Regularne oddawanie krwi może chronić przed przeciążeniem żelazem i jest zalecane. Unikanie suplementów żelaza i witaminy C jest również pomocne zarówno w przypadku osób bezobjawowych, jak i tych poddawanych zabiegom flebotomii. Należy stosować diety ograniczające ilość przyswajalnego żelaza. Pacjent zazwyczaj musi zaplanować dożywotnie badania kontrolne co kilka miesięcy lub zgodnie z zaleceniami dotyczącymi monitorowania.

Nietypowe scenariusze kliniczne do rozważenia w postępowaniu z pacjentem

Ryzyko zwłóknienia powinno być monitorowane u pacjentów z hemochromatozą, którzy mają również łuszczycę i otrzymują leczenie metotreksatem. W przewlekłym zakażeniu HCV mutacje HFE nie występują częściej, ale u niektórych pacjentów stwierdza się zwiększone stężenie żelaza w wątrobie. Przed rozpoczęciem terapii przeciwwirusowej u tych pacjentów zasadne jest wykonanie zabiegu flebotomii w celu usunięcia nadmiaru żelaza, gdyż zmniejsza to stężenie enzymów wątrobowych. Może istnieć związek pomiędzy homozygotycznością przy C282Y a owrzodzeniami żylnymi nóg.

What is the Evidence?

Beutler, E, Bothwell, T, Charlton, R, Motulsky, A, Scriver, C, Sly, W, Childs, B, Beaudet, A. The metabolitic and molecular bases of inherited disease. vol. 2. pp. 6338(Jest to jeden z wiodących tekstów na temat chorób dziedzicznych. Rozdziały zapewniają dokładny opis chorób genetycznych i wrodzonych błędów metabolizmu. 8 wydanie bardzo szczegółowo wyjaśnia mutacje i choroby, które powodują, jak również patogenezę. Chociaż ostatnia publikacja była 2000, rozdziały są napisane przez znanych ekspertów w tej dziedzinie. Część 14, rozdział 127 na Hemochromatosis jest napisany przez autorów, którzy wnieśli znaczący wkład w dziedzinie genetyki, w tym Ernest Beutler i Arno G. Motulsky.
Dr Ernest Beutler był hematologiem i naukowcem biomedycznym, który przyczynił się do danych prowadzących do wyjaśnienia etiologii anemii, choroby Gauchera, zaburzeń metabolizmu żelaza i choroby Taya-Sachsa. Był również jednym z pierwszych, którzy zidentyfikowali inaktywację X jako genetyczną podstawę mozaikowości tkankowej u samic ssaków i otrzymał nagrodę za całokształt twórczości od Amerykańskiego Towarzystwa Hematologicznego. Dr Arno G. Motulsky jest emerytowanym profesorem medycyny i genetyki, lekarzem prowadzącym, Szpital Uniwersytetu Waszyngtońskiego, Oddział Genetyki Medycznej, Wydział Medycyny, Uniwersytet Waszyngtoński, Seattle Washington. Został wyróżniony nagrodą za całokształt twórczości przez American College of Medical Genetics Foundation (ACMGF) i jest twórcą dziedziny farmakogenetyki. Rozdział poświęcony hemochromatozie zawierał obszerne wyjaśnienia dotyczące wad genetycznych, patogenezy i możliwości leczenia tej choroby wśród innych dolegliwości genetycznych.)

Bloom, PD, Gordeuk, VR, MacPhail, AP. „Hemochromatoza związana z HLA i inne formy przeciążenia żelazem”. Derm Clin. vol. 13. 1995. pp. 5(Drs. Peter D. Bloom and A. Patrick MacPhail are faculty in the Department of Medicine at the University of the Witwatersrand Medical School in Johannesburg, South Africa. Dr Victor R. Gordeuk jest dyrektorem Centrum Chorób Krwinek Chorego, dyrektorem Oddziału Hematologii i Onkologii oraz profesorem medycyny w College of Medicine w George Washington University Medical Center w Waszyngtonie. Każde wydanie Dermatologic Clinics koncentruje się na jednym temacie związanym z diagnostyką i leczeniem schorzeń dermatologicznych i ma na celu dostarczenie informacji praktykującym lekarzom i rezydentom. Artykuł HLA-linked hemochromatosis and other forms of Iron Overload został opublikowany w ramach tematu czasopisma „Genodermatoses with Malignant Potential.” Artykuł omawia potencjalny wzrost podatności pacjentów cierpiących na hemochromatozę związaną z HLA i afrykańskie przeciążenie żelazem na raka wątrobowokomórkowego.)

Englander, L, Friedman, A. „Iron overload and cutaneous disease: an emphasis on clinicopathological correlations”. J Drugs Dermatol. vol. Jun’9. 2010. pp. 719-22. (The Journal of Drugs in Dermatology jest recenzowaną publikacją, która dostarcza informacji na temat metod, technik i terapii lekowych. Jest oficjalną publikacją International Society of Dermatologic Surgery (ISDS) oraz Orlando Dermatology Aesthetic and Clinical (ODAC) Conference. Dociera do 14 500 pracowników służby zdrowia zajmujących się dermatologią. „Przeładowanie żelazem a choroby skórne: nacisk na korelacje kliniczno-patologiczne” jest przeglądem dotyczącym chorób, w których żelazo może mieć udział, w tym dziedzicznej hemochromatozy, porfirii skórnej, przewlekłej choroby żylnej, ran cukrzycowych, oparzeń słonecznych i raka skóry. Zawiera również krótkie podsumowanie normalnego metabolizmu żelaza.)

Habif, T. „Dermatologia kliniczna: kolorowy przewodnik po diagnostyce i terapii”. 2009. pp. 1040(Thomas P. Habif stworzył jeden z najpopularniejszych i najbardziej lubianych tekstów dermatologicznych poprzez Clinical Dermatology: A Color Guide to Diagnosis and Therapy. Na jego stronach dr Habif przekazuje wiedzę dotyczącą diagnostyki, wyglądu i objawów, leczenia i powikłań chorób dermatologicznych. Tekst jest przejrzyście zorganizowany w główne kategorie chorób dermatologicznych i jest zwięźle wyjaśniony za pomocą tekstu, tabel i wielu zdjęć. Książka jest nie tylko odpowiednia dla dermatologów i rezydentów dermatologii, ale jest również używana przez lekarzy ogólnych w ich praktykach.)

Kluger, N, Raison-Peyron, N, Rigole, H, Bessis, D, Blanc, F, Guillot, B. „Uogólniony świąd ujawniający dziedziczną hemochromatozę”. Acta Dermato-Venereologicaogica. vol. 87. 2006. pp. 1(Uogólniony świąd rzadko jest objawem prezentującym hemochromatozę. Jednakże dr Kluger, Raison-Peyron, Rigole, Bessis, Blanc i Guillot przedstawiają przypadek, w którym świąd był objawem występującym u pacjenta, u którego następnie rozpoznano dziedziczną hemochromatozę. Doniesienie to daje do myślenia dermatologom, którzy mają pacjentów ze świądem lub uogólnionym świądem. Przypadek został przedstawiony w międzynarodowym, recenzowanym czasopiśmie prezentującym artykuły z dziedziny dermatologii i wenerologii.)

Mathew, J, Leong, MY, Morley, N, Burt, A.D. „A liver fibrosis cocktail? Psoriasis, methotrexate and genetic hemochromatosis”. BMC Dermatol. vol. 5. 2006. pp. 6(BioMed Central oferuje setki czasopism na tematy związane z nauką, technologią i medycyną. Wszystkie recenzowane artykuły publikowane są bezpłatnie i stale dostępne online. Artykuł „A liver fibrosis cocktail? Łuszczyca, metotreksat i hemochromatoza genetyczna” dotyczy problemów, z jakimi może spotkać się lekarz, stosując terapię metotreksatem u pacjenta z łuszczycą i dziedziczną hemochromatozą. Jest to zatem bardziej szczegółowy odnośnik i nie ma na celu ogólnego wyjaśnienia hemochromatozy. Autorzy, dr Joseph Mathew i May Y. Leong, pracują w Zakładzie Histopatologii w Royal Cornwall Hospital w Truro, Wielka Brytania, a zatem wykorzystują swoje doświadczenie w patologii, aby mówić o czynnikach ryzyka zwłóknienia wątroby w tej podgrupie pacjentów.)

Newstead, J, Delatycki, M, Aitken, M.A. „Hemochromatoza i badania rodzinne. What should a GP do”. Austral Fam Pnysician. vol. 31. 2002. pp. 5(Australian Family Physician jest oficjalnym czasopismem Royal Australian College of General Practitioners, którego celem jest prowadzenie australijskich lekarzy ogólnych, badaczy i edukatorów przez diagnostykę i leczenie poprzez przedstawianie istotnych informacji w zwięzłych opisach i ilustracjach. Dr Jennifer Newstead, Martin Delatycki i Mary Anne Aitken przedstawiają praktyczny i szybki opis hemochromatozy, diagnostyki i leczenia oraz ilustrują zastosowanie podanych informacji za pomocą dwóch studiów przypadku.)

Pietrangelo, A. „Hereditary hemochromatosis: pathogenesis, diagnosis, and treatment”. Gastroenterology. vol. 139. 2010. pp. 16(Artykuł Dr. Antonello Pietrangelo przedstawia przegląd hemochromatozy z perspektywy gastroenterologicznej. Gastroenterologia jest oficjalnym czasopismem Instytutu Amerykańskiego Towarzystwa Gastroenterologicznego (AGA). Informacje zawarte na jego łamach obejmują zarówno podstawowe, jak i kliniczne zagadnienia naukowe, a także przeglądy ważnych tematów. Ten szczególny artykuł dotyczy hemochromatozy i wyjaśnia patogenezę, diagnostykę i leczenie tego zaburzenia. Dr Pietrangelo pracuje w Drugim Oddziale Chorób Wewnętrznych i Centrum Hemochromatozy na Uniwersytecie w Modenie we Włoszech. Gastroenterologia zajmuje 1 miejsce spośród 65 czasopism w kategorii Gastroenterologia i Hepatologia na liście 2010 Journal Citation Reports.)

Powell, LW, Kasper, DL, Braunwald, E, Fauci, AS, Hauser, SL, Longo, DL, Jameson, JL. „Zasady medycyny wewnętrznej”. ((Harrison’s Textbook of Internal Medicine jest #1 sprzedającym się podręcznikiem medycznym na świecie i jest autorytatywnym odniesieniem dla praktykujących lekarzy, rezydentów i studentów podczas ich clerkships. Książka wyjaśnia procesy chorobowe według prezentowanych objawów, opcji i poziomów leczenia oraz sekcji patofizjologii. Ostateczne aktualizacje dla 17. edycji są datowane na 2 października 2007 roku. Jest to więc stosunkowo aktualny zasób. Autorzy są wszyscy liderami w medycynie wewnętrznej: niektórzy pracują z Narodowym Instytutem Zdrowia, a inni pracują i uczą w prestiżowych ośrodkach medycznych i uniwersytetach, takich jak Harvard Medical School, University of California i Northwestern University, Feinberg School of Medicine w Chicago, IL.)

Rochett, J, Le Gac, G, Lassoued, K, Ferec, C, Robson, KJH. „Factors influencing disease phenotype and penetrance in haemochromatosis”. Hum Genet. vol. 128. pp. 16(Genetyka człowieka omawia wszystkie tematy w ramach rozległej dziedziny genetyki człowieka, w tym struktury i organizacji genów, badań asocjacyjnych chorób, diagnostyki molekularnej i genetyki nowotworów wśród wielu innych tematów. Artykuł „Czynniki wpływające na fenotyp choroby i penetrację w hemochromatozie HFE” omawia udział hepcydyny w homeostazie żelaza, penetrację i ekspresyjność w hemochromatozie HFE, wpływ różnych modyfikatorów w hemochromatozie oraz wpływ modeli mysich na nasze zrozumienie choroby. Dr J. Rochett i Kaiss Lassoued piszą z Université de Picardie Jules Verne, UFR Médecine w Amiens, Francja. Dr G. Le Gac i C. Férec pracują w Centre Hospitalier Universitaire de Brest, Université de Bretagne w Breście, Francja. Dr K.J. H. Robson pracuje obecnie w Weatherall Institute of Molecular Medicine i University of Oxford, John Radcliffe Hospital w Oxfordzie, Wielka Brytania.)

.