Glucocorticosteroid in Treatment of Severe Pneumonia

Abstract

Choroby dróg oddechowych, takie jak zapalenie płuc, stanowią poważne obciążenie zdrowotne w skali globalnej; nieleczone zapalenie płuc może rozwinąć się do ciężkiego zapalenia płuc, a w konsekwencji prowadzić do śmiertelnych epizodów śmiertelności i zachorowalności. Równowaga pomiędzy mediatorami zapalenia jest kluczowa dla wyniku infekcji płucnej; eliminacja inwazyjnego patogenu była zaznaczona przez uwolnienie cytokin i innych mediatorów zapalenia z makrofagów pęcherzykowych i steroidów glikokortykoidowych (GCs) działających na komponentę zapalną. Od lat trwają prace nad leczeniem ciężkich zapaleń płuc za pomocą GCs, których wyniki nie są jednoznaczne. W wielu przypadkach GC były podawane empirycznie bez dowodów klinicznych. Ostatnie badania oceniają ich korzystny wpływ na leczenie ciężkiego zapalenia płuc, sugerując określone dawkowanie, okres podawania i stopniowanie dawki.

1. Background

Severe pneumonia patients represent a major concern for physicians because of the high mortality and morbidity rate attributed to these episodes . W ciągu ostatnich dziesięcioleci wprowadzono wiele strategii mających na celu optymalizację wyników leczenia pacjentów z ciężkimi zakażeniami płuc. Stan immunokompromitacji w przebiegu ciężkiego zapalenia płuc wiąże się z występowaniem zakażeń wielolekoopornych, które mogą przyczynić się do ciężkiej hipoksemicznej niewydolności oddechowej, wywołującej wstrząs septyczny i śmiertelne następstwa związane z zespołami dysfunkcji wielonarządowej. Nie tylko kolonizacja bakterii jest odpowiedzialna jako główny koordynator, ale uważa się, że nadmierna kaskada zapalna jest również odpowiedzialna w głównej mierze za reakcję immunologiczną. Obecnie leczenie przeciwdrobnoustrojowe nie jest w pełni wystarczające do istotnego zmniejszenia śmiertelności w ciężkich postaciach zapalenia płuc, a dodatkowe terapie, takie jak GCs, mogą stanowić istotną część dla lepszego wyleczenia zapalenia płuc. Ciężkie zapalenie płuc, jeśli nie jest prawidłowo leczone, może prowadzić do wielu powikłań, w tym zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) i sepsy. Charakteryzują się one trwałym zapaleniem płuc i zaburzeniem pęcherzykowo-kapilarnym i powszechnie dotykają krytycznie chorych pacjentów, a ich śmiertelność szacuje się na ponad 50%. Dokonaliśmy przeglądu ostatnich doniesień, aby wyjaśnić, czy systemowe kortykosteroidy mają wpływ na wyniki leczenia pacjentów z ciężkim zapaleniem płuc. Ponadto zbadaliśmy możliwe wyjaśnienia mechanizmu roli glikokortykosteroidów w ciężkim zapaleniu płuc.

2. Rola glikokortykosteroidów w posocznicy i ARDS

ARDS jest powszechne i często śmiertelne; dwie patologiczne cechy płuc wywodzące się z włóknienia płuc i posocznica, wtórna do zapalenia płuc, są podstawową etiologią śmierci u pacjentów z późnym ARDS (>3 dni). Poziomy cytokin TNF, IL-6 i IL-10 były najwyższe w CAP (82%) z ciężką sepsą zakończoną zgonem, a najniższe w CAP bez ciężkiej sepsy.

Przez wiele dziesięcioleci wiele badań obserwowało wpływ GCs we wstrząsie lub sepsie na zmniejszenie śmiertelności, jednak ich wyniki nie były jednoznaczne. Na początku akceptowano podawanie dużych dawek steroidów, z użyciem metyloprednizolonu (30 mg/kg) lub deksametazonu (3-6 mg/kg), w dawkach podzielonych przez 1 do 2 dni w leczeniu pacjentów z ciężką sepsą i wstrząsem septycznym, jednak później okazało się, że duże dawki GC mogą zaszkodzić i nie zmniejszyły śmiertelności. Po tym wszystkim, entuzjazm do oceny skuteczności GCs nadal stał się tematem.

Jednakże niskie dawki GCs skutecznie zmniejszyły śmiertelność . W kilku metaanalizach potwierdzono korzyści przeżycia i hemodynamiczne dotyczące stosowania hydrokortyzonu w małych dawkach. Wcześniejsze badania kliniczne niskich dawek metyloprednizolonu (z dawką obciążającą 1-2 mg/kg, a następnie 2 mg/kg dziennie) we wczesnej fazie pooperacyjnego ARDS wykazały tłumienie fibroproliferacji jako wczesnej odpowiedzi stanu na uszkodzenie płuc i zmniejszenie CRP. Poprawa wyników, takich jak znaczne zmniejszenie stężenia cytokin w osoczu i BALF, poprawa wskaźnika utlenowania, zmniejszenie liczby punktów w skali uszkodzenia płuc i MODS również świadczyły o korzyściach GC w późnej fazie ARDS. W przeciwieństwie do tego, terapie steroidowe w dużych dawkach były związane ze zwiększoną śmiertelnością .

W końcu, nowe zalecenia surviving sepsis campaign (SSC) protokół został opracowany jako międzynarodowa ocena w celu zmniejszenia śmiertelności z powodu wstrząsu septycznego. Podsumował on kilka kluczowych punktów: terapia GCs w dawce stresowej podawana tylko we wstrząsie septycznym po stwierdzeniu, że ciśnienie krwi słabo reaguje na płyny i terapię wazopresorową. Wysokie dawki GCs porównywalne do >300 mg hydrokortyzonu dziennie nie mogą być podawane w ciężkiej sepsie lub wstrząsie septycznym. Zasugerowano również, że GCs nie mogą być podawane w leczeniu sepsy przy braku wstrząsu .

3. Ekspresja cytokin w ciężkim zapaleniu płuc

Cytokiny odgrywają ważną rolę w wysyłaniu sygnałów komórka do komórki w ramach odpowiedzi immunologicznej. Kluczowa rola zapalenia w płucach będzie zależała od ekspresji złożonej grupy mediatorów prozapalnych i odpowiedzi cytokinowej. Ciężkości zapalenia płuc są ściśle związane z podwyższonym poziomem niekontrolowanych cytokin. Jedna kohorta badana pod kątem ciężkiej sepsy jako CAP, po której nastąpiła dysfunkcja narządów i śmiertelność, wykazała, że podwyższenie poziomu cytokin wystąpiło u 82% wszystkich badanych z CAP, podczas gdy stężenia cytokin były najwyższe na początku choroby, szybko zmniejszały się w ciągu pierwszych kilku dni, ale pozostawały podwyższone przez cały pierwszy tydzień. Poziom aktywności cytokiny prozapalnej IL-6 i przeciwzapalnej IL-10 znacząco wzrastał przed śmiercią.

Montón i wsp. wykazali, że u pacjentów otrzymujących GC, stężenia TNF-α, IL-1β, IL-6 i CRP były znacząco zmniejszone w surowicy i BAL (bronchoalveolar lavage). W ostatnich badaniach zaobserwowano również, że wytwarzanie IL-6, IL-17, IL-23, TNF-α, białka zapalnego makrofagów-1a, białka chemotaktycznego monocytów-1, chemokiny pochodzącej z keratynocytów (KC) oraz interferonu-g jest skuteczniej hamowane przez kombinację klarytromycyny i deksametazonu.

4. Mechanizm działania glikokortykosteroidów (GCs)

Proces przeciwzapalny i immunosupresyjny GCs zdefiniowany do dwóch mechanizmów: mechanizmu genomowego i mechanizmu niegenomowego, wcześniejsze środki bezpośrednio wiążą DNA (transaktywacja), stąd inaktywacja czynnika transkrypcji (transrepresja). Po pierwsze, aktywowany przez ligand GRa wiąże się jako homodimer z elementem reagującym na glikokortykosteroidy (Gre) w docelowych genach i indukuje transkrypcję kodu DNA, co nazywane jest transaktywacją. Po drugie, mechanizm cross-talk, jako regulacja ekspresji genów, w którym GC-liganded GRs upregulated lub downregulate zapalnych białek czynnika transkrypcyjnego, takich jak czynnik jądrowy-B (NF-B) i białko aktywatora-1 (AP-1), jest określany jako transrepression .

Innym mechanizmem jest sygnalizacja GC poprzez receptory związane z błoną i drugich posłańców opisanych jako szlaki niegenomowe. Ten sposób działania obejmuje mechanizmy, które nie wpływają bezpośrednio i początkowo na ekspresję genów, a ich efekty nie są osłabiane przez inhibitory transkrypcji genów. Mechanizm pozagenomowy polega na aktywacji śródbłonkowej syntetazy tlenku azotu (endothelial nitric oxide synthetase – eNOS). Wiązanie GCs z GR stymuluje kinazę fosfatydyloinozytolu-3′ i Akt, co prowadzi do aktywacji eNOS i zależnej od tlenku azotu wazorelaksacji. Tlenki azotu biorą udział w wielu manifestacjach zapalnych, w tym w rozszerzaniu naczyń krwionośnych i rekrutacji komórek zapalnych. Dysregulacja ogólnoustrojowego zapalenia stwierdzona z nadmierną produkcją prozapalnego czynnika transkrypcyjnego czynnika jądrowego-kappaB (NF-B) i nieudanym hamującym działaniem przeciwzapalnego czynnika transkrypcyjnego receptora GCs jest centralnym elementem patogenezy płucnej i pozapłucnej dysfunkcji narządowej u pacjentów z ARDS.

Pomimo ich doskonałej skuteczności przeciwzapalnej, zastosowanie GCs jako leków jest często ograniczone z powodu dwóch głównych wad. Po pierwsze, długotrwałemu leczeniu GCs często towarzyszą poważne działania niepożądane, takie jak cukrzyca, zwiększone ryzyko infekcji, osteoporoza, nadciśnienie tętnicze i tak dalej. Występowanie oporności na GCs również ogranicza wiele terapii opartych na GCs. Drugim powodem jest to, że w normalnych warunkach oś podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA) reguluje wydzielanie GCs, supresja osi HPA i niewydolność nadnerczy może skutkować nieodpowiednią aktywnością GCs w regulacji odpowiedzi zapalnej u pacjentów z ciężkimi chorobami. Niewiele badań dotyczyło zależności między czynnością nadnerczy a ciężkością zapalenia płuc. Zwiększone stężenie kortyzolu w surowicy było zgłaszane i wykazano, że jest związane z ciężkością i śmiertelnością w CAP .

Złe rokowanie u pacjentów z ARDS jest często związane z niepowodzeniem aktywowanych GRs do tłumienia transkrypcji cytokin zapalnych, w tym samym czasie obwodowo generowane TNF-α, IL-1β, i IL-6, które mogą stymulować poziom osi HPA niezależnie lub synergistycznie, a tym samym pośrednio tłumić odpowiedź immunologiczną . Alteracja powinowactwa wiążącego GR została również wykazana w ciężkiej sepsie i wstrząsie septycznym .

Jak opisali Annane i wsp., pacjenci zostali sklasyfikowani jako mający CIRCI, jeśli podstawowy poziom kortyzolu w surowicy jest ≤10 μg/dL lub gdy wzrost kortyzolu w surowicy po stymulacji kosyntropiną jest ≤9 μg/dL. Zasugerowali oni również, że test metyraponowy może być użytecznym narzędziem w diagnostyce CIRCI. Obecnie Surviving Sepsis Campaign zaleca, aby we wstrząsie septycznym rozważyć początkowo dożylną terapię hydrokortyzonem w dawce 200 mg/24 h, jeśli pacjenci nie reagowali odpowiednio na resuscytację płynami i wazopresorami .

6. Role of Glucorticosteroid in Severe Pneumonia: Clinical Evidence

Severe pneumonia is one of the leading causes of Intensive Care Unit (ICU) admission among septic patients with incidence of pneumonia increasing with age, septic shock, insufficient antibiotic treatment, respiratory failure, acute lung injury, and other complex factors related to this poor prognosis. Stosowanie GCs było przedmiotem dyskusji przez ostatnie 50 lat. Wcześniej, w 1974 roku, jako pionierzy, Weitzman i Berger dokonali przeglądu badań klinicznych dotyczących stosowania GCs w zakażeniach bakteryjnych. Na początku poprzedniej dekady GCs w dużych dawkach były powszechnie akceptowane przez lekarzy. W 1995 roku w metaanalizach nie stwierdzono korzyści ze stosowania GCs w dużych dawkach w sepsie i wstrząsie septycznym, a w kolejnych latach w kolejnych metaanalizach stwierdzono korzyści z długiego stosowania GCs w małych dawkach .

Innowacyjne metody leczenia GCs w ciężkim zapaleniu płuc pojawiły się w dziedzinie wstrząsu septycznego. Początkowo Marik i wsp. badali, że nie było różnicy między grupą placebo a grupą otrzymującą hydrokortyzon w małej dawce (10 mg/kg); z kolei rola GC w dużej dawce (średnia SD dawka i.v. metyloprednizolonu 677 508 mg przez 9 7 dni) oceniana przez Montón i wsp. wykazała, że GC zmniejszyły ogólnoustrojową i płucną odpowiedź zapalną (IL-6, liczba neutrofilów w BAL i CRP) u pacjentów wentylowanych mechanicznie. Pomimo zapewnienia korzyści, w badaniu tym brakowało odpowiedniej wielkości próby i należy zauważyć, że stosowanie antybiotyków o szerokim spektrum działania może osłabić odpowiedź zapalną w komórkach pęcherzyków płucnych i złagodzić uszkodzenie płuc wywołane wentylacją mechaniczną, co zaobserwowano w eksperymencie in vitro na myszach.

Stosowanie GCs było bardziej konsekwentnie dyskutowane; jednak stosowanie GCs w małych dawkach u pacjentów ze wstrząsem septycznym poprawia funkcję hemodynamiczną i zapewnia przeżycie. Dlatego też, stało się to punktem zwrotnym, niskie dawki GCs były z powodzeniem podawane we wstępnej sepsie powikłanej ciężką CAP, wykazało to pewne korzyści poprzez zmniejszenie śmiertelności, użycia wentylacji mechanicznej i długości pobytu. Chociaż badanie to wykazało korzystny wpływ GCs, podobnie jak poprzednie badania, mała liczba uczestników może wpływać na skuteczność leczenia. Badania te ożywiły entuzjazm do oceny leczenia GCs w małych dawkach u chorych z ciężkim zapaleniem płuc. Potwierdzono potencjalne korzyści, w tym przewagę przeżycia, zmniejszenie liczby niewydolności układów narządowych, długości pobytu na oddziale intensywnej terapii i wentylacji mechanicznej, podczas gdy inne wykazały pewne korzyści; dwa badania w wynikach końcowych były sprzeczne lub nawet zwiększyły towarzyszące działania niepożądane.

Snijder i wsp. w badaniu przeprowadzonym na 213 hospitalizowanych chorych z CAP wykazali, że 40 mg prednizolonu przez 7 dni lub placebo, wraz z antybiotykami, nie wykazało różnicy w wynikach klinicznych, nie wykazało spadku poziomu CRP, ani szybszego osłabienia gorączki, a nawet doprowadziło do późnej niewydolności. Wykazano natomiast częstsze występowanie hiperglikemii (2,3% versus 0,9% z ), a także superinfekcji (2,1% versus 1,9% ), a u jednego pacjenta z grupy placebo rozwinęła się infekcja grzybicza po leczeniu hydrokortyzonem. Rozbieżne wyniki Snijdera i wsp. dotyczące włączenia do badania pacjentów z nieciężkim zapaleniem płuc skutkowały wyższym odsetkiem działań niepożądanych. Działania niepożądane mogą wystąpić z powodu oporności na antybiotyki lub same GCs .

Częstotliwość występowania zapalenia z odbicia po początkowej supresji przez GCs staje się ważnym problemem . W tym kontekście, GC hamują cytokiny i inne mediatory zapalenia przyspieszone przez infekcje bakteryjne, które mogą być szkodliwe dla gospodarza. Jednak stosowanie GCs ma również duży wpływ na funkcję immunologiczną makrofagów i granulocytów jako głównych komórek gospodarza broniących się przed bakteriami. Założenie odbicia zapalenia jest wykrywane przez wyższe CRP w grupie prednizolonu po 2 tygodniach, które było początkowo zmniejszone w pierwszym tygodniu. To prawdopodobnie wskazuje na fakt, że GCs rzeczywiście przynoszą korzyści we wcześniejszym okresie, czy to poprzez mechanizm supresji cytokin, aktywację adrenergiczną, czy też poprawę względnej niewydolności nadnerczy, ale ostrożność w ich stosowaniu powinna być przedmiotem dalszych badań, w tym podatność na infekcje.

Jak wspomniano wcześniej, badania opublikowane we wcześniejszych latach 90. były pod wrażeniem „mega” dawek GCs z użyciem metyloprednizolonu (30 mg/kg) lub deksametazonu (3-6 mg/kg) podzielonych na 2 dni lub pojedynczej dawki bolusowej. Kolejne badania wykazały szkodliwość i dramatycznie rosnącą śmiertelność przy leczeniu sepsy dużymi dawkami GCs. Ostatecznie w badaniach nad sepsą z powodzeniem stosowano niskie dawki GCs <300 mg/dobę. A obecnie zalecenia dotyczące stosowania GCs we wstrząsie septycznym do podawania są z 200-300 mg/dobę hydrokortyzonu .

Podstawowe hipotezy o skutecznym GCs w małych dawkach w tych dawkach tłumione niektóre odpowiedzi zapalne . Poprawiona reaktywność wazopresorowa naczyń obwodowych, zwiększone średnie ciśnienie tętnicze i systemowy opór naczyniowy wzmacniają wrodzoną odporność u pacjentów ze wstrząsem septycznym i zaburzeniami krzepnięcia wtórnymi do zakażenia. Są to główne powody, dla których GC w małych dawkach były rekomendowane w dwóch dużych badaniach. Dlatego lekarze mogą odwrócić wstrząs i poprawić przeżywalność za pomocą GC, jak wykazało prospektywne, podwójnie ślepe badanie przeprowadzone przez Keh i wsp. W rzeczywistości tego rodzaju strategia mogłaby również działać w ciężkiej WPR, jednak czas trwania terapii prawdopodobnie wynosiłby od 3 dni do 2 tygodni, przy powolnym i stopniowym zmniejszaniu dawki. W badaniu Meijvis i wsp. GCs podawano raz dziennie przez 3 dni, ponadto w badaniu Yildiz i wsp. GCs podawano we wlewie ciągłym przez 7 dni, a w badaniu Confalonieri i wsp. GCs podawano przez około 11,4 dni. W przeciwieństwie do tego, wyniki analizy Salluh i wsp. z 7-dniowym ciągłym lub doustnym podawaniem GC nie wykazały poprawy wyników klinicznych; co więcej, istniało również wskazanie na ponowne wystąpienie zapalenia.

7. Rola glikortykosteroidów w określonych stanach chorobowych

Postępy choroby wywołane przez wirusy oddechowe są często powikłane ciężkim zapaleniem płuc. Istnieją mocne dowody na to, że interakcje pomiędzy szczepem pandemicznym a wtórnymi bakteryjnymi patogenami układu oddechowego są związane z wysoką częstością występowania ARDS i uszkodzenia płuc. Wcześniejsze badania sugerowały, że progresja choroby do niewydolności oddechowej może być głównie pośredniczona przez układ immunologiczny gospodarza, pomimo zmniejszającej się replikacji wirusa. Ogromne ilości kilku cytokin prozapalnych są uwalniane w miąższu płuc. Dowody sugerowały, że stosowanie kortykosteroidów może osiągnąć odpowiednią kontrolę nadmiernego stanu zapalnego.

7.1. Grypa

Większość chorych na pandemię grypy A/H5N1 oraz część chorych na sezonową i pandemiczną grypę H1N1 skutkuje pogorszeniem wyników leczenia, są oni zagrożeni szybką progresją do opornej na leczenie hipoksemii – wymagają wentylacji mechanicznej, przez co często dochodzi do powikłań w postaci ciężkiego zapalenia płuc, ARDS i MODS. Ocena leczenia z zastosowaniem GCs w ptasiej grypie u ludzi jest ograniczona i pozbawiona przypadków. GCs były stosowane klinicznie w leczeniu pacjentów z H5N1 związanych z ARDS w Hong Kongu, Wietnamie, Indonezji i Tajlandii; w odniesieniu do czynników zakłócających nie było dowodów, które wykazały korzystną terapię GCs u pacjentów z H5N1 .

Później przeprowadzono niewiele badań na zwierzętach dotyczących stosowania GCs w ptasiej grypie. Skuteczność deksametazonu, silnego i długotrwałego glikokortykoidu, nie odpowiadała na zahamowanie rozwoju zespołu ostrej niewydolności oddechowej związanej z ARDS wywołanym wirusem H5N1 u myszy.

Carter dokonał przeglądu artykułów i stwierdził, że z powodu czynników zakłócających i faktu, że nie przeprowadzono dużych randomizowanych badań klinicznych, nie można było wyciągnąć żadnych wniosków, ale GCs mogą mieć wpływ, jeśli podawane w małej dawce i podawane przez wystarczający czas (7-10 dni) .

Od wybuchu H1N1, mniejszość pacjentów może prowadzić do szybko postępującego zapalenia płuc w następstwie ostrego uszkodzenia płuc (ALI)-zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS). GCs często były ustawienie jako adiuwant terapii oprócz terapii przeciwwirusowej i innych pomiarów w próbie tłumienia szkód spowodowanych przez odpowiedź immunologiczną.

Burn-Buisson i wsp. stwierdził, że wczesny kurs GCs (mediana dawki początkowej 270 mg równoważnika hydrokortyzonu dziennie przez medianę 11 d) u pacjentów z grypą A/H1N1 zapalenie płuc związane z ARDS może być niebezpieczne, z wyższą śmiertelnością i bardziej prawdopodobne, aby superinfekcji . Korzystny efekt poprawy w punktacji uszkodzenia płuc, punktacji dysfunkcji wielu narządów i niska śmiertelność zgłoszone przez Quispe Laime i wsp. przedłużone niskie do umiarkowanych dawek GCs pacjentów z ciężkim ARDS otrzymał metyloprednizolon (1 mg/kg/dobę), a inni otrzymali hydrokortyzon (300 mg/dobę) na czas trwania dni . Lepszy wynik kliniczny przedstawiony również przez Kudo i wsp. jest taki, że GCs wraz z wczesnym podawaniem leków przeciwwirusowych na zapalenie płuc ze świszczącym oddechem i ewentualnie bez świszczącego oddechu z powodu H1N1 może zapobiec progresji pacjenta do ciężkiego zapalenia płuc .

Dodanie niskiej dawki metyloprednizolonu we wlewie dożylnym w dawce obciążającej (1 mg/kg/24 h) jako terapii ratunkowej przez 7 dni również wskazuje na odzwyczajenie od ECMO i inwazyjnej wentylacji mechanicznej oraz stopniowe zmniejszenie poziomu CRP i prokalcytoniny. Inne 2 badania były związane z istotną korzystną terapią u ciężko chorych pacjentów, którzy nie reagowali na inne leczenie, co więcej prowadziło do szybkiej poprawy z rozdzielczością nacieków płucnych i może zmniejszyć wiremię H1N1. Przeciwnie, badania Liem i wsp. zakładały, że leczenie metyloprednizolonem (1-3 mg/kg/dobę przez okres do 7 dni) wiązało się z progresją śmiertelności (65% versus 29%; ). Inne badania sugerują, że nie było korzyści w poprawie objawów, ale GCs wzrosła śmiertelność . Wyniki te były podobne do tych dla terapii GCs w leczeniu ptasiej grypy .

GCs stosowane u pacjentów z grypą włączone z wyższą śmiertelnością. Ważne jest, że wirus grypy jest związany z ciężkim wirusowym zapaleniem płuc, rzeczywiście może rozwinąć się rozsiane uszkodzenie pęcherzyków płucnych, wysokie obciążenie wirusowe odzwierciedla intensywne reakcje cytokinowe i ogólnoustrojowe zapalenie. Sugeruje się, że GCs mogą odgrywać rolę w zwiększonej replikacji wirusa. Z pewnością efekty te pogarszają objawy i chorobę, która kończy się śmiertelnością.

7.2. SARS

Od wybuchu w 2003 r., choroba układu oddechowego, spowodowana przez koronawirusa lub dobrze znana jako SARS, szybko rozprzestrzeniła się po częściach świata; wiele badań wykazało empiryczną terapię GCs w leczeniu SARS. W tym czasie, ponieważ pilność międzynarodowego wybuchu nie pozwoliła na czas na badania skuteczności, lekarze w Kanadzie i Hongkongu traktowali najwcześniejszych pacjentów z dożylną rybawiryną, szerokim spektrum aktywności przeciwwirusowej, a następnie empiryczną terapią GCs i innym leczeniem .

Hien i in. Ho i wsp. zalecili, aby początkowe stosowanie pulsacyjnego metyloprednizolonu (500 mg/dobę) przynosiło więcej korzyści, takich jak zmniejszenie liczby przyjęć na oddział intensywnej terapii, poprawa wentylacji mechanicznej i śmiertelności; wykazano również, że jest ono bezpieczniejsze w porównaniu z niską dawką. W związku z tym GCs w małej dawce zapewniały również lepsze rokowanie w zakresie objawów u pacjentów z SARS i poprawiały czynność płuc. W badaniach pacjentów z SARS w Guangzhou, 121 z 152 pacjentów w stanie krytycznym (79,6%) otrzymało GCs w średniej dawce dziennej 133,5 102,3 mg, co wykazało korzystny wpływ GCs na śmiertelność i krótsze dni hospitalizacji .

W październiku 2003 r. WHO ustanowiła Międzynarodową Grupę Badawczą Leczenia SARS w zarządzaniu SARS i wykazała optymalne opcje leczenia w celu radzenia sobie z SARS. Ten systematyczny przegląd przedstawił podsumowanie efektów rybawiryny, lopinawiru, rytonawiru (LPV/r), GCs, IFN typu I, dożylnej immunoglobuliny (IVIG) lub osocza rekonwalescencyjnego w odniesieniu do (1) hamowania replikacji SARS-CoV in vitro, (2) śmiertelności lub zachorowalności u pacjentów z SARS i (3) wpływu na ARDS u dorosłych pacjentów .

7.3. Pneumocystis jiroveci Pneumonia (PCP)

Pneumocystis jiroveci pneumonia (PCP) pozostaje najczęstszą infekcją oportunistyczną wysokiego ryzyka u pacjentów związanych z ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). PCP jest jedną z najczęstszych śmiertelnych chorób zakaźnych, nie tylko u pacjentów zakażonych HIV, ale także u pacjentów nie zakażonych HIV z obniżoną odpornością.

Skuteczność GCs w zmniejszaniu śmiertelności i zachorowalności z powodu zapalenia płuc wywołanego przez P. jirovecii u pacjentów zakażonych HIV została wykazana w wielu badaniach klinicznych. Metaanaliza przeprowadzona przez Briel i wsp. obejmująca sześć randomizowanych badań klinicznych przeprowadzonych w ostatniej dekadzie wykazała, że leczenie wspomagające GCs chroniło przed zapaleniem płuc wywołanym przez P. jirovecii. Współczynniki ryzyka dla śmiertelności ogólnej dla leczenia wspomagającego GCs wynosiły 0,54 (95% przedział ufności 0,38-0,79) po 1 miesiącu i 0,67 (0,49-0,93) po 3 miesiącach obserwacji. Zasugerowano, że u tych pacjentów adiuwantowa terapia GCs może zapobiec konieczności stosowania wentylacji mechanicznej i zmniejszyć śmiertelność. Połączenie trimetoprim-sulfametoksazol wraz z GCs jako główny środek w terapii profilaktycznej dawało lepsze wyniki u pacjentów z hipoksemią.

GCs wykazują korzyści w kilku schorzeniach związanych z HIV oraz jako terapia wspomagająca w zapaleniu płuc wywołanym przez Pneumocystis carinii. Istniejące dane przemawiają za stosowaniem prednizonu w dawce 80 mg na dobę i zmniejszaniu dawki przez 3 tygodnie w leczeniu ciężkiego zapalenia płuc wywołanego przez P. jirovecii. Zmniejszanie dawki GCs w ciągu 6-8 tygodni jest rozsądną opcją w odbudowie komórek T. Postawiono również hipotezę, że leczenie GCs może przynieść korzyści w zakażeniu HIV poprzez zmniejszenie komponenty autoimmunologicznej do deplecji CD4. Jednakże istniały potencjalne efekty uboczne, które mogą powodować immunosupresję, związane z częstszym występowaniem infekcji bakteryjnych, zakażeń wirusem herpes simplex i herpes zoster oraz potencjalnym rozwojem mięsaka Kaposiego. Istotne wydaje się, czy czynnik ryzyka PJP może ewoluować w środowiskach innych niż HIV, w których stosowano terapię immunosupresyjną. Najczęściej obserwowanymi chorobami leżącymi u podłoża PJP były nowotwory układu krwiotwórczego (54%), przeszczepy narządów litych (17,4%), choroby zapalne (13%) i nowotwory lite (10,8%). Podejrzewa się, że pacjenci z guzem mózgu, którzy otrzymali GC również znajdują się w grupie ryzyka. Brak korzyści i zwiększony czynnik ryzyka PJP wykazano u tych chorych, którzy otrzymywali GC w dużych dawkach u pacjentów z toczniem rumieniowatym układowym. Poza tymi negatywnymi wynikami, korzystna rola stosowania GC u pacjentów nie-HIV zakładała, że adiunkcja dużych dawek GC (≥60 mg prednizonu na dobę) poprawiła powrót do zdrowia w przypadkach ciężkiej postaci PCP u dorosłych nie-HIV. GC albo przed, razem, albo później z określoną antybiotykoterapią mogą zmniejszyć powikłania oddechowe, szybko rozwiązać zniekształcenia architektoniczne na klatce piersiowej HRCT u pacjentów z obniżoną odpornością nie-HIV.

Dopóki nie ma więcej dowodów na to, że można ukierunkować praktykę, lekarze powinni nadal oceniać i rozpoznawać pacjentów, którzy potencjalnie mogą zapisać się na leczenie i profilaktykę oraz rozważyć ryzyko i korzyści wynikające z zastosowania GC u pacjentów HIV i nie-HIV.

Badania dowodowe dotyczące skuteczności GCs pozwoliły na znaczące obniżenie poziomu markerów ogólnoustrojowego stanu zapalnego oraz skrócenie czasu trwania wentylacji mechanicznej, pobytu na oddziale intensywnej terapii i zmniejszenie śmiertelności. GCs mają również szeroki zakres w zmniejszaniu uwalniania cytokin, takich jak te na poziom interleukiny-6 w osoczu, liczbę neutrofili, poziom CRP w surowicy i BAL.

Nawet mimo, że nie było wystarczającej liczby dowodów sugerujących, że GCs mogą być uważane za leczenie wspomagające z powodu ich szkodliwego działania i wciąż nieznanego wyniku klinicznego, powinniśmy rozważyć, że na to, czy odpowiedź na GCs jest nieskuteczna, skuteczna lub szkodliwa wpływa dawka leku i czas podawania. Stwierdzono, że stosowanie GCs w małych lub umiarkowanych dawkach przynosi korzyści. Potencjalny korzystny efekt podczas stosowania GCs może być zmniejszony, jeśli przerwanie leczenia nie jest poprzedzone powolnym zmniejszaniem dawki leku i może prowadzić do nawrotu zapalenia, co objawia się zwiększeniem wartości CRP. Lepsze zrozumienie interakcji między układowymi GCs a odpowiedzią immunologiczną jest konieczne przed zaleceniem ich stosowania w leczeniu ciężkiego zapalenia płuc.

Do czasu opublikowania wyników nowych badań, które są już w toku, uzasadnione wydaje się przypuszczenie, że niektórzy chorzy mogą odnieść korzyści ze stosowania GCs, np. chorzy z ciężkim zapaleniem płuc o pewnej etiologii, chorzy z niewydolnością kory nadnerczy oraz ci, u których rozwija się wstrząs septyczny ze słabą odpowiedzią na manewry resuscytacyjne z zastosowaniem płynów i perfuzji amin presyjnych. Zasugerowaliśmy, aby w przyszłych badaniach zwrócić uwagę na zapisanie standardowego schematu leczenia, w tym czasu, dawki, postaci, czasu trwania i długości taperingu.

Wkład autorów

Felinda Ariani i Kaixiong Liu w równym stopniu przyczynili się do powstania tego artykułu.

Podziękowania

Badania te były sponsorowane przez National Basic Research Program (973 Program) w Chinach (2013 CB531402), Shanghai Subject Chief Scientist Program (07XD14012), oraz Shanghai Leading Talent Projects (nr 036, 2010).