Abstract
Attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) jest przewlekłym zaburzeniem neurobiologicznym, objawiającym się trudnościami w utrzymaniu uwagi, a także nadpobudliwością i impulsywnym zachowaniem. Leki pobudzające ośrodkowy układ nerwowy (CNS) są pierwszą linią leczenia ADHD. Wraz ze wzrostem liczby osób dorosłych przyjmujących leki stymulujące OUN pojawia się pytanie, jak dobrze rozumiemy długoterminowe efekty sercowo-naczyniowe tych leków. Rosną obawy, że dorośli z ADHD są bardziej narażeni na ryzyko rozwoju niekorzystnych zdarzeń sercowo-naczyniowych, takich jak nagły zgon, zawał serca i udar mózgu, w porównaniu z populacją pediatryczną. Reakcja sercowo-naczyniowa przypisywana lekom z grupy ADHD była głównie obserwowana w postaci wzrostu częstości akcji serca i ciśnienia tętniczego, natomiast mniej wiadomo na temat etiologii rzadkich zdarzeń sercowo-naczyniowych, takich jak ostry zawał serca (AMI), arytmia i kardiomiopatia oraz ich długoterminowych następstw. Przedstawiamy unikalny przypadek AMI u osoby dorosłej przyjmującej Adderall (mieszane sole amfetaminy) i krótko omawiamy literaturę dotyczącą bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego leków pobudzających OUN w ADHD u osób dorosłych.
1. Introduction
Adult ADHD affects an estimated 3% to 5% of adults worldwide. Obserwuje się je u 4,4% (62% mężczyzn, 38% kobiet) dorosłej populacji Stanów Zjednoczonych. Stymulanty OUN, czyli leki pobudzające oparte na amfetaminie, metylofenidat, dekstrometamfetamina, dekstrometamfetamina i modafinil, są pierwszą linią leczenia ADHD. Stymulanty OUN działają poprzez hamowanie wychwytu zwrotnego noradrenaliny i dopaminy oraz zwiększanie ich uwalniania do przestrzeni pozakomórkowej. Około 2% dorosłych Amerykanów w wieku 20-44 lat stosowało leki pobudzające z powodu ADHD w 2010 r., co stanowiło znaczący wzrost stosowania zarówno wśród mężczyzn, jak i kobiet (+188% i +265%, odpowiednio) w porównaniu z poprzednią dekadą. W badaniu przeprowadzonym przez Gerhard i wsp. 10,5% dorosłych pacjentów z ADHD miało dowody na ≥1 istniejące wcześniej schorzenie układu sercowo-naczyniowego. Nawet u pacjentów z wcześniej istniejącymi schorzeniami układu sercowo-naczyniowego blisko 80% wszystkich rozpoczętych terapii ADHD stanowiły leki stymulujące. Wiedza o istniejących wcześniej schorzeniach układu sercowo-naczyniowego nie zmniejszała istotnie prawdopodobieństwa rozpoczęcia leczenia stymulantami.
Dorośli z ADHD są prawdopodobnie bardziej narażeni na ryzyko rozwoju niezdrowego stylu życia i czynników ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego, takich jak palenie tytoniu i otyłość, oraz mają większe prawdopodobieństwo przewlekłego nadużywania substancji. Badania sugerują, że dorośli pacjenci z ADHD częściej eksperymentują z legalnymi i nielegalnymi substancjami, zwłaszcza w młodszym wieku, i wykazują ryzykowne wzorce używania substancji, a następnie rozwijają zaburzenia związane z używaniem substancji. Pacjenci z ADHD mają również współwystępujące zaburzenia psychiatryczne, takie jak lęk (47%), zaburzenia nastroju (38%), słaba kontrola impulsów (20%) i zaburzenia używania substancji (15%) . Osoby te mogą przyjmować wiele leków razem z lekami stymulującymi; wpływ terapii skojarzonej na układ sercowo-naczyniowy nie został dobrze zbadany.
Możliwe jest, że u osób dorosłych stosujących terapię lekami stymulującymi OUN szanse na wystąpienie innych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego mogą wzrastać z każdą mijającą dekadą życia. Scrutiny ostatnio wzrosła, głównie ze względu na wyraźny wzrost stosowania środków pobudzających OUN wśród dorosłych. AMI oraz migotanie przedsionków były wcześniej opisywane w przypadkach rekreacyjnego nadużywania amfetaminy, a także u młodocianych pacjentów z ADHD leczonych stymulantami. Tutaj omawiamy rzadki przypadek AMI i migotania przedsionków u osoby dorosłej, która przyjmowała mieszane sole amfetaminy i dokonujemy krótkiego przeglądu odnośnej literatury.
2. Przypadek
31-letni mężczyzna rasy kaukaskiej zgłosił się na izbę przyjęć z kołataniem serca związanym z dusznością i światłowstrętem. Rozpoznano u niego ADHD w wieku 15 lat i przepisano mu mieszane sole amfetaminy. Jego dawka początkowa mieszanych soli amfetaminy wynosiła 7,5 mg i przyjmował ją przez 5 lat od rozpoznania. Ponownie rozpoczął jej przyjmowanie 6 miesięcy przed prezentacją, ponieważ objawy przeszkadzały mu w codziennych czynnościach. Wcześniej przepisywano mu 20 mg mieszanki soli amfetaminy dwa razy na dobę, ale trzy miesiące wcześniej zmniejszył dawkę do 20 mg raz na dobę z powodu przerywanych, samoograniczających się epizodów kołatania serca trwających 5-10 minut. Nie szukał pomocy medycznej w związku z tymi objawami. W dniu zgłoszenia przyjął rano 20 mg mieszanki soli amfetaminy, a następnie 10 mg po południu. Tego wieczoru wypił również cztery 16-litrowe piwa, ale zaprzeczył, by palił papierosy lub używał nielegalnych środków odurzających. Po około 1-2 godzinach wystąpiło u niego znaczne kołatanie serca, które miało inny charakter i trwało dłużej, wraz z dusznością i światłowstrętem, bez bólu w klatce piersiowej, nudności lub diaforezy.
Przeszłość medyczna była bez zmian, z wyjątkiem ADHD. Nie miał innych objawów ani oznak sugerujących guz chromochłonny lub nadczynność tarczycy. W jego rodzinie nie występowały choroby układu sercowo-naczyniowego. Przyznał się do sporadycznego spożywania alkoholu i marihuany (raz w miesiącu), ale zaprzeczył używaniu napojów energetycznych lub innych nielegalnych narkotyków. Nie stwierdzono u niego alergii na leki i nie przyjmował innych leków poza mieszanymi solami amfetaminy. W badaniu fizykalnym jego tętno wynosiło 92 uderzenia na minutę, liczba oddechów 20, a ciśnienie krwi 90/53 mm Hg. Badanie serca wykazało nieregularne dźwięki serca o różnym natężeniu. Jego pola płucne były czyste, a on sam był czujny i zorientowany co do osoby, miejsca i czasu. 12-odprowadzeniowy elektrokardiogram (EKG) ujawnił migotanie przedsionków ze średnią odpowiedzią komór 98 uderzeń na minutę i uniesieniami ST w odprowadzeniach I, aVL, V1 i V2 z wzajemnymi zmianami w odprowadzeniach III i aVF (Rycina 1(a)). W EKG po 13 minutach stwierdzono ustąpienie uniesień odcinka ST (ryc. 1(b)).
(a)
(b)
(c)
(a)
(b)
(c)
Wstępny zestaw enzymów sercowych wynosił CPK: 138 U/L, CK-MB: 5,9 ng/mL, troponina I: 0,13 ng/mL i mioglobina: 4,7 ng/mL. Otrzymał aspirynę w dawce 325 mg. Następnie został przyjęty na oddział kardiologiczny w celu monitorowania hemodynamicznego oraz wykonania seryjnych oznaczeń enzymów sercowych, EKG i oceny funkcji lewej komory (LV). Kolejne poziomy troponiny gwałtownie wzrosły do 6,91 ng/mL. Pozostałe enzymy sercowe wynosiły: CPK: 387 U/L, CK-MB: 77,9 ng/mL i mioglobina: 34 ng/mL. RTG klatki piersiowej było prawidłowe. Wszystkie rutynowe badania laboratoryjne, w tym profil lipidowy, nie wykazały nieprawidłowości. Jego TSH wynosiło 1,83 U/mL, a wolna T4 0,91 ng/dL. Badanie moczu na obecność narkotyków było pozytywne tylko dla amfetaminy. Przezklatkowe badanie echokardiograficzne wykazało prawidłowe wymiary LV i dobrą funkcję skurczową LV, bez cech zaburzeń kurczliwości. Wykonano również koronarografię, która nie wykazała obecności nasierdziowej choroby wieńcowej. Pacjent był leczony doustnym diltiazemem w dawce 30 mg trzy razy dziennie, a objawy i migotanie przedsionków ustąpiły (ryc. 1(c)). Stężenie troponiny w surowicy zaczęło wykazywać tendencję spadkową w drugim dniu. Postawiono ostateczne rozpoznanie AMI i migotania przedsionków wtórnego do mieszanego stosowania soli amfetaminy. Pacjent miał spokojny przebieg szpitalny i został wypisany w trzeciej dobie.
3. Dyskusja
Adderall, preparat zawierający sole D-amfetaminy i L-amfetaminy w stosunku 3 : 1, jest przepisywanym na receptę lekiem pobudzającym OUN w ADHD i jest stosowany we wszystkich grupach wiekowych. Dokładny mechanizm wpływu stymulantów na układ sercowo-naczyniowy nie jest znany. Proponowane mechanizmy, za pomocą których leki pobudzające mogą powodować niekorzystne zdarzenia sercowo-naczyniowe, to (a) podwyższenie ciśnienia tętniczego krwi (BP) i zwiększenie częstości akcji serca (HR) , (b) zwiększenie stężenia krążących amin katecholowych powodujące skurcz naczyń, (c) zwiększenie stężenia krążących prozapalnych immunoaktywnych produktów końcowych glikacji powodujące zapalenie naczyń, (d) wywołanie wydłużenia odstępu QT, co jest związane z torsades de pointes oraz (e) hiperplazja błony wewnętrznej tętnic wieńcowych.
Amfetaminy mają ostre działanie chronotropowe i presyjne. W literaturze epidemiologicznej dotyczącej chorób układu sercowo-naczyniowego wykazano, że nawet umiarkowane zwiększenie BP i HR wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia niekorzystnych zdarzeń sercowo-naczyniowych. W metaanalizie przeprowadzonej przez Micka i wsp. na 2665 dorosłych pacjentach zaobserwowano, że leki stymulujące OUN stosowane w leczeniu ADHD u dorosłych były związane z istotnym statystycznie wzrostem spoczynkowej częstości akcji serca o 5,7 uderzeń na minutę i wzrostem skurczowego ciśnienia tętniczego o 1,2 mmHg, ale nie rozkurczowego ciśnienia tętniczego. Zaobserwowano również niskie ogólne ryzyko (≤5%) wystąpienia klinicznie istotnych zdarzeń sercowo-naczyniowych, w tym tachykardii lub nadciśnienia tętniczego. Badania epidemiologiczne wykazały, że podwyższona spoczynkowa częstość akcji serca jest istotnym, niezależnym predyktorem śmiertelności i krótszej średniej długości życia. Cooney i wsp. wykazali, że wzrost częstości akcji serca o 15 uderzeń na minutę zwiększa śmiertelność z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego o 23-50% u mężczyzn i kobiet. Perret-Guillaume i wsp. wykazali, że wzrost częstości akcji serca o 10 uderzeń na minutę wiąże się z 20% wzrostem ryzyka zgonu z przyczyn sercowych. Wzrost HR porównywalny z obserwowanym podczas leczenia środkami pobudzającymi OUN w ADHD u dorosłych wiązał się ze zwiększoną o 17% śmiertelnością z przyczyn sercowo-naczyniowych i o około 8% u osób z chorobą wieńcową. W innym badaniu przeprowadzonym przez Wilens i wsp. zaobserwowano istotną statystycznie zmianę skurczowego ciśnienia krwi o około 5 mm Hg i rozkurczowego ciśnienia krwi o około 7 mm Hg. Uznano, że zmiany ciśnienia krwi o tej wielkości, zwłaszcza podczas długotrwałej terapii, zwiększają zachorowalność i śmiertelność .
Nieprawidłowe współczulne i przywspółczulne wejścia serca wtórne do stosowania stymulantów mogą powodować zwiększoną pobudliwość i przewodnictwo mięśnia sercowego. Pacjenci z przesadną aktywnością współczulnego układu nerwowego są bardziej podatni na rozwój klinicznie istotnych zaburzeń rytmu serca, zazwyczaj bardziej w otoczeniu podstawowej wady strukturalnej serca. Istnieje bardzo niewiele doniesień wiążących leczenie amfetaminą i dekstroamfetaminą z wystąpieniem nowego migotania i trzepotania przedsionków. W niedawno przeprowadzonej analizie serii przypadków u 1224 pacjentów w wieku <17 lat wykazano zwiększone ryzyko wystąpienia arytmii we wszystkich okresach narażenia (wskaźnik częstości występowania 1,61, 95% przedział ufności 1,48 do 1,74), a ryzyko było największe u dzieci z wrodzoną wadą serca. Ryzyko wystąpienia zawału mięśnia sercowego było większe w okresie od 8 do 56 dni po rozpoczęciu leczenia metylofenidatem. Ogólnie, dla wszystkich okresów narażenia nie stwierdzono istotnego ryzyka zawału mięśnia sercowego (1,33, 0,90 do 1,98). Nie stwierdzono istotnie zwiększonego ryzyka nadciśnienia tętniczego, udaru niedokrwiennego lub niewydolności serca .
Inne środki pobudzające OUN, takie jak modafinil i metylofenidat, były również rzadko zgłaszane jako powodujące częste przedwczesne skurcze komorowe . Zhang i wsp. wykazali, że pacjenci z zespołem długiego QT, zwłaszcza mężczyźni, leczeni lekami z grupy ADHD, mieli większe ryzyko niekorzystnych zdarzeń sercowych w trakcie obserwacji. Leki stymulujące nie zmieniały istotnie średniego odstępu QTc. Small proportion of individuals in the study cohort however did have increment in QTc by 30-60 milliseconds to above 470-500 milliseconds .
The three most important observational studies conducted on adults that address whether prescription stimulant and nonstimulant drugs are associated with adverse cardiovascular events are by Holick et al., Schelleman et al., and Habel et al. . Holick i wsp. przeprowadzili swoje badanie na dopasowanej kohorcie 21 606 osób rozpoczynających przyjmowanie stymulujących leków ADHD, 21 606 osób rozpoczynających przyjmowanie atomoksetyny oraz 42 993 osób z kohorty populacji ogólnej (w wieku większym lub równym 18 lat) w latach 2003-2006. W analizie wtórnej zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia tylko przemijającego ataku niedokrwiennego, a nie udaru mózgu, wśród dorosłych rozpoczynających przyjmowanie leków z grupy ADHD w porównaniu z populacją ogólną. Jednak w przeciwieństwie do analizy pierwotnej, kohorta populacji ogólnej nie była dopasowana do połączonej kohorty użytkowników atomoksetyny i stymulantów na receptę z zastosowaniem dopasowania propensity .
Schelleman i wsp. dopasowali 43 999 nowych użytkowników metylofenidatu do 175 955 osób nieużywających metylofenidatu u dorosłych (w wieku większym lub równym 18 lat) i zgłosili, że metylofenidat jest związany z 1,8-krotnie zwiększonym ryzykiem nagłego zgonu lub arytmii komorowej, ale nie odnotowano podobnego trendu w przypadku udaru mózgu, zawału serca lub połączonego udaru mózgu/zawału serca. Wadą tego badania było to, że analizy pierwotne były dostosowane tylko do wieku i źródła danych. Stwierdzono mniejsze, ale istotnie zwiększone ryzyko nagłego zgonu, komorowych zaburzeń rytmu serca i zgonu z wszystkich przyczyn, podobnie jak w przypadku analiz pierwotnych, przy czym w kolejnych analizach zastosowano metodę propensity scores w celu uwzględnienia czynników zakłócających.
Największe i największe z trzech badań z udziałem dorosłych przeprowadzonych przez Habel i wsp. nie wykazało zwiększonego ryzyka zawału serca, nagłego zgonu sercowego i udaru mózgu wśród 150 359 dorosłych osób stosujących środki pobudzające ADHD na receptę podczas krótkiej mediany ekspozycji (0,33 roku) w porównaniu z 292 839 osobami niestosującymi tych środków u dorosłych w wieku od 25 lat do 64 lat. Zaskakująco, wyniki statystyczne sugerowały, że leki ADHD mają efekt ochronny w odniesieniu do poważnego wyniku sercowo-naczyniowego, który według samych autorów jest biologicznie niewiarygodny i najprawdopodobniej może być przypisany do bycia stronniczym przez „efekt zdrowego użytkownika”. Pula pacjentów w powyższych trzech badaniach obserwacyjnych była mniej selektywna w porównaniu z randomizowanymi badaniami klinicznymi, ale z pewnością zdrowsza niż ogólna populacja dorosłych z ADHD. Największym ograniczeniem badania Habel et al. jest uwzględnienie tylko poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych, które stłumiły bezwzględne wnioski pomimo dużej liczebności próby.
Wyniki te były podobne do dwóch innych badań, które przeprowadzono u dzieci i młodych dorosłych. McCarthy i wsp. nie wykazali wzrostu ryzyka nagłego zgonu związanego ze stosowaniem leków pobudzających i atomoksetyny u pacjentów w wieku 2-21 lat. Cooper i wsp. przeprowadzili retrospektywne badanie kohortowe u dzieci i młodych dorosłych w wieku 2-24 lat i wykazali, że osoby aktualnie stosujące leki z grupy ADHD nie były narażone na zwiększone ryzyko poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych, chociaż górna granica 95% przedziału ufności wskazywała, że nie można wykluczyć podwojenia ryzyka. Jednak bezwzględna wielkość takiego zwiększonego ryzyka byłaby niewielka.
Obawy dotyczące bezpieczeństwa w odniesieniu do stosowania środków pobudzających na receptę od czasu do czasu kierują rządową polityką regulacyjną. Aktualne zalecenia kliniczne podkreślają potrzebę oceny osobistego i rodzinnego wywiadu kardiologicznego pacjenta przed rozpoczęciem farmakoterapii ADHD, zwracając uwagę na nieprawidłowy wywiad kardiologiczny (np. przedwczesna nagła/nieoczekiwana śmierć u dzieci lub młodych dorosłych, klinicznie istotne arytmie, zespół wydłużonego QT, kardiomiopatia przerostowa i zespół Marfana). Pomiar HR i BP powinien być wykonywany przed włączeniem leków oraz rutynowo w trakcie leczenia. Powszechne badania przesiewowe EKG nie okazały się opłacalne, ponieważ nie wykazano żadnych dodatkowych korzyści w zapobieganiu nagłej śmierci sercowej u dzieci z ADHD. Przesiewowe EKG i konsultacja kardiologiczna są zalecane dla pacjentów z ADHD, którzy mają pozytywny wywiad strukturalnych nieprawidłowości serca i chociaż podstawowe EKG przed rozpoczęciem leków ADHD jest uważane za uzasadnione przez ACC/AHA , nie jest zatwierdzony przez American Academy of pediatrics .
Nasz jest pierwszy opis przypadku AMI i migotanie przedsionków u osoby dorosłej, która była na krótko działających mieszanych soli amfetaminy bez zamiaru przedawkowania lub nadużywania, według naszej najlepszej wiedzy. Pacjent zmniejszył swoją wcześniejszą dawkę 20 mg mieszanych soli amfetaminy dwa razy na dobę do 20 mg raz na dobę. W dniu zgłoszenia do badania przyjął jednak większą niż dzienna dawkę mieszanych soli amfetaminy. Czasowe powiązanie AMI i migotania przedsionków z większą niż zwykle dawką mieszanych soli amfetaminy czyni amfetaminę najbardziej prawdopodobną etiologią. Trudno jest ustalić, czy migotanie przedsionków wystąpiło niezależnie, czy też nasiliło się pod wpływem większej niż zwykle dawki środka pobudzającego. Jednoczesne spożywanie alkoholu z używkami mogło mieć efekt addytywny. W metabolizmie zarówno alkoholu, jak i amfetaminy biorą udział enzymy cytochromu P450 w wątrobie. Alkohol konkuruje z amfetaminą w metabolizmie w wątrobie i dlatego może zwiększać biodostępność amfetaminy
U dorosłych osób stosujących leki pobudzające, przy braku czynników ryzyka sercowo-naczyniowego, dominującą przyczyną AMI może być skurcz naczyń wieńcowych, zarówno nasierdziowych, jak i mikronaczyniowych. Pacjenci tacy zwykle zgłaszają się z nietypowym bólem w klatce piersiowej. Rozpoznanie AMI opiera się na podwyższeniu biomarkerów martwicy mięśnia sercowego, objawach niedokrwienia i zmianach w EKG. Postępowanie u tych chorych jest uzależnione od obrazu klinicznego i wstępnych badań obrazowych, które pozwalają ocenić funkcję lewej komory i drożność naczyń wieńcowych. Chorzy z uporczywym bólem w klatce piersiowej, niestabilnością hemodynamiczną i rosnącym stężeniem troponiny powinni być leczeni indywidualnie.
Dorosłe osoby z ADHD są w znacznym stopniu upośledzone, a stosowanie leków pobudzających OUN wśród dorosłych wzrasta. Jest prawdopodobne, że w najbliższych latach coraz większa liczba niezdrowej populacji dorosłych z ADHD będzie narażona na leczenie środkami stymulującymi OUN. Obecnie nie można wyciągnąć jednoznacznych wniosków dotyczących ogólnego bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego tych środków u pacjentów z różnym ryzykiem chorób układu sercowo-naczyniowego lub w związku z przewlekłą ekspozycją na leczenie. W chwili obecnej dostępnych jest mniej danych, które mogą być wskazówką i informacją dla praktyki klinicznej u wielu pacjentów z ADHD u dorosłych i współistniejącą chorobą układu sercowo-naczyniowego i/lub czynnikami ryzyka.
4. Wnioski
Trwająca debata na temat bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego tych leków pozostanie i podkreśla wyzwanie związane z ostatecznym ustaleniem bezpieczeństwa oraz potrzebę oceny ryzyka w kontekście rozwijającej się praktyki klinicznej. Prospektywne badania naukowe powinny obejmować systemowe monitorowanie układu sercowo-naczyniowego w badaniach klinicznych, bardziej rozległe i długotrwałe badania układu sercowo-naczyniowego oraz zakrojone na szeroką skalę badania epidemiologiczne, aby pomóc w uzyskaniu wglądu zarówno w krótko-, jak i długoterminowy wpływ stymulantów OUN na układ sercowo-naczyniowy u dorosłych z ADHD.
Zgoda
Zgodę pacjenta uzyskano na publikację tej pracy.
Ujawnienie
B. H. Curry jest starszym autorem.
Konflikt interesów
Autorzy oświadczają, że nie występuje konflikt interesów dotyczący publikacji tej pracy.
.