Międzynarodowa Liga Przeciwpadaczkowa (International League Against Epilepsy, ILAE) w 2014 roku zmieniła swoją definicję padaczki, aby zmaksymalizować wczesną identyfikację i leczenie pacjentów z padaczką.1 Pojęciowa definicja padaczki sformułowana przez ILAE po raz pierwszy w 2005 roku to „zaburzenie czynności mózgu charakteryzujące się trwałą predyspozycją do generowania napadów padaczkowych”. W praktyce definicja ta odpowiadała chorym z dwoma lub więcej nieprowokowanymi napadami w odstępie ponad 24 godzin. Wiemy jednak, że nie wszyscy pacjenci z jednym nieprowokowanym napadem mają takie samo prawdopodobieństwo wystąpienia drugiego napadu. Zgodnie z nową definicją ILAE pacjenci z pojedynczym niesprowokowanym napadem i prawdopodobieństwem ponownego napadu powyżej 60% spełniają kryteria rozpoznania padaczki.
W przeglądzie systematycznym badań oceniających ryzyko nawrotu napadu po pojedynczym niesprowokowanym napadzie, od 21 do 45% pacjentów miało kolejny niesprowokowany napad w ciągu pierwszych 2 lat.2 Z praktycznego punktu widzenia zidentyfikowano cztery czynniki ryzyka, które w przybliżeniu podwajają ryzyko nawrotu napadu u pacjenta: wcześniejsze uszkodzenie mózgu, nieprawidłowy wynik badania neuroobrazowego odpowiadający podejrzewanemu ognisku napadu, ogniskowe lub uogólnione wyładowania padaczkowe w zapisie elektroencefalogramu (EEG) lub napad nocny.3 -6 W związku z tym u pacjentów z pojedynczym niesprowokowanym napadem należy rozważyć możliwość ponownego wystąpienia napadu.-6 Tak więc u pacjentów, u których wystąpił pojedynczy niesprowokowany napad i przynajmniej jeden z tych czterech czynników ryzyka, prawdopodobieństwo nawrotu napadu jest większe niż 60% i można u nich rozpoznać padaczkę (tab. 1).
Chociaż we wczesnym badaniu sugerowano, że nieprawidłowe wyniki badania neurologicznego wiążą się ze zwiększonym ryzykiem nawrotu napadu, w badaniu uzupełniającym przeprowadzonym w tej samej grupie nie stwierdzono zwiększenia ryzyka.3,7 W tym samym badaniu obserwacyjnym stwierdzono, że posiadanie rodzeństwa z padaczką zwiększa ryzyko nawrotu wśród pacjentów z padaczką idiopatyczną, ale nawet wśród tych pacjentów ryzyko nawrotu wynosi tylko 46% w ciągu 5 lat. Tak więc wyniki badania neurologicznego i wywiad rodzinny w kierunku padaczki powinny być brane pod uwagę przy ocenie pacjenta z pierwszym napadem, ale same te cechy nie są wystarczające do rozpoznania padaczki.
Rozważenie leczenia lekami przeciwpadaczkowymi w padaczce o nowym początku
Większość wczesnych badań nad nawrotami napadów po pierwszym niesprowokowanym napadzie obejmowała zarówno pacjentów leczonych lekami przeciwpadaczkowymi (AED), jak i nieleczonych, co utrudniało oszacowanie rzeczywistego ryzyka nawrotu napadów. W badaniu FIRST stwierdzono, że 51% pacjentów, u których nie rozpoczęto stosowania AED po pierwszym napadzie, miało kolejny napad w ciągu 2 lat, podczas gdy tylko 25% pacjentów, u których rozpoczęto stosowanie AED, miało kolejny napad w tym samym okresie.8 W późniejszych badaniach wykazano jednak, że chociaż leczenie AED zmniejsza ryzyko nawrotu napadów w ciągu pierwszych 2 lat od pierwszego napadu, nie wpływa ono na prawdopodobieństwo długotrwałej remisji napadów ani na jakość życia.9,10 Ponieważ wczesne leczenie AED nie gwarantuje zmiany ogólnego wyniku leczenia pacjenta, a AED nie są lekami całkowicie łagodnymi, nie wszyscy pacjenci, u których rozpoznano padaczkę, decydują się na rozpoczęcie leczenia od razu.
Wszystkie decyzje dotyczące leczenia AED należy podejmować we współpracy z pacjentem, po dokładnym omówieniu ryzyka i korzyści, ważąc ryzyko szkody związanej z napadami z potencjalnymi działaniami niepożądanymi AED. Obecność rodzaju napadów, które wiążą się z większym ryzykiem urazu lub zgonu, takich jak napady toniczno-kloniczne lub stan padaczkowy, może być jednym z czynników wpływających na decyzję pacjenta i lekarza o rozpoczęciu leczenia AED.11-13
Charakterystyka rodzaju padaczki
Określenie rodzaju padaczki u pacjenta – ogniskowej lub uogólnionej – w momencie wstępnego rozpoznania jest ważne, ponieważ pomaga przewidzieć rokowanie i kierować wyborem odpowiedniego AED. Ustalenia tego dokonuje się zwykle na podstawie semiologii napadów oraz wyników badania rezonansu magnetycznego (MRI) i EEG. Lateralizacja objawów ruchowych lub czuciowych, wymuszone odchylenie oczu lub obrót głowy, automatyzmy, zaburzenia językowe i zjawiska przeżyciowe sugerują początek ogniskowy, podczas gdy obustronne szarpnięcia miokloniczne lub początkowa obustronna aktywność toniczna sugerują początek uogólniony.
Jednak sama semiologia może być myląca: na początku napadów ogniskowych może brakować cech lateralizacji, a ponad połowa pacjentów z padaczką uogólnioną ma objawy napadów ogniskowych.14 Ponadto trzy czwarte pacjentów z padaczką ogniskową ma amnezję w odniesieniu do co najmniej niektórych napadów, a 30% ma amnezję w odniesieniu do wszystkich napadów.15 Dodatkowo do 60% pacjentów nie ma aury poprzedzającej napady.16 Czynniki te sprawiają, że rozpoznanie i charakterystyka padaczki u wielu pacjentów stanowią wyzwanie.
Większość pacjentów z pierwszym napadem powinna mieć wykonany MRI, chyba że istnieją przeciwwskazania. MRI charakteryzuje się większą wydajnością niż tomografia komputerowa (CT) w wykrywaniu ogniskowych zmian epileptogennych.17-19 Obecność zmiany ogniskowej może potwierdzić ogniskowy początek choroby, jeśli lokalizacja zmiany odpowiada semiologii pacjenta. W przypadku pacjentów z wyraźnym elektroklinicznym pierwotnym zespołem padaczki uogólnionej, takim jak młodzieńcza padaczka miokloniczna, neuroobrazowanie może nie być wymagane.
Jeśli uzyskuje się rezonans magnetyczny, zalecane sekwencje obejmują sekwencję 3D T1 z 1 mm izotropowymi plasterkami (np, magnetization-prepared rapid gradient echo ), osiowe i koronalne sekwencje T2 i FLAIR z plasterkami ≤3 mm oraz osiową sekwencję T2* w celu wykrycia hemosyderyny i zwapnień (np. susceptibility-weighted imaging lub gradient echo ).20 Kontrast nie jest wymagany u wszystkich pacjentów, ale należy go rozważyć u pacjentów w wieku powyżej 50 lat ze względu na większe prawdopodobieństwo wystąpienia przerzutów lub pierwotnego guza mózgu w tej grupie wiekowej. Jeśli to możliwe, preferuje się rezonans 3 tesli zamiast 1,5 tesli, ponieważ jest on bardziej czuły w wykrywaniu zmian epileptogennych.21,22 Ostatnio skanery MRI o czułości 7 tesli jeszcze bardziej zwiększyły czułość, ale są one zwykle dostępne tylko w ramach protokołów badawczych.23
EEG jest drugą istotną metodą diagnostyki i charakterystyki padaczki o nowym początku. Pojedyncze rutynowe badanie EEG może być niewystarczające do wykrycia zaburzeń padaczkowych; niedawna metaanaliza 15 badań wykazała, że czułość rutynowego badania EEG wynosi 17%.24 W celu zwiększenia tej czułości lekarze powinni rozważyć wykonanie przedłużonego 60-minutowego badania EEG, badania EEG w stanie bezsenności lub do trzech seryjnych rutynowych badań EEG.25 -27-27 Ambulatoryjne zapisy EEG również zwiększają prawdopodobieństwo wykrycia zaburzeń padaczkowych; korzyści z przedłużonego zapisu maleją po 48 godzinach, ponieważ 95% zaburzeń jest wykrywanych w tym czasie.28 W szczególnych sytuacjach, takich jak odróżnienie napadów padaczkowych od psychogennych napadów niepadaczkowych, można rozważyć wykonanie badania wideo EEG w warunkach szpitalnych.29
Wybór leku przeciwpadaczkowego – padaczka ogniskowa
Badanie SANAD – leczenie pierwszego rzutu padaczki ogniskowej o nowym początku
Celem leczenia AED w padaczce o nowym początku jest opanowanie napadów za pomocą jednego leku AED przy jednoczesnym ograniczeniu działań niepożądanych. Mimo że w leczeniu padaczki ogniskowej dostępnych jest wiele leków, niewiele jest kontrolowanych badań porównujących ich skuteczność i tolerancję. Opublikowane w 2007 roku badanie SANAD było przełomowym badaniem obejmującym 1721 pacjentów z padaczką ogniskową, których randomizowano do leczenia karbamazepiną, gabapentyną, lamotryginą, okskarbazepiną lub topiramatem.30 Pierwszorzędowym wynikiem był czas do wystąpienia niepowodzenia leczenia, definiowanego jako przerwanie stosowania leku z powodu niekontrolowanych napadów lub działań niepożądanych. Lamotrygina była istotnie lepsza niż karbamazepina, gabapentyna i topiramat oraz nieistotnie lepsza niż okskarbazepina. Natomiast pod względem czasu do uzyskania 12-miesięcznej remisji karbamazepina była istotnie lepsza od gabapentyny i nieistotnie lepsza od lamotryginy, topiramatu i okskarbazepiny.30
Wyniki badania SANAD sugerują, że lamotrygina jest najlepszym lekiem pierwszego rzutu w leczeniu padaczki ogniskowej ze względu na połączenie skuteczności i tolerancji, a karbamazepina stanowi rozsądną alternatywę u chorych, którzy są w stanie ją tolerować.
Nowe leki przeciwpadaczkowe w leczeniu pierwszego rzutu padaczki ogniskowej
Od czasu opublikowania wyników badania SANAD na rynku pojawiło się kilka nowych leków przeciwpadaczkowych. Chociaż wszystkie te leki były początkowo badane jako leki wspomagające, wiele z nich stosuje się obecnie w monoterapii, a niektóre, zwłaszcza lewetyracetam, są obecnie powszechnie stosowane jako leki pierwszego rzutu. Główną zaletą tych nowszych leków jest możliwość szybkiego zwiększania dawek u pacjentów z częstymi napadami, bez ryzyka wystąpienia zespołu Stevensa-Johnsona, znanego działania niepożądanego lamotryginy i w mniejszym stopniu karbamazepiny.
Wśród nowych AED cztery – lewetiracetam, zonisamid, lakozamid i eslikarbazepina – zostały porównane ze starszymi AED w randomizowanych badaniach kontrolowanych, co przedstawiono w tabeli 2.31-41 Badania zidentyfikowano przy użyciu filtra badań klinicznych w bazie PubMed oraz terminów „monoterapia” i „”, a uwzględniono je, jeśli dotyczyły dorosłych pacjentów z padaczką ogniskową i porównywano w nich nowsze AED z jednym ze standardowych AED (tych, które włączono do badania SANAD).
Spośród czterech nowych AED najlepiej przebadany i najczęściej przepisywany jest lewetyracetam; stał się on w dużej mierze domyślnym lekiem AED pierwszego wyboru w padaczce o nowym początku ze względu na łatwość miareczkowania i korzystny profil działań niepożądanych. Lewetyracetam jest obecnie najczęściej przepisywanym lekiem AED pierwszego rzutu u starszych dorosłych, stanowiąc 45,5% recept.42 Badania wykazały, że lewetyracetam ma podobną skuteczność w porównaniu ze starszymi lekami AED, choć w analizie podgrup jednego z badań był gorszy od karbamazepiny (tab. 2).
Co ważne, tylko w dwóch badaniach porównywano lewetyracetam z lamotryginą; w obu stwierdzono podobną skuteczność obu leków.32,35 Obecnie trwa część badania SANAD II dotycząca padaczki ogniskowej, która będzie największym badaniem porównującym długoterminową skuteczność i tolerancję lewetiracetamu i lamotryginy (ISRCTN30294119).
Opoza lewetiracetamem liczba wysokiej jakości danych oceniających nowe AED w monoterapii jest ograniczona. W jednym badaniu wykazano, że zonisamid, lakozamid i eslikarbazepina są nie gorsze niż karbamazepina (tab. 2); zonisamid jest również badany w ramieniu głównym badania SANAD II. Te trzy leki można rozważyć jako opcje leczenia pierwszego rzutu w zależności od chorób współistniejących i przeciwwskazań u danego pacjenta. Pregabalina była również badana w porównaniu z lamotryginą i okazała się gorsza,41 dlatego nie jest zalecana jako lek
pierwszego rzutu.
Brywaracetam był dobrze tolerowany w dwóch randomizowanych badaniach konwersji z politerapii do monoterapii, ale liczba pacjentów pozostających na brywaracetamie po zakończeniu tych badań była zbyt mała, aby określić jego skuteczność jako monoterapii;43 nie był on również badany w bezpośrednim porównaniu ze starszymi AED. Dlatego nie ma wystarczających dowodów, aby obecnie zalecać monoterapię brywaracetamem jako leczenie pierwszego rzutu.
Klobazam, perampanel i cenobamat są nowymi lekami z grupy AED, które mogą być stosowane w monoterapii. Zarówno klobazam, jak i perampanel były skuteczne i dobrze tolerowane w małych badaniach retrospektywnych, które obejmowały pacjentów z padaczką zarówno ogniskową, jak i uogólnioną.44,45 Klobazam był również lepszy od karbamazepiny i fenytoiny w randomizowanym badaniu z udziałem pacjentów pediatrycznych, ale nie był bezpośrednio porównywany ze starszymi AED w populacji dorosłych.46 Cenobamat, wzmacniacz szybkiej i wolnej inaktywacji kanałów sodowych, podawany raz na dobę, wykazał ostatnio skuteczność jako lek wspomagający u pacjentów z padaczką ogniskową, ale nie był jeszcze badany jako monoterapia.47
Podsumowanie leczenia pierwszego rzutu w padaczce ogniskowej
Lewetiracetam osiągał równie dobre lub nieco gorsze wyniki niż starsze leki z grupy AED w badaniach head-to-head,31-36 i jest rozsądnym lekiem pierwszego rzutu u pacjentów bez problemów psychiatrycznych w wywiadzie, zwłaszcza jeśli napady są częste lub pacjenci mają trudności z dostosowaniem schematu miareczkowania lamotryginy. U pacjentów ze współistniejącymi zaburzeniami psychicznymi zalecamy stosowanie lamotryginy jako leku pierwszego wyboru. Oczekujące na wyniki badanie SANAD II pozwoli bardziej ostatecznie odpowiedzieć na pytanie, który z tych dwóch leków AED jest lepszy pod względem skuteczności i tolerancji. W zależności od chorób współistniejących i tolerancji działań niepożądanych u danego pacjenta rozsądną alternatywą może być kilka starszych (karbamazepina, okskarbazepina, topiramat) i nowszych (zonisamid, lakozamid, eslikarbazepina) leków z grupy AED. Brywaracetam, klobazam, perampanel i cenobamat mogą być realnymi opcjami w przyszłości, ale w chwili obecnej nie ma wystarczających dowodów. Gabapentyna i pregabalina nie powinny być stosowane jako leki pierwszego wyboru.
Wybór leku przeciwpadaczkowego – padaczka uogólniona lub niesklasyfikowana
Badanie SANAD – leczenie pierwszego rzutu padaczki uogólnionej o nowym początku
Badanie SANAD z 2007 roku obejmowało drugie ramię, w którym badano pacjentów z padaczką uogólnioną lub padaczką, której nie można było ostatecznie sklasyfikować w momencie rozpoczynania leczenia.48 W analizie ogólnej walproinian był istotnie lepszy od topiramatu pod względem czasu do wystąpienia niepowodzenia leczenia oraz istotnie lepszy zarówno od topiramatu, jak i od lamotryginy u pacjentów z potwierdzonym rozpoznaniem padaczki uogólnionej. W przypadku czasu do 12-miesięcznej remisji, walproinian był istotnie lepszy od lamotryginy w obu grupach, ale nie różnił się istotnie od topiramatu w żadnej z grup. Tak więc walproinian okazał się najlepszym połączeniem skuteczności i tolerancji spośród trzech badanych leków.
Mimo sukcesu walproinianu w badaniu SANAD, jego stosowanie poza ośrodkiem badawczym jest problematyczne ze względu na działania niepożądane. Wśród kobiet w wieku rozrodczym walproinian jest przeciwwskazany ze względu na teratogenność, ponieważ znacznie zwiększa ryzyko wystąpienia wad wrodzonych i długotrwałych deficytów neurokognitywnych.49-52 Od 2018 roku Unia Europejska zakazała stosowania walproinianu u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że są one objęte programem zapobiegania ciąży.53 Walproinian ma również kilka innych niepożądanych działań niepożądanych, w tym przyrost masy ciała, utratę włosów, zespół policystycznych jajników i encefalopatię wątrobową.54-57 Potrzebne są alternatywne terapie pierwszego rzutu, zwłaszcza u kobiet w wieku rozrodczym.
Najnowsze alternatywy dla walproinianu w leczeniu padaczki uogólnionej
Lewetiracetam jest najszerzej badanym nowym AED w padaczce uogólnionej. Dwa z opisanych powyżej badań dotyczących monoterapii obejmowały również pacjentów z padaczką uogólnioną.32,34 W badaniu KOMET lewetiracetam był równoważny z walproinianem zarówno pod względem częstości odstawiania leku, jak i czasu do wystąpienia pierwszego napadu.34 Wykazano również, że lewetiracetam był równoważny z lamotryginą pod względem częstości bez napadów w heterogennej próbie; analiza podgrup post-hoc wykazała, że dotyczyło to zarówno padaczki ogniskowej, jak i uogólnionej.32
Ostatnio Marson i współpracownicy przedstawili wyniki części badania SANAD II dotyczącej padaczki uogólnionej.58 Walproinian był lepszy od lewetyracetamu pod względem czasu do niepowodzenia leczenia, czasu do wystąpienia pierwszego napadu i czasu do uzyskania 24-miesięcznej remisji. Co ciekawe, różnica w czasie do niepowodzenia leczenia wynikała raczej z nieodpowiedniej kontroli napadów niż z działań niepożądanych, co sugeruje, że w tej próbie walproinian nie był gorzej tolerowany niż lewetiracetam.
Jak wspomniano powyżej, zarówno klobazam, jak i perampanel charakteryzowały się dobrą skutecznością i tolerancją w retrospektywnych badaniach obserwacyjnych obejmujących pacjentów z padaczką uogólnioną, ale żadnego z tych leków nie porównywano z żadnym ze starszych leków w badaniu z randomizacją.44,45 Według naszej wiedzy żaden z pozostałych nowych leków z grupy AED nie był badany jako monoterapia u chorych z padaczką uogólnioną.
Podsumowanie leczenia pierwszego rzutu w padaczce uogólnionej i niesklasyfikowanej
Chociaż wyniki badania SANAD II sugerują, że walproinian pozostaje najskuteczniejszym lekiem z grupy AED w padaczce uogólnionej lub niesklasyfikowanej, nie zalecamy go jako leku pierwszego rzutu ze względu na jego działania niepożądane. Lamotrygina jest dobrym wyborem, jeśli częstość napadów jest na tyle mała, że pozwala na powolne zwiększanie dawki. Jeśli konieczny jest szybki początek działania leku, można zastosować lewetyracetam. Jeśli napady są oporne na działanie tych dwóch leków, po dokładnym omówieniu ryzyka i korzyści można zastosować walproinian.
Poradnictwo u pacjentów z padaczką o nowym początku
Pacjenci z nowo rozpoznaną padaczką mają zwykle wiele pytań dotyczących choroby i jej wpływu na ich życie. Najczęstsze pytania dotyczą długoterminowego rokowania w padaczce, konieczności rozpoczęcia leczenia AED oraz tego, czy leczenie AED będzie trwało przez całe życie. Jak wspomniano powyżej, pacjenci powinni być poinformowani, że natychmiastowe leczenie AED zmniejsza ryzyko wczesnego nawrotu napadów, ale nie zmienia ogólnego rokowania w padaczce, a decyzja o rozpoczęciu leczenia AED powinna być podejmowana indywidualnie. Pacjentów należy poinformować, że u około połowy chorych kontrolę napadów uzyskuje się po zastosowaniu pierwszego leku z grupy AED, a u kolejnych 20% wystąpi odpowiedź na drugi lub trzeci lek.59 Ponadto należy pamiętać, że wszelkie próby przerwania leczenia AED należy podejmować dopiero po co najmniej 2 latach bez napadów i że u prawie połowy chorych po odstawieniu AED nastąpi nawrót napadów.60
Poza kontrolą napadów najczęstsze pytania praktyczne dotyczą prowadzenia pojazdów. Każdy napad z upośledzeniem świadomości – nieświadomości, toniczno-kloniczny lub ogniskowy – może spowodować znaczne szkody, jeśli wystąpi podczas prowadzenia pojazdu przez pacjenta. W większości stanów wymagana jest przerwa wolna od napadów, zanim pacjent będzie mógł wznowić prowadzenie pojazdu. Lekarze powinni upewnić się, że pacjenci znają przepisy obowiązujące w ich stanie. Niektóre stany wymagają od lekarzy zgłaszania swoich pacjentów z padaczką lub napadami do Departamentu Pojazdów Samochodowych, podczas gdy inne tego nie robią.61 Należy pamiętać, że w stanach, w których nie ma obowiązku zgłaszania, lekarze mogą nie mieć ochrony prawnej przy ujawnianiu rozpoznania padaczki bez zgody pacjenta. W takich przypadkach lekarze będą musieli rozważyć ryzyko dalszego prowadzenia pojazdów przez pacjenta (zwłaszcza w przypadku kierowców zawodowych) w porównaniu z ryzykiem konsekwencji prawnych wynikających z naruszenia poufności pacjenta. Wszystkie rozmowy na temat prowadzenia pojazdów należy udokumentować w dokumentacji medycznej pacjenta.
Kobiety w wieku rozrodczym należy dodatkowo poinformować o konsekwencjach stosowania padaczki i leków AED w czasie ciąży. Pacjentki powinny być świadome, że napady, zwłaszcza uogólnione napady toniczno-kloniczne, oraz niektóre leki z grupy AED mogą mieć niekorzystny wpływ na rozwijający się płód. U kobiet, które nie planują ciąży, preferowane jest stosowanie długo działającej antykoncepcji za pomocą urządzenia wewnątrzmacicznego lub wstrzyknięcia typu depot, ponieważ minimalizują one możliwość popełnienia błędu przez użytkownika. Pacjentki powinny również wiedzieć, że leczenie AED indukującymi enzymy może zmniejszać skuteczność antykoncepcji hormonalnej.62 Wszystkie kobiety z padaczką, które planują ciążę, powinny z wyprzedzeniem poinformować o tym swojego neurologa; jeśli ciąża jest nieplanowana, należy jak najszybciej poinformować o tym neurologa. Ponadto wszystkie kobiety z padaczką w wieku rozrodczym powinny przyjmować kwas foliowy, niezależnie od tego, czy ciąża jest planowana, czy nie, ponieważ zmniejsza to ryzyko wystąpienia wad cewy nerwowej, które rozwijają się we wczesnym okresie pierwszego trymestru, często przed stwierdzeniem ciąży.63
Najtrudniejszym tematem do omówienia z nowo zdiagnozowanymi chorymi jest nagła niespodziewana śmierć w padaczce (sudden unexpected death in epilepsy, SUDEP). Do czynników ryzyka SUDEP należą: duża częstość napadów, wczesny wiek zachorowania, długi czas trwania choroby, uogólnione napady toniczno-kloniczne, napady nocne, samotne zamieszkiwanie, płeć męska, uzależnienie od alkoholu i nadużywanie substancji psychoaktywnych.64-66 Większość neurologów uważa, że wszyscy pacjenci z padaczką powinni być informowani o SUDEP, natomiast niektórzy twierdzą, że poradnictwo w zakresie SUDEP jest konieczne tylko u chorych obciążonych dużym ryzykiem.67 Zalecamy omawianie SUDEP ze wszystkimi pacjentami z padaczką o nowym początku jako część wstępnej rozmowy na temat znaczenia przestrzegania zaleceń lekarskich, a także częstsze i szersze poradnictwo dla pacjentów z grupy dużego ryzyka.
.