Current Therapeutic Progress of CDK4/6 Inhibitors in Breast Cancer

Introduction

Breast cancer (BC) is a worldwide health problem for women with almost 2.1 million new cases diagnosed and an estimated 0.6 million deaths every year.1. Chociaż całkowite 5-letnie przeżycie sięga 90%, to w przypadku przerzutowego lub zaawansowanego BC (mBC/ABC) odsetek ten wynosi zaledwie 25%.2 Spośród wszystkich przypadków BC u około 70% kobiet rozpoznano BC z dodatnim receptorem hormonalnym (HR+) i ujemnym receptorem ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu (HER2-).3 Ostatnie innowacyjne schematy terapeutyczne wykazały, że terapia endokrynologiczna (ET) plus terapia celowana, taka jak ewerolimus, poprawiły rokowanie w przypadku ER+/HER2- mBC/ABC.4 Ponadto połączenie ET z inhibitorami kinazy zależnej od cykliny (cyclin-dependent kinase, CDK) 4/6 również wykazało istotne korzyści kliniczne.5

W niniejszym przeglądzie podsumowano ostatnie postępy terapeutyczne 3 inhibitorów CDK4/6, palbociclibu, ribociclibu i abemaciclibu, które zostały zatwierdzone przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) i Europejską Agencję Leków (EMA) do leczenia chorych na HR+/HER2- mBC/ABC, w tym ich mechanizm działania, zatwierdzone wskazania, opublikowane dane dotyczące całkowitego przeżycia, trwające badania kliniczne i potencjalne zastosowanie kliniczne w przyszłości.

Mechanizm działania inhibitorów CDK4/6

Podział komórek jest powszechnym procesem komórkowym podlegającym ścisłej kontroli w prawidłowych komórkach w przypadku nieoczekiwanej proliferacji, która jest zazwyczaj przyczyną powstawania nowotworów. Istnieje wiele szlaków zaangażowanych w regulację cyklu komórkowego, a rodzina CDK jest jedną z najważniejszych rodzin białek w regulacji podziału komórki (rysunek 1).6 W fazie G1 cyklu komórkowego, CDK4/6 oddziałuje z cykliną D tworząc kompleks cyklina D-CDK4/6, który fosforyluje retinoblastomę (Rb).7,8 Nieaktywowany Rb jest ściśle związany z E2F, czynnikiem transkrypcyjnym, a fosforylacja Rb uwalnia E2F z kompleksu Rb-E2F, po czym indukuje upregulation genów docelowych E2F i inicjuje syntezę DNA, co prowadzi do wejścia cyklu komórkowego w fazę S.8-10 Istnieje kilka instynktownych negatywnych regulatorów szlaku sygnałowego cyklina D-CDK4/6-Rb, które zapobiegają niekontrolowanej proliferacji komórek, takich jak rodzina białek INK4 (p16, p15, p18 i p19), białka hamujące cykliny (CIPs) i białka hamujące kinazy (KIPs, p21 i p27).11-13

Rysunek 1 Mechanizm działania inhibitorów CDK4/6 i możliwa terapia skojarzona inhibitorami CDK4/6. Aktywacja szlaków sygnałowych upstream, takich jak MAPK, PI3K i ER, sprzyja powstawaniu kompleksu cyklina D-CDK4/6, który fosforyluje białko Rb. W wyniku fosforylacji Rb dochodzi do odłączenia E2F od kompleksu Rb-E2F.84 Jako czynnik transkrypcyjny, uwolniony E2F inicjuje syntezę DNA, co powoduje przejście cyklu komórkowego z fazy G1 do fazy S. Inhibitory CDK4/6 (palbociclib, ribociclib i abemaciclib) zapobiegają aktywacji CDK4/6, powodując zatrzymanie cyklu komórkowego w fazie G1. Skojarzone strategie terapeutyczne skupiają się głównie na blokowaniu szlaku poprzedzającego sygnalizację cykliny D-CDK4/6, w tym blokowaniu ER przez AI, fulwestrant i tamoksyfen, blokowaniu MAPK przez inhibitory BRAF89 (wemurafenib i dabrafenib) oraz inhibitory MEK (kobimetynib i trametynib),90 a także blokowaniu szlaku PI3K przez alpelisib91 i ewerolimus.92Skróty: CDK, cyclin-dependent kinase; MAPK, mitogen-activated protein kinase; PI3K, phosphoinositide 3-kinase; ER, estrogen receptor; AI, aromatase inhibitor.

W raku piersi i innych nowotworach złośliwych zaobserwowano dysregulację kaskady sygnałowej cyklina D1-CDK4/6-Rb, która promowała niekontrolowaną proliferację komórek.14,15. W blisko 15% raków piersi wykryto amplifikację genu cykliny D2, CCND1, a ekspresję cykliny D1 w mRNA i białku stwierdzono nawet w 50% pierwotnych ER+ raków piersi oraz w guzach dobrze zróżnicowanych.16,17 W liniach komórkowych raka piersi, indukcja cykliny D inicjuje proces cyklu komórkowego i zwiększa liczbę procesów przetwarzania komórek z fazy G1 do S,18 a badania in vivo wykazały, że nadekspresja cykliny D promowała nieprawidłową proliferację komórek sutka i promowała rozwój raka sutka u myszy transgenicznych.19 Nadekspresja cykliny D1 jest związana ze złym rokowaniem w wielu nowotworach i często wiąże się z nasileniem przerzutów.16,20,21 Podobnie, nadekspresja CDK4 jest pozytywnie skorelowana z wysoką zdolnością proliferacyjną komórek nowotworowych w sporadycznych rakach piersi.22 Podwyższoną aktywność CDK6 wykryto w pięciu liniach raka płaskonabłonkowego23 , a hamowanie cykliny D3-CDK6 prowadziło do apoptozy komórek nowotworowych.24 Wszystkie te dowody wskazują, że CDK4/6 i cyklina D mogą być potencjalnymi celami terapeutycznymi w chorobach nowotworowych.

Obecne wskazania i dawkowanie inhibitorów CDK4/6

Informacje dotyczące stosowania palbociclibu i ribociclibu są podobne: w połączeniu z inhibitorem aromatazy (AI) w leczeniu pacjentek z HR+/HER2-lokalnie ABC/mBC jako terapia początkowa u kobiet po menopauzie lub w połączeniu z fulwestrantem u kobiet, które wcześniej były leczone ET.25,26 U kobiet, które nie osiągnęły jeszcze menopauzy, należy również podawać agonistów hormonu uwalniającego hormon luteinizujący zgodnie z zatwierdzeniem EMA.27,28 Ponadto wskazanie do stosowania palbociclibu zostało rozszerzone przez FDA na pacjentów płci męskiej z HR+/HER2-mBC na podstawie danych typu real-world pochodzących z elektronicznej dokumentacji medycznej i wniosków ubezpieczeniowych w dniu 4 kwietnia 2019 r.29.

Wskazanie abemaciclibu od FDA jest inne niż palbociclibu i ribociclibu: w skojarzeniu z fulwestrantem w leczeniu kobiet z HR+/HER2- mBC/ABC, które wcześniej były leczone ET; Jako monoterapia w leczeniu dorosłych pacjentów z HR+/HER2- mBC/ABC, którzy wcześniej byli leczeni ET i wcześniejszą chemioterapią w warunkach przerzutowych.30 Abemaciclib jest jedynym inhibitorem CDK4/6, który może być stosowany jako lek monoterapeutyczny.

Palbociclib rozpoczyna się od dawki 125 mg/dobę w schemacie 3/1 (21 dni włączone, 7 dni wyłączone); jeśli pacjentki nie były oporne, dawkę należy zmniejszyć do 100 mg/dobę i dalej do dawki końcowej 75 mg.25 Ribociclib jest również podawany w schemacie 3/1 (21 dni włączania, 7 dni wyłączania) w dawce 600 mg/dobę; jeśli pacjentki nie były oporne na leczenie, dozwolone jest zmniejszenie dawki do 400 mg/dobę, a następnie do 200 mg/dobę.26 Abemaciclib jest głównie przepisywany w monoterapii w dawce 200 mg dwa razy na dobę w sposób ciągły. W przypadku leczenia skojarzonego z leczeniem endokrynologicznym dawka początkowa wynosi 150 mg dwa razy na dobę w sposób ciągły. Pierwsza redukcja dawki wynosi 100 mg dwa razy na dobę, a dawka końcowa 50 mg dwa razy na dobę.30 Palbociclib należy przyjmować doustnie z jedzeniem, ponieważ ekspozycja na lek jest zmniejszona przy pustym żołądku, co może zmniejszać skuteczność.31 Natomiast na wchłanianie i ekspozycję rybociclibu lub abemaciclibu nie ma wpływu przyjmowanie pokarmu.26,30

Treatment of HR+/HER2- ABC/mBC with CDK4/6 Inhibitors Plus ET

CDK4/6 Inhibitors and AIs in Treatment-Naïve HR+/HER2- ABC/mBC

Istnieją 3 randomizowane badania kliniczne III fazy (RCT), w których udowodniono skuteczność i bezpieczeństwo inhibitorów CDK4/6 w połączeniu z AIs jako leczenia pierwszego rzutu pomenopauzalnego HR+/HER2- ABC/mBC (tab. 1).32 Wyniki są zgodne wśród 3 inhibitorów CDK4/6.

Podobnie, skuteczność ribociclibu i abemaciclibu plus AI została potwierdzona odpowiednio w badaniach MONALEESA-2 i MONARCH 3. MONALEESA-2 to RCT III fazy, do którego włączono 668 kobiet po menopauzie z HR+/HER2-ABC jako leczenie pierwszej linii38,39 z medianą obserwacji wynoszącą 26,4 miesiąca. Ostateczne PFS wyniosło 25,3 miesiąca w przypadku połączenia rybociclibu z letrozolem i 16,0 miesiąca w przypadku samego letrozolu (HR, 0,568; p = 9,63 × 10-8). ORR (ribociclib plus letrozol vs sam letrozol) wyniósł 40,7% vs 27,5% (p = 9,18 × 10-5), a CBR 79,6% vs 72,8%. Celem badania MONARCH 3 jest potwierdzenie skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa abemaciclibu plus niesteroidowego inhibitora pompy protonowej u 493 kobiet po menopauzie z wcześniej nieleczonym HR+/HER2-ABC.40,41 Zarówno ORR (48,2% vs 34,5%. p = 0,02), jak i PFS (28,2 vs 14,8 miesiąca; HR 0,54; p = 0,000002) były znacząco lepsze w ramieniu kombinacji w porównaniu z kontrolą placebo.

Podsumowując, jako leczenie początkowe chorych na BC po menopauzie, skuteczność była podobna wśród 3 inhibitorów CDK4/6, a wydłużenie PFS wynosiło ponad rok w przypadku palbociclibu/abemaciclibu + AIs, podczas gdy w przypadku ribociclibu + letrozolu wydłużenie PFS wynosiło tylko 9 miesięcy. Oczekiwano, że dane dotyczące OS pozwolą na osiągnięcie znaczącej korzyści w grupie leczonej w sposób skojarzony.

CDK4/6 Inhibitors Plus Fulvestrant in Previously ET Treated mBC/ABC

PALOMA-3 było badaniem III fazy RCT, mającym na celu zbadanie stosowania palbociclibu plus fulwestrantu u chorych przed lub po menopauzie, u których doszło do progresji choroby podczas wcześniejszej terapii hormonalnej. Połączenie palbociclibu i fulwestrantu istotnie wydłużyło PFS do 9,5 miesiąca w porównaniu z 4,6 miesiąca w przypadku samego fulwestrantu (HR: 0,46, 0,36-0,59; p < 0,001). ORR zwiększył się z 9% do 19% w grupie ITT (intent-to-treat).42 W zakresie OS nie wykazano różnicy statystycznej, chociaż w grupie otrzymującej leczenie skojarzone uzyskano bezwzględną poprawę o 6,9 miesiąca w porównaniu z grupą otrzymującą fulwestrant (34,9 vs 28,0 miesięcy, HR, 0,81; p = 0,09).43 Dalsza analiza podgrup wykazała wydłużenie OS z 29,7 do 39,7 (HR, 0,72; 95% CI, 0,55-0,94; bezwzględna poprawa o 10,0 miesięcy) u chorych wrażliwych na wcześniejsze ET.43

MONALEESA-3 jest badaniem III fazy RCT mającym na celu sprawdzenie skuteczności klinicznej ribociclibu + fulwestrantu jako leczenia pierwszego lub drugiego rzutu u chorych na mBC po menopauzie HR+/HER2-. W odróżnieniu od badania PALOMA-3, do badania MONALEESA-3 włączono chore nienawykłe do leczenia ET (ok. 50% populacji) lub z nawrotem choroby >12 miesięcy od zakończenia adiuwantowej ET. PFS poprawiło się po dodaniu rybocilibu z 12,8 do 20,5 miesiąca (HR: 0,593, 0,415-0,802; p < 0,001). Poprawił się również ORR z 21,5% do 32,4% (p < 0,001).44 W ramieniu rybociclib plus fulwestrant nie osiągnięto danych dotyczących OS, natomiast w ramieniu z samym fulwestrantem OS wyniosło 40 miesięcy (HR: 0,724, p = 0.00455), a względne ryzyko zgonu zmniejszyło się o 28%.45

MONARCH 2 miał na celu badanie abemaciclibu plus fulwestrantu u chorych HR+/HER2-mBC, u których doszło do progresji po wcześniejszej terapii endokrynologicznej. Wyniki wykazały znamienne wydłużenie PFS do 16,4 miesiąca w ramieniu abemaciclib + fulwestrant w porównaniu z 9,3 miesiąca w ramieniu z fulwestrantem (HR: 0,553, p < 0,001). ORR ponownie wzrósł z 16,1% do 35,2% (p < 0,001) w populacji ITT. Dalsza analiza podgrup wykazała, że korzyść była stała we wszystkich podgrupach.46 Istotne dane dotyczące OS uzyskano po 46,7 miesiącach w ramieniu abemacyklibu i fulwestrantu oraz po 37,3 miesiącach w ramieniu fulwestrantu (HR: 0,757; 95% CI: 0,606-0,945; p = 0,01). Bezwzględne wydłużenie OS wyniosło 9,4 miesiąca, a poprawa OS była zgodna we wszystkich czynnikach stratyfikacji. Ponadto mediana czasu do progresji drugiej choroby (23,1 vs 20,6 miesiąca), chemioterapii (50,2 vs 22,1 miesiąca) oraz przeżycia wolnego od chemioterapii (25,5 vs 18,2 miesiąca) również uległa istotnemu wydłużeniu w ramieniu abemaciclib + fulwestrant.47

W tych 3 RCT łącznie wykazano, że inhibitory CDK4/6 plus fulwestrant wydłużają PFS u chorych HR+/HER2- ABC/mBC, u których doszło do progresji po leczeniu hormonalnym (tab. 1). Istotne wydłużenie OS obserwowano w badaniach MONALEESA-3 i MONARCH 2, ale nie w badaniu PALOMA-3. Ribociclib i abemaciclib w badaniach MONALEESA-3 i MONARCH 2 były stosowane tylko w pierwszej i drugiej linii leczenia ABC/mBC.44,46 Palbociclib w badaniu PALOMA-3 był stosowany w leczeniu ABC/mBC w każdej linii, w tym w pierwszej (25%), drugiej (39%) i późniejszych liniach.42 Ponadto w badaniu III fazy MONALEESA-7, w którym badano rybociclib + ET + goserelinę u kobiet przed menopauzą, udowodniono, że rybociclib + ET + goserelina znamiennie wydłużyły zarówno PFS, jak i OS u chorych na HR+/HER2-ABC.48,49 Chore włączone do badania mogły otrzymywać maksymalnie tylko jedną wcześniejszą linię chemioterapii, a w badaniu MONALEESA-7 nie otrzymywały wcześniej ET na ABC. Porównanie kryteriów włączenia i danych dotyczących OS wykazało, że wcześniejsza interwencja z zastosowaniem inhibitora CDK4/6 może być związana z większymi korzyściami, zwłaszcza w zakresie OS.

Table 1 Combination of CDK4/6 Inhibitors and ET in Patients with HR+/HER2- ABC/mBC

CDK4/6 Inhibitors in Neoadjuvant Therapy of HR+/HER2-BC

Głównym celem terapii neoadiuwantowej jest historyczne obkurczenie zmian nieoperacyjnych, aby uczynić je operowalnymi i ułatwić zachowanie piersi bez znaczącego wzrostu nawrotów miejscowych. Zbadano również skuteczność kliniczną inhibitorów CDK4/6 plus ET w leczeniu neoadiuwantowym chorych HR+/HER2-BC (tab. 2).

Table 2 The (Neo)adjuvant Therapy of CDK4/6 Inhibitor in HR+/HER2-BC

Badanie II fazy NeoPalAna50 jest badaniem jednoramiennym mającym na celu sprawdzenie aktywności antyproliferacyjnej anastrozolu plus palbociclib w klinicznym stadium II/III ER+ BC. Pierwszorzędowym punktem końcowym jest wskaźnik całkowitego zatrzymania cyklu komórkowego (CCCA, zdefiniowany jako Ki-67 < 2,7% po 15 dniach leczenia skojarzonego). Wyniki tego badania wykazały, że odsetek CCCA był istotnie wyższy niż w dniu 1 (87% vs 26%; p < 0,001), co sugeruje, że palbociclib jest skutecznym lekiem antyproliferacyjnym we wczesnym stadium BC. W badaniu tym nie oceniano jednak patologicznej całkowitej odpowiedzi (pathological complete response – pCR). W innym randomizowanym badaniu II fazy PALLET51 wykazano, że dodanie palbociclibu do letrozolu znamiennie hamowało proliferację komórek złośliwych HR+ BC (Ki-67), ale nie zwiększało odsetka odpowiedzi klinicznych i pCR.

CORALLEEN jest otwartym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem II fazy oceniającym odsetek chorych z chorobą PAM50 o niskim ryzyku nawrotu (ROR) podczas operacji po neoadiuwantowym leczeniu rybociclibem plus letrozolem w porównaniu z chemioterapią.52 Do tego badania włączono 106 kobiet z luminalnym podtypem B BC w stadium I-IIIA. Niski ROR wynosił 46,9% (95% CI 32,5-61,7) w grupie otrzymującej ribociclib plus letrozol i 46,1% (95% CI 32,9-61,5) w grupie otrzymującej chemioterapię, a wskaźniki pCR (2,0% vs 5,8%) i ORR (57,2% vs 78,8%) nie wykazywały istotnej różnicy. Badanie neoMONARCH53 jest badaniem II fazy oceniającym skuteczność kliniczną abemaciclibu plus anastrozol w leczeniu neoadiuwantowym. Do tego badania włączono 223 kobiety po menopauzie z pierwotnym guzem piersi HR+/HER2- (≥1 cm), a pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana Ki67 od wartości wyjściowej do 2 tygodni po leczeniu (CCCA). Więcej pacjentek w ramieniu kombinacji w porównaniu z samym anastrozolem osiągnęło CCCA (68% vs 14%, p < 0,001), a pCR wyniósł 4% w grupie ITT. Podsumowując, wszystkie 3 inhibitory CDK4/6 wykazały przewagę w CCCA, ale w tych badaniach klinicznych nie zaobserwowano przewagi w zakresie pCR w porównaniu z samą ET lub chemioterapią. Nadal potrzebne są badania kliniczne III fazy typu head-to-head, aby potwierdzić biologiczną i kliniczną aktywność inhibitorów CDK4/6 w leczeniu neoadiuwantowym. W leczeniu adiuwantowym toczy się kilka badań III fazy (https://clinicaltrials.gov/): PALLAS (NCT02513394), PENELOPE-B (NCT01864746), EarLEE-2 (NCT03081234), NATALEE (NCT03701334) i monarchE (NCT03155997) itd. (Tabela 2). Oczekuje się, że obiecujące wyniki przyniosą korzyści większej liczbie chorych na wczesnego BC.

Inhibitory CDK4/6 w HER2-dodatnim BC

Her2-dodatnie (HER2+) guzy stanowią 15-20% wszystkich BC. HER2+ BC wiąże się z biologiczną agresywnością i złym rokowaniem.54 Cykl komórkowy jest również naprzemienny w HER2+ BC.55 Badania wykazały, że zarówno cyklina D1, jak i CDK4 są niezbędne do rozwoju guza sutka u myszy HER2+.56-58 Połączenie palbociclibu i trastuzumabu wykazuje synergistyczne działanie na 3 linie komórkowe BC amplifikowane przez HER2.59 Na podstawie tych danych przedklinicznych prowadzone są badania kliniczne mające na celu zbadanie aktywności klinicznej inhibitorów CDK4/6 w BC HER2+.

Wielokrotne, otwarte, jednoramienne badanie II fazy NA-PHER2 miało na celu zbadanie połączenia palbociclibu, fulwestrantu i trastuzumabu u chorych na BC HR+/HER2+ w leczeniu neoadiuwantowym.60 Ekspresja Ki67 została zmniejszona z 31,9% do 4,3% w 2. tygodniu (n = 25, p < 0,001) i 12,1% w grupie potrójnego połączenia w momencie operacji (n = 22, p = 0,013). Kliniczną obiektywną odpowiedź uzyskało 29 z 30 chorych (97%, 95% CI 83-100) bezpośrednio przed operacją, a 8 (27%; 95% CI 12-46) chorych miało patologiczną całkowitą odpowiedź w ramieniu palbociclib + fulwestrant + trastuzumab.

Badanie PATRICIA II (NCT02448420) jest prospektywnym, wieloośrodkowym, otwartym badaniem II fazy. Celem tego badania jest sprawdzenie roli palbociclibu i trastuzumabu plus lub minus letrozol w HER2+ mBC. Pierwszorzędowym punktem końcowym tego badania jest PFS po 6 miesiącach, a drugorzędowymi punktami końcowymi są profil bezpieczeństwa, w tym bezpieczeństwo kardiologiczne, całkowity ORR dla guza oraz OS. PATINA (NCT02947685) to randomizowane badanie III fazy z otwartą etykietą, którego celem jest ocena wydłużenia PFS po dodaniu palbociclibu do terapii ukierunkowanej na HER2 i ET w porównaniu z terapią ukierunkowaną na HER2 i ET w grupie chorych HR+/HER2+ ABC/mBC. Do badania włączono chorych, u których zakończono standardowe leczenie pierwszej linii podwójną terapią ukierunkowaną na HER2 i taksanem. Wyniki tego badania spodziewane są w 2021 roku.

monarcHER to wieloośrodkowe, randomizowane, trójramienne, otwarte badanie II fazy oceniające skuteczność kliniczną abemaciclibu plus trastuzumab ± fulwestrant w porównaniu ze standardową chemioterapią plus trastuzumab u kobiet z HR+/HER2+ ABC/mBC (NCT02675231). Pierwszorzędowym punktem końcowym jest PFS, a drugorzędowe punkty końcowe obejmują OS, ORR, CBR, jakość życia, kontrolę bólu i farmakokinetykę. Wstępne wyniki spodziewane są w 2021 roku.

Trwające badanie II fazy ma na celu ocenę działania palbociclibu i trastuzumabu u chorych HER2+ z przerzutami do mózgu (NCT02774681). Pierwszorzędowym punktem końcowym tego jednoramiennego badania jest pomiar odsetka odpowiedzi radiograficznych w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN). Drugorzędowymi punktami końcowymi są PFS, OS, ORR, czas do progresji w OUN oraz toksyczność.

Jest jeszcze jedno trwające badanie fazy I/II, w którym badany jest ribociclib plus trastuzumab lub T-DM1 w leczeniu HER2+ ABC/mBC (NCT02657343). Badanie to obejmuje trzy kohorty: ribociclib + trastuzumab + fulwestrant dla HR+/HER2+ BC, ribociclib plus T-DM1 oraz ribociclib plus trastuzumab. Pierwszorzędowymi wynikami badań są maksymalna tolerowana dawka lub zalecana dawka w fazie II. Drugorzędowe wyniki to: stężenie rybocyklibu w osoczu, ORR, PFS, OS, częstość występowania biomarkerów oraz częstość występowania zdarzeń niepożądanych.

Rola inhibitorów CDK4/6 u chorych na HER2+ BC jest nadal przedmiotem badań. Dotychczas większość prowadzonych badań to badania II fazy, a badanie NA-PHER2 jest jedynym, którego wyniki zostały przedstawione. Dlatego w przyszłości należy przeprowadzić więcej badań RCT III fazy w celu określenia skuteczności inhibitorów CDK4/6 u chorych na HER2+ BC.

Biomarkery i oporność na inhibitory CDK4/6

Jak wspomniano powyżej, odkrycie inhibitorów CDK4/6 poprawiło rokowanie u chorych na HR+ BC i może również przynieść korzyści w przypadku HER2+ BC i innych guzów litych. Jednak nie wszyscy pacjenci odpowiadają na inhibitory CDK4/6, a nawet u pacjentów wrażliwych na inhibitory CDK4/6 może rozwinąć się oporność nabyta.61 Mechanizm oporności na inhibitory CDK4/6 jest nadal niejasny, a przewidujące biomarkery nie zostały zidentyfikowane. W niniejszym przeglądzie podsumowano potencjalne mechanizmy i biomarkery zarówno w danych przedklinicznych, jak i klinicznych.

Utrata Rb

Rb, jako cel CDK4/6, jest uważana za jeden z najważniejszych biomarkerów wrażliwości na terapię celowaną CDK4/6.62 W badaniach przedklinicznych wykazano, że utratę funkcji Rb wykryto w liniach komórkowych opornych na palbociclib.63 U chorych na mBC, które otrzymywały leczenie palbociclibem lub rybociclibem, w momencie progresji choroby wykryto somatyczne mutacje Rb1,64 co sugeruje, że mutacja Rb może być związana z nabytą opornością na inhibitory CDK4/6. W tej publikacji przedstawiono jednak dane tylko trzech chorych. Aby potwierdzić ten wniosek, konieczne jest przeprowadzenie dużego badania.

Nadekspresja cykliny E1

Oprócz kompleksu cyklina D-CDK4/6, kompleks cyklina E-CDK2 może również uwalniać E2E poprzez fosforylację Rb.65 Ekspresja cykliny E1 była zwiększona w liniach komórkowych opornych na inhibitory CDK4/666 , a nadekspresja cykliny E1attenuowała hamujący wpływ CDK4/6 na postęp cyklu komórkowego.67 Analiza biomarkerów w badaniu PALOMA-3 wykazała, że wysoka ekspresja CCNE1 mRNA świadczyła o krótszym PFS u chorych leczonych palbociclibem plus fulwestrantem68 , natomiast nie stwierdzono tego w badaniu PALOMA-2,69 co wskazuje, że poziom mRNA cyklinyE1 jest skutecznym biomarkerem w uprzednio leczonych HR+/HER2-mBC.

p16 Amplifikacja

p16INK4A jest wewnętrznym supresorem nowotworu, który może wiązać się z CDK4/6 w celu zakłócenia tworzenia kompleksu cyklina D-CDK4/6.70-72 Nadekspresja p16 jest obserwowana podczas stresu onkogennego. Gdy nadekspresja p16 współistnieje z utratą Rb, oporność na inhibitor CDK4/6 była uzyskiwana w wyniku dysfunkcji Rb.73 W obecności Rb nadekspresja p16 wykazywała oporność na inhibitor CDK4/6 z powodu zmniejszenia CDK4.61,74 Wyniki badania PALOMA-1 nie wykazały jednak istotnej różnicy w PFS w kohorcie z utratą amplifikacji p16/CCND1 w porównaniu z kohortą niewyselekcjonowaną.75 Podobne wyniki uzyskano również w analizie biomarkerów w badaniach PALOMA-2 i PALOMA-3.68,69 Dlatego też wykorzystanie amplifikacji p16 jako biomarkera jest kontrowersyjne.

TK1

Kinaza tymidynowa-1 (TK1) jest kluczowym regulatorem cyklu komórkowego i ulega wysokiej ekspresji w fazie S/G2 w celu katalizowania syntezy prekursorów DNA.76 Poziom i aktywność TK1 w surowicy były zwiększone w guzach litych, w tym w raku płuc, jelita grubego i piersi.77 U chorych na pierwotnego BC wysoki poziom i aktywność TK1 wiążą się z dużym rozmiarem guza i złym rokowaniem.78,79 U chorych na HR+/HER2-mBC niższa wyjściowa aktywność TK1 korelowała z dłuższym PFS, a zmniejszenie aktywności TK1 po miesiącu leczenia również wiązało się z istotnie lepszym PFS,80 co wskazuje, że TK1 jest znaczącym biomarkerem i potencjalnym celem terapeutycznym w HR+/HER2-mBC. ECLIPS to prospektywne badanie farmakogenetyczne mające na celu identyfikację biomarkerów predykcyjnych świadczących o wrażliwości/oporności na palbociclib plus ET (letrozol lub fulwestrant).81 Wyniki badania wykazały, że liczba kopii/mL TK1 była istotnie zwiększona przed leczeniem w porównaniu z liczbą kopii/mL po 3 miesiącach leczenia (1200 vs 3350 kopii/mL, p = 0.01) u pacjentów z progresją choroby, sugerując, że liczba kopii/mL mRNA TK1 jest skorelowana z nabytą opornością na inhibitory CDK4/6.

Utrata FAT1

FAT1 jest supresorem nowotworów należącym do nadrodziny kadheryn i wchodzi w interakcje ze szlakami sygnalizacyjnymi β-kateniny i Hippo.75 Stwierdzono, że utrata FAT1 sprzyja progresji nowotworu.82 Sekwencjonowanie genów 1501 pacjentek HR+/HER2-BC wykazało, że mutacja FAT1 stanowiła ~ 2% w guzach pierwotnych i ~ 6% w guzach przerzutowych.83 Dane przedkliniczne wykazały, że utrata FAT1 indukuje wzrost ekspresji CDK6 poprzez szlak Hippo, co prowadzi do oporności na inhibitory CDK4/6.66 Wyniki analizy genów 348 chorych ER+/HER2-BC, u których wcześniej stosowano inhibitory CDK4/6, wykazały, że utrata FAT1 była związana ze złym rokowaniem po terapii inhibitorem CDK4/6 i krótszym PFS (2,4 miesiąca) w porównaniu z ramieniem typu dzikiego FAT1 (PFS: 10,1 miesiąca; p = 2,2 × 10-11.66 Dlatego utrata FAT1 może być skutecznym predyktorem oporności na inhibitory CDK4/6.

Poza potencjalnymi biomarkerami wymienionymi powyżej, wyniki badania ECLIPS wykazały, że liczba kopii/mL CDK9 była istotnie zwiększona przed leczeniem w porównaniu z liczbą kopii/mL po 3 miesiącach leczenia (3800 vs 7500 kopii/mL, p = 0,03) u chorych HR+/HER2-mBC z progresją choroby.81 Co ciekawe, analiza biomarkerów w badaniu PALOMA-2 wykazała, że wysoki poziom PD-1 wskazywał na mniejsze korzyści z połączenia palbociclibu i letrozolu w porównaniu z niską ekspresją PD-1.69 Wyniki badań PALOMA wykazały, że CCND1, CDK4 i CDK6 nie wskazywały na predykcyjny wpływ na oporność na inhibitory CDK4/6.1,34,68 Dlatego przyszłe badania powinny skupić się na identyfikacji skutecznych biomarkerów wrażliwości/oporności na inhibitory CDK4/6.

Conclusion and Future Prospection

With the introduction of CDK4/6 inhibitor, a longer PFS and better CBR and ORR were achieved in patients with HR+/HER2- ABC/mBC, and the benefit of OS was also observed in the patient previously treated with ET. Trwające badania kliniczne koncentrują się na leczeniu inhibitorami CDK4/6 we wczesnym stadium zaawansowania HR+/HER2- i HER2+ BC. Ponieważ regulację cyklu komórkowego przez CDK4/6 zaobserwowano nie tylko w raku piersi, ale także w innych nowotworach,84 w kilku badaniach I/II fazy opisano wstępną skuteczność kliniczną inhibitorów CDK4/6 w nowotworach innych niż BC, takich jak rak płaskonabłonkowy głowy i szyi,85 chłoniak z komórek płaszcza,86 glioblastoma,87 guz zarodkowy.88. W związku z tym inhibitor CDK4/6 ma nadzieję na rozszerzenie zastosowania w leczeniu pacjentów z innymi nowotworami oprócz raka piersi i coraz więcej pacjentów z nowotworami będzie czerpać korzyści z terapii inhibitorem CDK4/6 w przyszłości.

.